BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Agen sitostatika telah digunakan selama beberapa tahun dalam penanganan kanker.

Beberapa dari agen tersebut berasosiasi dengan efek karsinogen ketika digunakan dalam

dosis terapi untuk pengobatan. Dalam sebuah penelitian ditemukan bahwa terjadi absorbsi

dari agen ini pada perawat yang melakukan pencampuran obat ini. Agen ini juga

diimplikasikan dengan teratogenesis dan infertilitas pada pasien yang menerimanya.

Keguguran dilaporkan terjadi pada beberapa perawat di Rumah Sakit Finnish. Kerusakan hati

dilaporkan terjadi pada perawat di bagian onkologi ( Collett and Aulton, 1996 ). Selain

berbahaya pada saat penggunaan bagi pasien serta tenaga medis yang menyiapkan untuk

pasien, substansi ini juga berbahaya bagi personil yang terlibat pada proses penanganan

bahan bakunya hingga siap dipakai oleh pasien lewat bantuan tenaga medis. Sejak itu, banyak

penelitian dan guideline yang dilakukan untuk prosedur penanganan dari sitostatika.

Hal-hal yang perlu mendapat perhatian untuk sitostatika ini yaitu mengenai alat,

ruangan, dan alat pelindung personil yang memproduksi; preparasi, packaging, dan labeling;

penyimpanan dan transportasi; penanganan sampah dan tumpahannya; personil dan training

staf yang terlibat dalam penanganannya; expired date maupun beyond date use date; dan

monitoring keefektifitan obatnya. Dalam bahasan kali ini akan dibicarakan mengenai proses

preparasi, packaging, and labeling sitostatika. Dimana proses-proses ini penting selain untuk

menjamin keselamatan pekerja, juga menjamin kualitas dari sediaan yang dihasilkan.

1.2 Rumusan Masalah

1. Bagaimana proses penyiapan sediaan parenteral dan obat sitostatika ?

2. Bagaimana proses processing sediaan parenteral dan obat sitostatika ?

3. Bagaimana proses pengemasan sediaan parenteral dan obat sitostatika ?

1.3 Tujuan

1. Untuk mengetahui proses penyiapan sediaan parenteral dan obat sitostatika.

2. Untuk mengetahui proses processing sediaan parenteral dan obat sitostatika.

3. Untuk mengetahui proses pengemasan sediaan parenteral dan obat sitostatika.

1

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Penyiapan Sediaan Parenteral

2.1.1 Definisi sediaan parenteral

Produk parenteral adalah produk yang diberikan dengan cara disuntikkan kedalam

tubuh. Karena rute ini merupakan rute instan yang langsung dapat mendistribusikan obat

keseluruh tubuh, maka penting bagi sediaan parenteral untuk mendapatkan ekstra

perhatian dalam pembuatan dan penyiapannya. Hasil akhir dari sediaan parenteral harus

memenuhi beberapa persyaratan, yaitu :

1. Steril

2. Bebas pirogen

3. Isotonis dengan cairan tubuh

4. Isohidris dengan cairan tubuh

5. Isoosmotik dengan cairan tubuh (Anonim, 1998)

Indikasi pemberian obat melalui jalur intravena antara lain :

1. Pada seseorang dengan penyakit berat, pemberian obat melalui intravena langsung

masuk ke dalam jalur peredaran darah. Misalnya pada kasus infeksi bakteri dalam

peredaran darah (sepsis). Sehingga memberikan keuntungan lebih dibandingkan

memberikan obat oral.

2. Obat tersebut memiliki bioavailabilitas oral (efektivitas dalam darah jika dimasukkan

melalui mulut) yang terbatas. Atau hanya tersedia dalam sediaan intravena (sebagai

obat suntik). Misalnya antibiotika golongan aminoglikosida yang susunan kimiawinya

dan sangat polar, sehingga tidak dapat diserap melalui jalur gastrointestinal (di usus

hingga sampai masuk ke dalam darah). Maka harus dimasukkan ke dalam pembuluh

darah langsung.

3. Pasien tidak dapat minum obat karena muntah, atau memang tidak dapat menelan

obat (ada sumbatan di saluran cerna atas). Pada keadaan seperti ini, perlu

dipertimbangkan pemberian melalui jalur lain seperti rektal (anus), sublingual

(dibawah lidah), subkutan (di bawah kulit), dan intramuskular (disuntikkan di otot).

4. Kesadaran menurun dan berisiko terjadi aspirasi (tersedak; obat masuk ke

pernapasan), sehingga pemberian melalui jalur lain perlu dipertimbangkan.

5. Kadar puncak obat dalam darah perlu segera dicapai, sehingga diberikan melalui

injeksi bolus (suntikan langsung ke pembuluh balik/vena). Peningkatan yang cepat

2

konsentrasi obat dalam darah tercapai. Misalnya pada orang yang mengalami

hipoglikemia berat dan mengancam nyawa, pada penderita diabetes mellitus. Alasan

ini juga sering digunakan untuk pemberian antibiotika melalui infus/suntikan, namun

perlu diingat bahwa banyak antibiotika memiliki bioavalaibilitas oral yang baik, dan

mampu mencapai kadar tinggi dalam darah untuk membunuh bakteri.

(Anonim, 2007).

Formulasi sediaan parenteral yang diberikan langsung ke jaringan dan ke sirkulasi

sistemik tidak harus selalu memiliki pH yang tepat dengan pH darah yaitu sekitar 7,4.

Namun dalam beberapa kasus, larutan asam atau alkali dapat digunakan untuk melarutkan

zat aktif untuk sediaan parenteral. Kisaran pH diterima adalah 3-10,5 untuk penyiapan

sediaan IV dan pH 4-9 untuk rute lainnya. Buffer dimasukkan kedalam sediaan parenteral

dimaksudkan untuk mempertahankan stabilitas dari produk itu sendiri. Namun, buffer

yang digunakan dalam sediaan parenteral harus memungkinkan cairan tubuh untuk

menyesuaikan pH sediaan setelah sediaan tersebut diinjeksikan kedalam tubuh.

