MEKANISME INTERAKSI OBAT

MEKANISME INTERAKSI OBAT

Interaksi ini terjadi diluar tubuh, yaitu antara obat yang tidak dapat bercampur (Inkompatibel).Bentuk Interaksinya dapat terlihat secara fisik dan kimiawi berupa pembentukan endapan,perubahan warna atau tidak terlihat akhirnya menyebabkan INAKTIVASI OBAT

1. Interaksi Farmaseutik

Cnth :Interaksi antar obat suntik baik dengan zat aktif atau dengan cairan pembawa(vehicle) Gentamisin inaktivasi bila dicampur dengan vitamin CInteraksi antara obat suntik dengan cairan infus Amfoterisin B mengendap dalam larutan garam fisiologis (NaCl) atau Ringer laktat(RL)Lanjutan......

Interaksi farmakokinetik dapat terjadi selama fase farmakokinetik obat secara menyeluruh yaitu pada fase absorbsi, distribusi, biotransformasi dan eliminasiInteraksi farmakokinetik tidak dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat yang berinteraksi, sekalipun struktur kimianya mirip,karena antar obat segolongan terdapat variasi sifat-sifat fisikokimia yang menyebabkan variasi sifat-sifat farmakokinetiknya.2. Interaksi Farmakokinetik

Ada 5 mekanisme interaksi obat dalam fase absorbsi yaitu :1. Interaksi langsung2. Perubahan pH cairan saluran cerna3. Perubahan waktu pengosongan lambung dan transit usus4. Kompetisi untuk mekanisme absorbsi aktif5. Perubahan flora usus6. Efek toksik pada saluran cerna

Interaksi pada fase absorbsi di saluran cerna

.1. Interaksi langsung Yaitu interaksi secara fisik/ kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum absorbsi yang dapat menggangu proses absorbsi Interaksi ini dapat dihindari bila obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu 2 jam

OBAT AOBAT BEFEKTetrasiklinKation multivalen(dalam susu,antasida,sediaan besiTerbentuk kelat yang tidak dapat diabsorbsi, jumlah absorbsi obat A dan Fe DigoksinKolistiramin,kortikostiroid,tiroksinObat A diikat oleh obat B jumlah absorbsi obat A DigoksinKaolin,pektin,Mg trisilikat,aluminium hidroksidaObat A diabsorbsorbsi oleh obat B jumlah absorbsi obat A RifampisinBentonit(bahan pengisi tablet PAS)Obat A diabsorbsorbsi oleh obat B jumlah absorbsi obat A

Lanjutan.....

2. Perubahan pH cairan saluran cerna peraturannya : obat bersifat asam lemah(Aspirin) akan mudah diabsorbsi dalam lingkungan basa (pH ) akibat antasida.Obat bersifat basa lemah(Tetrasiklin) akan kurang diabsorbsi dalam lingkungan basa akibat antasida.Obat yang rusak dalam suasana asam akan meningkat bioavaibilitasnya bila dalam suasana basa(penisilin)Sebaliknya ada obat yang meningkat absorbsinya bila dalam suasana asam (pH) (Fe)

Lanjutan....

8

OBAT AOBAT BEFEKNaHO3AspirinKecepatan disolusi obat B kecepatan absorbsi obat B NaHO3TetrasiklinKelarutan obat B Jumlah absobsi obat B AntasidPenisilin G,eritromisinpH lambung pengrusakan obat B Jumlah absobsi obat B

AntasidFepH lambung jumlah absorbsi obat B Vitamin CFepH lambung jumlah absorbsi obat B

3. Perubahan waktu pengosongan lambung dan transit usus(motilitas saluran cerna) A. waktu pengosongan lambung Peraturannya :Semakin cepat obat sampai diusus halus makin cepat pula absorbsinyaObat yang memperpendek waktu pengosongan lambung(Metoklopramid)akan mempercepat absorbsi obat lain yang diberikan bersamaan.Sebaliknya obat yang dapat memperpanjang waktu pengosongan lambung (antikolinergik,antasid)akan memperlambat absorbsi obat lain yang diberikan bersamaan.

Kecepatan pengosongan lambung biasanya hanya mempengaruhi kecepatan absorbsi tanpa mempengaruhi jumlah yang diabsorbsi(Bioavaibilitas)Lanjutan......

B. Waktu transit dalam usus Peraturannya :Obat yang memperpendek waktu transit dalam usus (Metoklopramid,laksan,garam Mg) akan mengurangi jumlah absorbsi obat yang sukar larut(Digoksin ,kortikosteroid /sukar diabsorbsi (Dikumarol) dalam cairan saluran cerna krn obat-obat ini memerlukan waktu untuk melarut dan diabsorbsiSebaliknya...,obat yang memperpanjang waktu transit usus akan meningkatkan bioavaibiliotas obat-obat tersebut.