Asetat,sitrat dan buffer fosfat yang umum digunakan dalam produk parenteral. (Anonim,

1998)

Tekanan osmotik darah adalah sekitar 300 miliosmol/L dan idealnya setiap

larutan steril akan dibuat biasanya akan dibuat osmolaritasnya sebesar 0,9% b/v, contoh

lainnya adalah larutan Sodium Chlorida intravena memiliki osmolaritas dari 308

mOsmole/L dan 5% b/v dan larutan Dextrose iv memiliki osmolaritas dari 280

mOsmol/L. Larutan Intravena yang memiliki nilai osmolaritas yang lebih besar

(hipertonik) atau nilai osmolaritas yang lebih kecil (hipotonik) dapat menyebabkan

kerusakan pada sel-sel darah merah, nyeri, dan iritasi jaringan. sediaan parenteral yang

hipotonik perlu disesuaikan dengan larutan pengisotonis (Anonim, 1998 )

2.1.2 Penyiapan Sediaan Parenteral

Salah satu produk parenteral yang membutuhkan proses penyiapan terlebih dahulu

sebelum diberikan ke pasien adalah parenteral nutrition. Bahan komponen pembuat

parenteral nutrition dibagi menjadi kelompok-kelompok gizi yang spesifik antara lain :

1. Asam Amino (Protein)

2. Elektrolit dan Trace Elemen

3. Glukosa (karbohidrat)

4. Vitamin (air dan larut dalam lemak)

5. Lipid (lemak) (Anonim a, tt)

3

Berikut ada beberapa contoh formula yang bisa dibuat :

(Anonim a, tt)

Seperti yang dapat dilihat dari tabel diatas, Sediaan parenteral nutrition, mengandung

campuran zat kimia yang beragam. Sediaan-sediaan tersebut merupakan larutan

kompleks yang mengandung beberapa bahan-bahan hanya kompatibel dengan

masing-masing kandungan lain.

Penyiapan larutan parenteral nutrition dibuat dengan cara teknik aseptik

terstandar. Namun, bagaimanapun jenis campuran bahan yang digunakan bersama-

sama dan urutan pencampuran akan sangat penting bagi stabilitas dan kualitas produk

akhir. Parenteral nutrition dapat dibuat menggunakan dengan menggunakan metode

tradisional maupun metode otomatis. Terlepas dari pilihan metode peracikan, ada

beberapa aturan dasar yang perlu diikuti, antara lain :

1. Pemindahan cairan (Asam Amino , Glukosa) ke dalam kantong infus steril sebelum

penambahan minyak berbasis emulsi (Lipid) destabilisasi, mencegah dari emulsi

lemak.

4

2. Menjaga agar smua bahan tetap kompatibel dengan bahan lain dan agar tidak

membentuk endapan yang tidak larut, misalnya kalsium dan fosfat yang akan

membentuk larutan yang tidak saling campur.

Contoh penyiapan parenteral nutrition yang dalam hal ini dilakukan dengan

cara menambahkan larutaan fosfat ke infus glukosa :

Bahan: kantong infus Glukosa dan ampul berisi larutan fosfat :

1.Rekonstitusi infuse di lakukan secaara aseptic diruang sterile dan dilakukan oleh

personil kesehatan terlatih

2. Ambillah larutan fosfat dengan volume yang dibutuhkan dengan menggunakan

jarum suntik.

3. Sebelum melakukan proses pencampuran dua larutan tersebut ,Pastikan volume

yang siapkan telah sesuai dengan dosis yang diresepkan oleh dokter.

4. Suntikan larutan fosfat ke kantong infus glukosa

5. Homogenkan dengan car menggoyang-gaoyangkan kantong infus.

6. Infuse siap diberikan kepada pasien

2.2 Obat sitotoksik

2.2.1 Definisi sitotoksik

Obat sitotoksik, kadang-kadang dikenal sebagai obat kemoterapi antineoplastik,

antikanker, dan obat sitotoksik pun digolongkan sebagai senyawa kimia berbahaya,

karena kemampuan mereka untuk membunuh sel kanker dengan cara menghambat

pembelahan sel kanker tersebut. Namun, tindakan mereka tidak spesifik untuk sel-sel

tumor saja melainkan dapat merusak sel normal. Menurut (Anonim b, tt), Obat sitotoksik

memiliki sifat karsinogen, mutagenik dan / atau potensi teratogenik. Dimana, kontak

langsung dengan obat sitotoksik dapat menyebabkan iritasi pada kulit, mata, dan selaput

lendir, dan ulserasi dan nekrosis jaringan. Sehingga, obat sitotoksik dapat menghasilkan

efek samping yang signifikan pada pasien atau orang lain pernah terpapar obat sitotoksik

(Anonim c, tt) .

Hal ini yang menyebabkan meningkatnya kekhawatiran personil medis yang bertugas

menyiapkan obat sitotoksik dan / atau personil kesehatan yang merawat pasien yang

menjalani pengobatan dengan menggunakan obat sitotoksik seiring dengan meningkatnya

penggunaan dan kompleksitas dari kemoterapi. (Anonim c, tt).

5

Risiko ini mungkin berhubungan dengan paparan ke agen sitotoksik melalui :

1. Kontak langsung obat sitotoksik dengan kulit

2. Tumpahan obat sitotoksik

3. Menghirup udara yang telah terkontaminasi obat sitotoksik dan menghirup serbuk

obat sitotoksik sebelum di rekonstitusi

4. Luka tertusuk jarum injeksi atau peralatan lain yang telah terkontaminasi dengan obat

sitotoksik tersebut. (Anonim, 2003)

Contoh tindakan penyiapan yang memungkinkan terjadinya tumpahan atau

kontaminasi udara, meliputi : penarikan jarum dari botol obat, penggunaan jarum suntik

dan jarum atau sedotan filter untuk mentransfer obat, pembukaan ampul, dan pengusiran

udara dari jarum suntik ketika mengukur volume tepat obat (Anonim b, tt).

Resiko yang mungkin terjadi apabila dilakukan rekonstitusi agen antineoplastik pada

area yang tidak berventilasi adalah sakit kepala hebat, mual, radang mukosa hidung, dan

terjadinya kerontokan rambut serta reaksi alergi. Studi lain juga menyatakan

meningkatnya kecenderungan mutagenitas pada urin perawat yang menangani obat

sitostatika pada unit onkologi (Turco, 1994).

Sehingga semua personil kesehatan yang terlibat dalam terapi dengan menggunakan

obat sitotoksik harus mengambil langkah-langkah untuk meminimalkan risiko untuk

melindungi diri mereka sendiri dan orang lain dengan meningkatkan kesadaran untuk

melakukan prosedur kerja yang aman serta melakukan penyapan obat di ruangan steril

terstandard (Anonim d, tt).

Ruang yang memiliki HEPA memiliki tingkat keamanan yang cukup untuk

menyiapkan ataupun menyimpan sediaan obat sitotoksik. Hal ini dapat dicapai karena

memiliki HEPA filter yang mampu menyaring udara yang masuk, tapi perlu dicatat

bahwa filter ini tidak efektif untuk bahan volatile (mudah menguap) karena mereka tidak

menangkap uap dan gas.