4. Kompetisi untuk mekanisme absorbsi aktif obat yang merupakan analog dari zat makanan (Levodopa,metildopa,,6-merkaptopurin) diabsorbsi aktif melalui mekanisme yang sama dengan mekanisme absorbsi zat makanan. maka absorbsi obat tersebut akan dihambat secara kompetitif oleh zat makanan yang tinggi protein seperti fenilalanin(2g/kg/hr) absorbsi obat

OBAT AOBAT BEFEKAntikolinergik,antidepresi trisiklik(amitriptilin)Paracetamol,diazepam,propanolol,fenilbutazon,levodopaObat A memperpanjang waktu pengosongan lambung memperlambat absorbsi obat BAnalgesik narkotik(morfin)parasetamolidemLitiumKlopromazinidemantikolinergikDigoksinObat A memperpanjang waktu transit usus Bioavaibilitas obat BAntidepresi trisiklikDikumarolidem

LANJUTAN......OBAT AOBAT BEFEKMetoklopramidParasetamol,diazepam,propanolol,levodopaObat A memperpendek waktu pengosongan lambung mempercepat absorbsi obat BMetoklopramidDigoksinObat A memperpendek waktu transit usus Bioavaibilitas obat B Mg(OH)2Digoksin,prednison,dikumarolidem

5. Perubahan flora usus pemberian antibakteri spekrum luas(Tetrasiklin,kloramfenikol) akan mengubah /mensupresi flora normal usus Akibatnya....Meningkatkan efektivitas antikougulan oral dan levodopa.Mengurangi efektivitas sulfazalasin dan kontrasepsi oral

6. Efek toksik pada saluran cerna

OBAT AOBAT BEFEKKolkisin(kronik)Vitamin B12Obat A menggangu absorbsi obat BNeomisin(kronik)Penisilin,digoksinidemNeomisin(kronik)Kolesterol,asam-asam empedu,vitamin AObat A menggangu pembentukan misel menghambat absorbsi obat B

Ada 2 mekanisme interaksi obat dalam fase Distribusi yaitu :1.Interaksi dalam ikatan protein plasma2. Interaksi dalam ikatan jaringanInteraksi pada fase distribusi

1. Interaksi dalam ikatan protein plasmaBanyak obat yang terikat pada protein plasmaKarena jumlah protein plasma terbatas,maka terjadi kompetisi antara obat yang bersifat asam maupun bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama.Suatu obat dapat digeser dari ikatannya dengan protein plasma oleh obat lain ,tergantung dari kadar obat dan afinitasnya terhadap protein sehingga terjadi peningkatan kadar obat bebas menimbulkan peningkatan efek farmakologiknya.Lanjutan.....

Peningkatan kadar obat bebas hanya berlangsung sementara karena akan terjadi pula peningkatan eliminasinya tercapai keadaan mantap yang baru dimana kadar obat total menurun tetapi kadar obat bebas kembali seperti sebelumnya(efek konpensasi) Lanjutan....

Interaksi dalam ikatan protein ini yang menimbulkan masalah dalam klinik hanyalah obat dengan sifat sbb :1. Mempunyai ikatan yang kuat dengan protein plasma(minimal 85%) dan volume distribusi kecil sehingga sedikit saja obat yang dibebaskan akan meningkatkan kadarnya 2-3 kali lipat,biasanya obat yang bersifat asam2. Mempunyai indeks terapi sempit,sehingga peningkatan kadar obat bebas tsb dapat mencapai kadar toksik.Lanjutan....

3. Efek toksik yang serius telah terjadi sebelum efek konpensasi terjadi,misal pendarahan akibat antikougulan oral,hipoglikemik pada antidiabetik oral.4. Eliminasinya mengalami kejenuhan ,misal fenitoin,salisilat,dikumarol sehingga peningkatan kadar obat bebas tidak disertai dengan peningkatan kecepatan eliminasinya.Lanjutan.....

Interaksi ini lebih nyata pada penderita dengan :1. Hipoalbuminemia2. Gagal ginjal3. penyakit hati yang berat4. akibat berkurangnya jumlah albumin plasma krn penyakit hati(sintesis protein)5. ikatan obat bersifat asam dengan albumin6. menurunnya eliminasi obat

Lanjutan....

24

2. Interaksi dengan ikatan jaringan kompetisi untuk ikatan dalam jaringan terjadi misalnya antara digoksin dengan kuinidin peningkatan kadar plasma digoksin

OBAT AOBAT BEFEKWalfarinFenilbutazon,salisilat,klofibrat,fenitoin,asam mefenamatpendarahanTolbutamidFenilbutazon,salisilayHipoglikemiaFenitoinFenilbutazon,salisilatToksisitas fenitoin KininPirimetaminDepresi sumsum tulangBilirubinSalisilat,sulfonamidIkterus pada neonatus

Obat B (ikatan protein sangat kuat)mengeser obat A(Ikatan protein kurang kuat)dari ikatannya dengan protein plasma efek/toksisitas obat A

Ada 3 mekanisme interaksi obat dalam fase Metabolisme yaitu :1. Interaksi metabolisme obat yang dipercepat2. Interaksi metabolisme obat yang dihambat3. Perubahan alir darah hepar

INTERAKSI DALAM FASE METABOLISME

1. interaksi metabolisme obat dipercepatObat yang larut dalam lemak dapat menginduksi sintesis enzim mikrosom hati(fenobarbital,rifampisin,fenitoin,etanol,fenilbutazon)Induksi dan hilangnya induksi terjadi setelah 1-4 mingguSuatu zat penginduksi dapat mempercepat metabolisme beberapa obat tetapi tidak mempengaruhi metabolisme obat lain

Bila metabolit hanya sedikit atau tidak mempunai efek farmakologik,maka zat penginduksi mengurangi efek obat(walfarin)Sebaliknya bila metabolitnya lebih aktif atau merupakan zat yang toksik ,maka zat penginduksi meningkatkan efek/toksisitas obat(parasetamol)

Lanjutan....

obat A menginduksi sintesis enzim metabolisme obat B metabolisme obat B kadar plasma obat B sedangkan metabolitnya meningkat

OBAT AOBAT BFenobarbital Barbiturat,fenitoin,walfarin,dikumarol,kontrasepsi oral,kortikosteroid,digitoksin,kuinidin,fenilbutazon,kloramfenikol,parasetamol,tiroksinFenitoinKortikosteroid,kontrasepsi oral,kuinidinRifampisinTolbutamid,antikougulan oral,kortikosteroid,INH,kontrasepsi oral

OBAT AOBAT BKarbamazepimFenitoin,walfarinFenilbutazon,DDTKortikosteroid,kontrasepsi oralMerokok,makanan panggangTeofilin,dekstroprofoksifen

Lanjutan.....

2. Metabolisme obat yang dihambatPenghambatan metabolisme suatu obat menyebabkan peningkatan kadar plasma obat tersebut sehingga meningkatkan efek atau toksisitasnya.Kebanyakan interaksi demikian terjadi akibat kompetisi antar substrat untuk enzim metabolisme yang sama.Efek penghambatan akan nyata pada penakit hati yang berat,status gizi yang buruk,kelainan genetik krn aktivitas enzim metabolisme yang rendah

Obat B menghambat metabolisme obat A efek/toksisitas obat A

Lanjutan....OBAT AOBAT BFenitoinDikumarol,kloramfenikol,fenilbutazon,simetidin,INH,klorpromazin,imipraminDikumarolKloramfenikol,fenilbutazonWalfarinFenilbutazon,kotrimoksazol,metronidazol,simetidin,disulfiram

OBAT AOBAT BTolbutamidDikumarol,fenilbutazon,kloramfenikol,probenesid,salisilat,penghambat MAOLidokainsimetidinImipraminKlorpromazin,haloperidolSuksinilkolinprokain

Lanjutan....

3. perubahan alir darah hepar(=QH)Untuk obat yang dimetabolisme oleh hepar dengan kapasitas tinggi(rasio ekstraksi hepar=EH yang tinggi)bersihan heparnya sangat dipengaruhi oleh perubahan QH

OBAT AOBAT BEFEKEH tinggi:Lidokain,propanolol,nitrogliserin,morfinPropanololObat B menurunkan curah jantung QH ClH obat A IsoproterenolObat B meningkat curah jantung QH ClH obat AFenobarbitalObat B meningkat QH ClH obat A

Lanjutan....

Ada 3 mekanisme interaksi obat dalam fase ekskresi yaitu :1. gangguan ekskresi melalui empedu dan sirkulasi enterohepatik2. penghambatan sekresi tubuli ginjal3. perubahan pH urinInteraksi dalam fase ekskresi

1.Gangguan Ekskresi melalui empedu dan sirkulasi enterohepatikGangguan dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transpor(sekresi aktif ke dalam empedu)yang samaSirkulasi enterohepatik dapat diputuskan dengan mensupresi bakteri usus yang menghidrolisis konjugat obat atau dengan mengikat obat yang dibebaskan sehingga tidak dapat diabsorbsi

OBAT AOBAT BEFEKProbenesidRifampisin,indometasinObat A mengurangi ekskresi obat B melalui empedu efek obat B Neomisin,RifampisinKontrasepsi oralObat A mensupresi bakteri usus menghambat sirkulasi enterohepatik obat B efek obat B

2. penghambatan sekresi tubuli ginjalPenghambatan sekresi di tubuli ginjal terjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport aktif yang sama,terutama sistem transport untuk obat asam dan metabolit yang bersifat asam.

OBAT AOBAT BEFEKProbenesidMetotereksat,penisilin,dapson,furosemid,sulfinpirazon,indometasinObat A menghambat sekresi obat B ke dalam tubuli ginjal bersihan ginjal obat B efek/toksisitas obat B SalisilatMetotereksat,penisilin,SulfonamidmetotreksatFenilbutazonKlorpropamid,asetoheksamid,penisilin