Obat sitotoksik biasanya diberikan melalui suntikan dosis tunggal atau dengan infus

kontinu. Beberapa obat ada juga yang diberikan secara oral dalam bentuk tablet, kapsul

atau bentuk cair (Anonim c, tt).

Obat sitotoksik dapat diberikan dalam dosis tunggal atau dengan kombinasi dengan

obat lain. Bagi kebanyakan obat kanker yang digunakan sebagai kemoterapi biasanya

diberikan bersama-sama dengan obat lain untuk memaksimalkan efektivitas. Kombinasi

obat seperti ini dikarenakan berbagai jenis obat sitotoksik bertindak pada lokasi yang

6

berbeda. Berikut adalah beberapa kombinasi obat sitotoksik untuk kemoterapi yang biasa

digunakan :

CMF - Cyclophosphamide, Metotreksat,Fluorouracil

VAD - Vincristine, Doksorubisin (adriamycin),Deksametason

CHOP - Cyclophosphamide, Doxorubicin,Vincristine, Prednisolone

BEP - Bleomycin, etoposid, Cisplatin (Anonim d, tt)

2.3 Processing Sediaan Parenteral

2.3.1 Processing Sediaan Parenteral Sitotoksik

Faktor-faktor yang mempengaruhi pembuatan obat suntik antara lain adalah:

a) Pelarut dan pembawa

1. Pelarut dan pembawa air untuk obat suntik

Pelarut yang paling sering digunakan dalam obat suntik secara besar-besaran

adalah air untuk injeksi atau WFI (Water Injection for Water). Persyaratan

menurut standar BP (2001) dan EP (2002) adalah sebagai berikut:

- total karbonorganik tidak boleh lebih dari 0,5 mg/L.

- Klorin tidak boleh lebih dari 0,5 ppm

- Amonia tidak boleh lebih dari 0,1 ppm

- Nitrat tidak boleh lebih dari 0,2 ppm

- Logam berat (Cu, Fe, Pb) tidak boleh lebih dari 0,1 ppm

- Oksidator tidak boleh lebih dari 5 ppm

- Bebas pirogen; pH 5-7

Steril Water for Injection (air steril untuk injeksi) adalah air untuk injeksi yang

disterilkan dan dikemas dengan cara sesuai, tidak mengandung bahan

antimikroba atau bahan tambahan lainnya. Persyaratannya adalah:

- cairan jernih

- bebas pirogen

- tidak berbau, tidak berwarna, tidak berasa

- tidak mengandung logam-logam berat (Cu, Fe, Pb, zat pereduksi, dll)

- pH 5-7

Bacteriostatic Water for Injection adalah air steril untuk obat suntik yang

mengandung satu atau lebih zat antimikroba yang sesuai

7

Sodium Cloride Injection adalah larutan steril dan isotonik natrium klorida

dalam air untuk obat suntik.

Bacteriostatic Sodium Chloride Injection adalah larutan steril dan isotonik NaCl

dalam air untuk obat suntik.

2. Pelarut dan Pembawa Bukan Air

Minyak : Olea neutralisata ad injectionem

Minyak harus netral secara fisiologis dan dapat diterima tubuh dengan baik.

Persyaratannya adalah tingkat kemurnian yang tinggi dan menunjukkan

bilangan asam dan bilangan peroksida yang rendah. Ditujukan untuk preparasi

injeksi IM dan subkutan.

Bukan minyak, yaitu : alkohol, propilenglikol, gliserin, parafin cair, etil oleat.

(Lukas, 2006)

Untuk meningkatkan kelarutan obat terkadang diperlukan penambahan agen

solubilitas seperti co-solvent atau chemical solubilizer. Beberapa pelarut yang

sering digunakan antara lain polietilenglikol 300 dan 400, propilen glikol,

gliserin, dan etil alcohol. Barbiturate, antihistamin, dan glikosida jantung adalah

contoh obat yang memerlukan pelarut-pelarut tersebut untuk meningkatkan

kelarutan dalam sediaan (Turco, 1994).

b) Cara Pemberian

Pemberian secara intravena menimbulkan efek yang lebih cepat daripada

intramuscular dan lebih cepat daripada subcutan (Lukas, 2006).

c) Partikel Zat Aktif dan Bentuk Polimorfisme

Semakin halus ukuran partikel zat aktif, semakin cepat efek yang ditimbulkan.

Kemudian bentuk amorf memberikan efek yang lebih cepat dari bentuk kristal

(Lukas, 2006).

d) Zat Pengawet

Penambahan bahan pengawet tergantung pada bahan aktif yang digunakan

dalam pembuatan formula obat suntik (Lukas, 2006).

e) Bentuk sediaan

Larutan sejati memberikan efek yang lebih cepat daripada larutan suspensi

(sustained release action) atau emulsi (Lukas, 2006).

f) Tonisitas Larutan Obat Suntik

8

a. Isotonis, jika suatu larutan konsentrasinya sama besar dengan konsentrasi

dalam sel darah merah, sehingga tidak terjadi pertukaran cairan diantara

keduanya. (ekuivalen dengan larutan 0,9% NaCl)

b. Isoosmotik, jika suatu larutan memiliki tekanan osmose sama dengan

tekanan osmose serum darah.

c. Hipotonis, turunnya titik beku kecil, yaitu tekanan osmosenya lebih rendah

dari serum darah, sehingga menyebabkan air akan melintasi membran sel

darah merah yang semipermiabel memperbesar volume sel darah merah

dan menyebabkan peningkatan tekanan dalam sel (Hemolisis).

d. Hipertonis, turunnya titik beku segar, yaitu tekanan osmosenya lebih tinggi

dari serum darah, sehingga menyebabkan air keluar dari sel darah merah

melintasi membrane semipermiabel dan mengakibatakan penciutan sel-sel

darah merah (Plasmolisa).

Bahan pembantu mengatur tonisitas adalah NaCl, glukosa, sukrosa, KNO3,

dan NaNO3 (Lukas, 2006).

g) pH obat suntik

Isohidris : kondisi suatu larutan zat yang pH –nya sesuai dengan pH fisiologis

tubuh sekitar 7,4. Untuk mengontrol pH digunakan dapar. Fungsinya :

meningkatkan stabilitas obat, mengurangi rasa nyeri dan iritasi, dapat juga

menghambat pertumbuhan bakteri, dan meningkatkan aktivitas fisiologis obat

(Lukas, 2006).

h) Stabilisasi

USP mengijinkan penambahan zat-zat yang sesuai ke dalam sediaan yang resmi

digunakan sebagai obat suntik. Tujuannya adalah meningkatkan kestabilan asal

sesuai dengan monografi masing-masing, tidak berbahaya dalam jumlah yang

diberikan, dan tidak mengganggu efek terapi sediaan (Lukas, 2006).

i) Volume Obat Suntik

Volume yang disiapkan untuk obat suntik tergantung pada kelarutan zat aktif,

tetapi juga dipengaruhi oleh cara pemberian. Contohnya pemberian secara

intrakutan harus dibuat dalam volume kecil, hanya pemberian secara intravena

yang dapat diberikan dengan volume yang besar (Lukas, 2006).

j) Biofarmasetika

Obat suntik yang diberikan ke dalam tubuh dengan berbagai cara pemberian.

Dalam pembutaan formula steril, berbagai macam cara pemberian dengan

9

biofarmasetika saling mempengaruhi. Contohnya adalah obat suntik dengan cara

pemberian intramuscular. Jarum suntik masuk ke dalam jaringan dan membrane

otot dengan volume umumnya dibuat tidak lebih dari 2 ml. dengan demikian,

formula obat suntik dapat dibuat dalam bentuk larutan air, suspensi air, atau

minyak. Kemudian emulsi memiliki absorpsi dan distribusi obat berbeda (Lukas,

2006).

k) Gravitasi

Faktor gravitasi sangat penting dalam pembuatan obat suntik pada golongan

obat anastesi. Pada pemberian obat anastesi secara intraspinal dan inhalasi,

gravitasi mempengaruhi pergerakan obat dalam mencapai sasaran (Lukas,

2006).

l) Wadah dan Penutup

Wadah dari botol kaca dengan dari plastik mempengaruhi proses sterilisasi

sediaan obat yang akan dibuat. Wadah infus terbuat dari plastik dengan bahan

polipropilen menghasilkan bentuk softbag yang dapat disterilkan dengan cara

overkill. Apabila wadah menggunakan bahan polietilen, maka menghasilkan

bentuk plabottle yang tidak dapat disterilkan dengan cara overkill tetapi dengan

cara bioburden (Lukas, 2006).

Fokus utama dari keamanan selama processing obat sitotoksik adalah :

1. Pengendalian lingkungan kerja;

2. Praktek kerja aman dan sesuai prosedur yang telah ditetapkan, dan

3. Pendidikan dan pelatihan personil kesehatan (Department of Labour, 1997).

Di rumah sakit, penyiapan obat sitotoksik menghasilkan beban kerja yang signifikan,

maka sebaiknya harus terpusat di instalasi farmasi di bawah arahan seorang apoteker yang

terlatih dan berpengalaman. Area kerja harus jelas terutama ruangan yang ditujukan untuk

penyiapan obat dan akses yang terbatas pada staf yang berwenang memasuki wilayah

tersebut (Anonim c, tt). Selain pelaksanaan prosedur kerja yang sesuai standard, adanya

evaluasi berkala dan validasi dari pelatihan yang diberikan juga perlu rutin di lakukan

(Department of Labour, 1997).

10

Skema Penyiapan Produk Steril (Turco, 1994)

Berikut merupakan rekomendasi cara mempersiapkan obat sitotoksik bagi personil

kesehatan :

Standar penyiapan produk parenteral mengenai kondisi aseptik harus dipenuhi. Dan

Hanya personil kesehatan yang terlatih yang boleh menyiapkan obat sitotoksik. Sesi

pelatihan harus diberikan kepada personil kesehatan baru serta personil rumah tangga

yang mungkin akan melakukan kontak dengan obat-obatan sitotoksik. Keamanan menjadi

fokus dari pelatihan tersebut.

Informasi mengenai penyiapan obat sitotoksik secara aman, akan dibagi menjadi 12

bagian:

A. Semua prosedur yang terlibat dalam penyiapan obat sitotoksik harus dilakukan di

ruang yang dilengkapi LAF, udara sisa saringan dari LAF harus dibuang ke luar

ruangan untuk menghilangkan pemaparan personil dari obat yang dapat menguap

setelah retensi pada filter dari LAF.

B. Permukaan ruangan yang dilengkapi LAF harus ditutupi dengan plastik yang

didukung dengan kertas penyerap. Inilah yang akan mengurangi potensi dispersi

tetesan dan tumpahan yang sekaligus mempermudah pembersihan ruangan. lapisan

pelindung ini harus diganti setiap terjadi tumpahan atau setiap pergantian shift kerja.

11

C. Personil kesehatan yang bertugas mempersiapkan obat harus memakai handscoon

serta memakai pakaian laboratorium yang sesuai dengan peraturan yang berlaku.

handscoon harus diganti secara teratur dan segera ganti jika robek atau tertusuk.

Pakaian pelindung yang digunakan khusus di dalam ruangan LAF tidak boleh dipakai

di luar daerah steril. Pakaian pelindung yang terkena tumpahan harus segera diganti.

Bila terjadi kontak dengan kulit, maka kulit yang terkena kontak tadi harus segera

dibersihkan dengan air dan sabun. Namun, jangan mengelupas kulit dengan

menggunakan scrub atau sikat. Jika terkena mata, bilaslah mata pada air mengalir

selama 15menit. Kemudian lakukan penanganan medis dengan cara menghubungi

dokter segera

D. Vial yang mengandung obat-obatan sitotoksik harus segera dibuang setelah selesai

digunakan

E. Jika kemoterapi pengeluaran pin tidak digunakan, pada alkohol steril harus hati-hati

ditempatkan di sekitar bagian atas jarum dan botol selama penarikan dari septum.

F. Permukaan luar wadah dan spuite yang digunakan untuk mengambil obat sitotoksik

dibersihkan dengan alkohol untuk menghilangkan kemungkinan kontaminasi

G. Ketika membuka ampul obat sitotoksik, sebaikna bagian leher ampul dibalut dengan

kasa steril yang telah dibasahi secukupnya dengan alcohol, kemudian bagian leher

dipatahkan dengan hati-hati untuk mengurangi kemungkinan menguapnya obat ke

udara. Ketika menambahkan larutan pengencer pada serbuk obat sitotoksik maka

harus ditambahkan perlahan untuk mencegah terjadinya debu.

H. Jarum suntik dan wadah sediaan I.V. yang berisi obat sitotoksik harus diberi label

nama dan tanggal.

I. Setelah menyelesaikan proses penyiapan obat, bersihkan bagian bawah dan dalam LAF

dengan air yang diikuti dengan alcohol 70% dengan menggunakan handuk steril

12

J. Jarum suntik yang telah digunakan misalnya : wingnidle dll, harus dibuang segera.

Tempatkan barang-barang yang telah terkontaminasi tadi bersamaan dengan

handscoon, kertas penyerap, baju pelindung sekali pakai, kain kasa dan limbah

lainnya. Wadah penampungnya kemudian harus ditempatkan dalam kotak berlabel,

"Khusus Limbah sitotoksik" kemudian disegel dan dibuang sesuai dengan ketentuan

daerah yang berlaku. Kotoran pasien atau cairan tubuh pasien harus ditangani secara

terpisah.

K. Tangan harus dicuci saat handscoon didanti maupun saat handscoon dilepaskan.

L. Sisa obat sitotoksik dikategorikan sebagai limbah yang diatur dan karenanya, harus

dibuang persyaratan sesuai dengan persyaratan khusus (Anonim b, tt)

Contoh penyiapan obat sitotoksik adalah saat penyiapan Cyclophosphamide,

Cyclophosphamide berupa kristal putih yang membutuhkan waktu dalam proses

melarutkannya. Setelah penambahan pelarut (water for injection), Cyclophosphamide

harus di goyang-goyangkan agar terbentuk larutan yang homogeny. Setelah

Cyclophosphamide benar-benar terlarut sempurna menjadi larutan Cyclophosphamide

yang homogeny, maka Cyclophosphamide siap diambil dengan cara ditarik dengan

menggunakan jarum suntik (spuite)

Ruang rekonstitusi yang digunakan adalah rangan steril yang dilengkapi LAF, aserta

ada personil kesehatan yang bertindak sebagai operator, yang bertugas untuk memastikan

bahya sediaan rekonstitusi tadi telah layak untuk diberikan kepada pasien

Jarum suntik telah diperiksa oleh operator diberi label dan disegel dalam

sebuah kantong polythene dan dibagian luar kantong tersebut di beri label kuning sebagai

label peringatan.

Contoh lain penyiapan obat sitotoksik adalah penyiapan Oxaliplatin dalam larutan

Glukosa yang diberikan melalui infus. Dalam ruang steril yang telah dilengkapi LAF,

personil kesehatan (yang dalam hal ini biasanya dilakukan oleh apoteker yang telah

terlatih dan berpengalaman) telah memperhitungkan berapa jumlah pelarut yang

digunakan untuk melarutkan bubuk Oxaliplatin tersebut.

Apoteker secara perlahan menambahkan sejumlah pelarut yang dibutuhkan dalam

vial yang berisi serbuk Oxaliplatin. Setelah direkonstitusi secara homogen, obat yang

13

berada di vial tersebut di tarik dengan menggunakan jarum suntik ( spuite ). Kemudian di

suntikkan kedalam kantong infuse pasien sehingga obat bisa masuk ke dalam tubuh

pasien secara perlahan (Anonim d, tt).

2.3.2 Kontrol Produksi dan Proses

A. Prosedur dan Penyimpangan (Deviasi) Tertulis

Prosedur produksi dan kontrol proses yang tertulis harus ditetapkan dan

diikuti untuk memastikan bahwa bahan aktif memiliki kualitas dan kemurnian yang

seharusnya. Prosedur ini, termasuk setiap perubahan, harus disusun, ditinjau, dan

disetujui oleh pihak yang bertanggung jawab dalam unit organisasi dan disetujui pula

oleh unit kontrol kualitas. Prosedur tertulis juga harus ditinjau dalam interval waktu

yang ditetapkan dan diperbaharui setiap kali diperlukan. Prosedur yang sudah lama

(kadaluarsa) hatus ditarik dari peredaran dan diarsipkan. Prosedur produksi dan

proses pengendalian (kontrol) harus diikuti dalam pelaksanaan berbagai fungsi

kontrol produksi dan proses serta harus didokumentasikan segera. Begitu pula

dengan penyimpangan dari prosedur tertulis harus didokumentasikan dan dijelaskan

(U.S. Department of Health and Human Services, 1998).

B. Penimbangan dan Pengukuran Bahan Baku

Bahan baku yang digunakan untuk pembuatan sediaan harus ditimbang atau

diukur sebagai langkah yang tepat untuk mempertahankan identitas, kualitas, dan

kemurnian bahan. Peralatan dan prosedur yang cocok harus digunakan selama

penimbangan dan pengukuran untuk mencegah kontaminasi bahan baku atau

kontaminasi silang. Alat pengukur berat dan ukuran bahan harus memiliki akurasi

yang cocok tujuan penggunaan. Jika diperlukan, alat harus dikalibrasi untuk

memastikan hasil yang akurat sesuai rentang. Bahan baku dibagi untuk digunakan

dalam proses produksi harus ditransfer ke wadah yang cocok dan diberi label tepat

dengan informasi berikut :

1. Nama bahan dan kode barang ;

2. Nomor penerimaan atau nomor kontrol; dan

3. Berat atau kuantitas bahan baku dalam wadah baru.

(U.S. Department of Health and Human Services, 1998)

14

C. Perhitungan Yield (Hasil)

Hasil aktual dan persentase hasil yang diharapkan harus ditentukan pada akhir

masing-masing sesuai fase manufaktur atau pengolahan bahan aktif. Diharapkan

hasil dengan rentang yang sesuai ditetapkan berdasarkan standar laboratorium

sebelumnya, pilot scale, atau data manufaktur. Penyimpangan dari hasil yang

diharapkan harus diselidiki dan didokumentasikan. Investigasi yang dilakukan harus

meliputi :

1. Menentukan disposisi dari lot yang terpengaruh, dan

2. Mengambil tindakan koreksi, bila diperlukan, untuk meminimalkan

kemungkinan keterulangan masalah.

(U.S. Department of Health and Human Services, 1998)

D. Identifikasi Peralatan

Sebagian besar peralatan (misalnya reaktor, wadah penyimpanan) dan lini

pengolahan permanen yang digunakan selama produksi bahan aktif sediaan harus

diidentifikasi dengan tepat. Proses ini dapat dicapai dengan mengidentifikasi secara

individu, dokumentasi, dan sistem kontrol computer. Catatan produksi batch harus

mengidentifikasi peralatan utama yang digunakan dalam pembuatan masing-masing

batch (U.S. Department of Health and Human Services, 1998).

E. Kontrol Selama Proses, Sampling/Pengujian Bahan Aktif

Prosedur tertulis harus ditetapkan dan diikuti yang menggambarkan metode

sampling untuk analisis bahan aktif. Rencana dan prosedur sampling harus

didasarkan pada data yang valid dan praktek pengambilan sampel ilmiah.

Pengambilan sampel harus dilakukan di suatu daerah dan menggunakan prosedur

yang dirancang untuk mencegah kontaminasi dari bahan sampel dan bahan aktif

lainnya. Prosedur harus ditetapkan untuk menjamin integritas sampel setelah

pengumpulan. Setiap sampel harus diberi label identitas.

Prosedur tertulis harus ditetapkan untuk memantau kemajuan dan mengontrol

kinerja proses-proses manufaktur yang dapat menyebabkan variabilitas dalam

karakteristik kualitas bahan aktif sediaan. Kontrol selama proses dan spesifikasi

harus berasal dari laboratorium, atau batch pilot scale dan dapat disesuaikan

kemudian berdasarkan data yang diperoleh dari produksi batch skala penuh. Jenis

15

dan tingkat pengawasan selama proses harus bergantung pada beberapa

pertimbangan, termasuk :

1. Sifat bahan aktif sediaan yang diproduksi

2. Langkah reaksi atau proses yang dilakukan, dan

3. Sejauh mana langkah memperkenalkan variabilitas dalam proses.

Kurang ketat dalam proses kontrol mungkin tepat dalam langkah-langkah

pengolahan awal sedangkan kontrol ketat harus diterapkan untuk sintesis lanjut,

isolasi, dan langkah-langkah pemurnian. Semua hal dalam proses tes dan hasilnya

harus didokumentasikan dalam catatan batch. Bahan aktif dan tambahan yang gagal

memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan harus ditolak dan ditahan di bawah

karantina sampai penyelidikan menentukan disposisi yang tepat dari bahan. Bahan

yang akan diproses ulang harus tepat diidentifikasi.

(U.S. Department of Health and Human Services, 1998)

F. Waktu Batas Produksi

Bila diperlukan, batas waktu untuk penyelesaian langkah-langkah manufaktur

harus dibentuk untuk menjamin kualitas produksi. Penyimpangan dari batas waktu

yang ditetapkan harus didokumentasikan dan dijelaskan. Prosedur tertulis harus

ditetapkan untuk bahan yang disimpan sebelum pengolahan lanjut. Jika diperlukan,

prosedur ini harus menentukan kondisi penyimpanan yang sesuai, bahan kemasan,

suhu, waktu, dan perlindungan dari kelembaban dan cahaya penting untuk

mempertahankan kualitas bahan (U.S. Department of Health and Human Services,

1998).

G. Pengendalian Pencemaran Bahan Aktif Sediaan

Langkah-langkah yang tepat harus diambil selama filtrasi akhir dan isolasi

untuk menghindari kontaminasi atau kontaminasi silang dari bahan aktif. Tindakan

tersebut harus mencakup :

16

1. Penggunaan peralatan yang dirancang untuk meminimalkan kontaminasi

Penggunaan peralatan cukup dibersihkan dan dipelihara, dan bila perlu,

berdedikasi peralatan;

2. Lokasi peralatan dalam lingkungan yang terkendali;

3. Penggunaan bahan cair dan gas sesuai disaring (misalnya, gas yang digunakan

untuk pengering selimut), dan

4. Penggunaan memadai pelarut dimurnikan dan bahan baku dimurnikan.

Selain itu, tindakan pencegahan khusus harus diambil selama pengeringan,

penggilingan, mikronisasi, penyaringan, pencampuran, dan operasi kemasan karena

risiko kontaminasi terkait dengan penanganan bubuk kering. Tindakan pencegahan

tersebut harus mencakup :

1. Penggunaan sistem tertutup untuk isolasi dan pengeringan, jika mungkin;

2. Penggunaan sistem transfer bubuk otomatis (misalnya, vakum, sistem gravitasi)

saat pengisian dan pemakaian kapal, dan

3. Penggunaan penanganan udara yang tepat dan sistem ekstraksi debu.

Bila diperlukan, prosedur tertulis harus ditetapkan dan diikuti untuk

meminimalkan kontaminasi mikrobiologi dalam bahan aktif yang : (1) Merupakan

origin biologis, (2) sensitif terhadap kerusakan mikrobiologis, atau (3) telah

ditetapkan spesifikasi mikrobiologinya. Prosedur tertulis harus dibuat dan tindakan

yang diambil untuk mengontrol bioburden dan kontaminasi endotoksin dari bahan

belum steril yang dimaksudkan untuk digunakan dalam penyiapan produk obat

parenteral.

(U.S. Department of Health and Human Services, 1998)

H. Blending Bahan Aktif untuk Sediaan

Dalam proses blending (misalnya, mengumpulkan beban centrifuge beberapa

pengering tunggal atau blender, pencampuran beberapa batch intermediate untuk

17

digunakan dalam langkah-langkah proses selanjutnya, pencampuran tailing) harus

cukup dikendalikan dan didokumentasikan. Spesifikasi yang sesuai harus ditetapkan

untuk material yang akan dicampur untuk menjamin kualitas campuran.

Mencampurkan batch atau lot yang secara individual tidak sesuai dengan spesifikasi

kemurnian lot dengan lainnya yang sesuai untuk tujuan menyelamatkan bahan atau

menyamarkan cacat harus dihindari. Ketika pencampuran beberapa batch untuk

meningkatkan ukuran batch, maka :

1. Setiap batch dimasukkan ke dalam campuran harus memenuhi spesifikasi

kemurnian;

2. Setiap batch dimasukkan ke dalam campuran harus telah diproduksi oleh yang

proses yang sama;

3. Jumlah lot atau kontrol untuk campuran masing-masing harus memungkinkan

penelusuran kembali ke batch individu yang membentuk campuran, dan

4. Tanggal kadaluarsa atau tes ulang untuk batch bahan yang dicampur harus

berdasarkan tanggal pembuatan batch tertua di campuran.

Untuk bahan aktif yang dicampur dalam keadaan kering, ukuran lot

maksimum untuk campuran API akhir harus terbatas pada kapasitas kerja maksimum

dari blender terbesar yang digunakan. Dimana atribut fisik bahan aktif sangat penting

(misalnya, bahan aktif dimaksudkan untuk digunakan dalam bentuk sediaan oral

padat atau suspensi), operasi pencampuran harus divalidasi untuk menunjukkan

homogenitas dicampur batch. Validasi harus mencakup pengujian untuk atribut kritis

(misalnya, ukuran partikel distribusi, massal, dan kepadatan tap) yang mungkin

terpengaruh oleh proses blending.

(U.S. Department of Health and Human Services, 1998)

2.4 Packaging Sediaan Parenteral

Secara umum, semua produk parenteral harus dibuat dalam pengawasan yang ketat

yaitu dengan cGMP ( current Good Manufacturing Processed ) untuk menjamin produk akhir

steril dan bebas dari pirogen. Sterilisasi didefinisikan sebagai lengkapnya penghancuran dari

semua organisme hidup atau sporanya atau lengkapnya pengusiran. Produk farmasi dapat

disterilisasi dengan sterilisasi uap, sterilisasi panas kering, sterilisasi filtrasi, sterilisasi gas,

dan sterilisasi radiasi ion. USP menyediakan monografi dan standar untuk indikator biologi

yang diperlukan untuk menguji validitas dari proses sterilisasi. Produk ini juga diuji untuk

18

pirogen yang merupakan substansi yang dapat menyebabkan demam yang meningkat akibat

kontaminasi mikroba ( Swarbrick and Boylan, 2002 ).

Wadah obat suntik, termasuk tutupnya harus tidak berinteraksi dengan sediaan, baik

secara fisik maupun kimia sehingga akan mengubah kekuatan dan efektivitasnya. Bila wadah

terbuat dari gelas, maka gelas harus jernih dan tidak berwarna atau berwarna kekuningan,

untuk memungkinkan pemeriksaan isinya. Jenis gelas yang sesuai dan dipilih untuk setiap

sediaan parenteral bisanya dinyakan dalam masing-masing monografi. Obat suntik

ditempatkan dalam wadah dosis tunggal atau wadah dosis berganda ( Ansel, 2005 ).

Wadah dosis tunggal adalah suatu wadah yang kedap udara yang mempertahankan

jumlah obat steril yang dimaksudkan untuk pemberian parenteral sebagai dosis tunggal, dan

yang bila dibuka tidak dapat ditutup rapat kembali dengan jaminan tetap steril. Sedangkan

wadah dosis berganda adalah wadah kedap udara yang memungkinkan pengambilan isinya

per bagian berturut-turut tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas atau kemurnian bagian

yang tertinggal ( Ansel, 2005 ).

Wadah dosis tunggal umumnya disebut ampul, tertutup rapat dengan melebur wadah

gelas dalam kondisi aseptis. Wadah gelas dibuat mempunyai leher agar dapat dengan mudah

dipisahkan dari bagian badan wadah tanpa terjadi serpihan-serpihan gelas. Sesudah dibuka,

isi ampul dapat dihisap ke dalam alat suntik dengan jarum hipodermik. Sekali dibuka, ampul

tidak dapat ditutup kembali dan digunakan lagi untuk suatu waktu kemudian, karena sterilitas

isinya tidak dapat dipertanggungjawabkan lagi. Beberapa produk yang dapat disuntikkan

dikemas dalam alat suntik yang diisi sebelumnya dengan atau tanpa cara pemberian khusus.

Jenis gelas I ( gelas borosilikat, daya tahan tinggi ), II ( treated soda-lime glass ), dan III

( soda-lime glass ) adalah jenis yang cocok untuk produk parenteral. Jenis yang paling tahan

terhadap zat kimia adalah jenis I. Jenis gelas yang akan digunakan sebagai wadah obat suntik

tertentu dinyatakan dalam masing-masing monografi sediaan ( Ansel, 2005 ).

Injeksi disiapkan dalam wadah dosis ganda dan wadah dosis tunggal. Wadah dosis

ganda sering berupa sebuah vial yang memungkinkan pengambilan isinya secara terus-

menerus tanpa menyebabkan perubahan dalam kekuatan produk dan mempertahankan

sterilitasnya. Sedangkan wadah dosis tunggal dimaksudkan untuk administrasi parenteral

tunggal. Produk ini dapat berupa ampul, vial atau sebuah syringe. Untuk beberapa obat, ada

ada double-chambered vials spesifik yang mengandung larutan untuk rekonstitusi dan obat

dalam bentuk serbuk. ( Swarbrick and Boylan, 2002 ).

19

Ampuls disiapkan untuk wadah dosis tunggal dan tidak memerlukan pengawet.

Walaupun demikian, pada banyak kasus, pabrik pembuat akan menambahkan pengawet,

untuk formulasi obat adalah sama untuk kedua ampul dan vial dosis ganda. Keburukan dari

ampul adalah wadah ini akan menjadi kontaminan dengan partikel gelas ketika dibuka dan

memerlukan penggunaan dari syringe untuk memindahkan larutan obat. Terkadang, jarum

filter harus digunakan selama pengambilan larutan atau penghantaran dari larutan obat ke

sebuah kantong fleksibel atau larutan intravena yang lain untuk menjamin gelas dipindahkan

dari larutan. Ampul dibuka dengan memecahkan leher ampul ( Swarbrick and Boylan, 2002 ).

Vial dapat digunakan untuk dosis tunggal atau ganda. Wadah gelas disegel dengan

penutup karet yang memungkinkan pengambilan larutan obat dengan menggunakan syringe.

Keburukan dari sistem ini adalah diasosiasikan dengan penjaminan larutan obat kompatibel

dengan karet penutup dan dengan sistem ini selalu berfokus pada kontaminasi larutan oleh

pengulangan pengambilan. Hal ini dapat diminimalisasi dengan penggunaan vial dosis

tunggal ( Swarbrick and Boylan, 2002 ).

Wadah dosis berganda dilengkapi dengan penutup karet dan plastik untuk

memungkinkan penusukan jarum suntik tanpa membuka atau merusak tutup. Bila jarum

ditarik kembalidari wadah, lubang bekas tusukan akan tertutup rapat kembali dan melindungi

isi dari pengotoran udara bebas. Jarum dapat ditusukkan untuk mengambil sebagian cairan

obat suntik, atau dapat digunakan untuk menambah pelarut atau pembawa ke bubuk kering

yang dimaksudkan untuk obat suntik. Pada keadaan-keadaan tersebut, obat suntik dapat

dipertahankan, bila jarum itu sendiri steril pada waktu dimasukkan ke dalam wadah.

Sebaiknya harus dilihat kembali bahwa, kecuali kalau dinyatakan lain dalam monograf, obat

suntik dosis berganda diharuskan mengandung zat pengawet antimikroba. Kecuali jika

ditentukan khusus, wadah dosis berganda tidak boleh lebih besar dari 30 mL kapasitasnya,

untuk membatasi jumlah tusukan yang dibuat padatutup dan ini berarti menjaga sterilitas.

Pembatasan volume juga untuk menjaga berlebihnya zat pengawet antimikroba yang

diberikan bersama dengan obat. Bila dosis besar yang tidak lazim diperlukan, disarankan

untuk menggunakan sediaan dosis tunggal yang tidak mengandung pengawet. Wadah dosis

berganda yang lazim mengandung ± 10 dosis lazim obat suntik tetapi besarnya dosis berbeda-

beda tergantung pada masing-masing sediaan dan pabrik ( Ansel, 2005 ).

Larutan parenteral juga dapat dipackaging dalam bentuk dosis syringe untuk

penggunaan dosis tunggal. Sistem ini dianggap sebagai tipe yang nyaman. Syringe dan jarum

20

akan steril hingga saat dibuka. Sistem ini ideal digunakan untuk situasi gawat darurat atau

lingkungan perawatan kesehatan rumahan ( Swarbrick and Boylan, 2002 ).

LVPs biasanya disediakan dalam wadah gelas, kantong plastik fleksibel, atau wadah

semirigid. Sistem ini juga diklasifikasikan dalam sistem terbuka ( nonvakum ) dan sistem

tertutup ( vakum ). Pabrik pembuat terbesar dari LVPs adalah Abbott Laboratories, Baxter

Healthcare Corporation, dan B.Braun ( Swarbrick and Boylan, 2002 ).

Wadah gelas disegel dengan cakram plastik yang tebal dan sebuah target di tengahnya

untuk tempat untuk ditembus. Kelebihan dari wadah gelas untuk parenteral adalah mudah

untuk disterilisasi, dapat secara akurat dibaca, pada umumnya inert dan tidak terlalu rentan

terhadap inkompatibilitas dengan obat atau luluhan dari komponen dibandingkan dengan

kantong intravena fleksibel plastik. Keburukan dari gelas ini yaitu diasosiasikan dengan

penanganan botol gelas dan potensial untuk dirusak ( Swarbrick and Boylan, 2002 ).

Wadah cairan intravena plastik adalah yang pertama kali diperkenalkan karena

keperluan untuk memulai terapi intravena saat transportasi dari triage area ke rumah sakit.

Wadah ini fleksibel dikarenakan oleh kehadiran plasticizer, dengan kantong yang terbuat dari

polivinil klorida. Berbeda dengan wadah semirigid yang sering dibuat dari polyolefin.

Keuntungan utama dari sistem kantong fleksibel plastic untuk sediaan parenteral adalah tidak

memerlukan penggunaan dari sebuah set vented administration saat kosong dan tidak terlalu

rentan terhadap kerusakan. Kesulitan dari kantong plastik fleksibel ini untuk larutan infus

adalah potensial untuk inkompatibilitas dari substansi obat dengan komponen dari kantong

ini, potensial untuk menguap selama penggunaan, jaminan kesterilan larutan, dan kesulitan

pembacaan volume pada kantong ini. Satu fokus utama dengan penggunaan kantong ini

adalah potensial dari komponen obat untuk meluluhkan plasticizer dari sistem ( Swarbrick

and Boylan, 2002 ).

Wadah semirigid adalah sama dengan wadah plastik fleksibel dimana mereka ringan,

dan tidak mudah rusak, dan dapat dengan mudah diangkut dan disimpan. Yang terpenting

adalah wadah ini tidak mengandung plasticizer dan lebih kompatibel dengan substansi obat.

Keburukan dari wadah ini yaitu rentan terhadap retak pada perubahan temperatur yang

ekstrim, tidak boleh dibekukan, dan tidak baik digunakan pada pelayanan ambulans

( Swarbrick and Boylan, 2002 ).

21

Satu persyaratan utama dari larutan yang diberikan secara parenteral ialah kejernihan.

Sediaan itu harus jernih berkilauan dan bebas dari semua zat-zat khusus yaitu semua yang

bergerak, senyawa yang tidak larut, yang tanpa sengaja ada. Termasuk pengotoran-

pengotoran seperti debu, serat-serat baju, serpihan-serpihan gelas, kelupasan dari wadah gelas

atau plastic atau tutup atau zat lain yang mungkin ditemui, yang masuk ke dalam produk

selama proses pembuatan, penyimpanan dan pemberian ( Ansel, 2005 ).

Untuk mencegah masuknya partikel yang tidak diinginkan ke dalam produk

parenteral, sejumlah tindakan pencegahan harus dilakukan selama pembuatan dan

penyimpanan. Misalnya, larutan parenteral umumnya pada akhirnya disaring sebelum

dimasukkan ke dalam wadah. Wadah harus dipilih dengan teliti, yang secara kimia tahan

terhadap larutan yang akan dimasukkan dan mempunyai kualitas yang paling baik untuk

memperkecil kemungkinan terkelupasnya wadah dan kelupasan masuk ke dalam larutan.

Telah diakui, kadang-kadang ditemui beberapa zat tertentu dalam produk parenteral yang

berasal dari kelupasan wadah gelas atau plastik. Bila wadah telah dipilih untuk dipakai,

wadah harus dicuci dengan seksama agar bebas dari semua zat asing. Selama pengisian

wadah, harus diperhatikan dengan sungguh-sungguh proses pengisian untuk mencegah

masuknya debu yang dikandung udara, serat kain, atau pengotoran-pengotoran lain ke dalam

wadah. Persyaratan penyaringan dan petunjuk aliran udara pada daerah produksi berguna

dalam menurunkan kemungkinan pengotoran. Kap-kap laminar flow telah dikembangkan

dengan memperhitungkan cerobong aliran bebas dari udara bersih yang disaring di atas

tempat kerja. Kap-kap umumnya ditemui di rumah sakit yang dipasang untuk pembuatan dan

penambahanzat penambah ke dalam produk parenteral dan obat mata. Pekerja yang

berkecimpung dalam pembuatan obat parenteral harus benar-benar mengetahui pentingnya

kebersihan dan teknik aseptis. Mereka disediakan pakaian seragam yang dibuat dari kain

monofilament ( berserat tunggal ) yang tidak melepaskan serat-serat kain. Memakai kap

muka, tutup kepala, sarung tangan, dan sepatu tertutup yang sekali pakai untuk mencegah

pengotoran ( Ansel, 2005 ).

Sesudah wadah diisi dan ditutup rapat, dilakukan pemeriksaan terhadap zat-zat khusus

dengan mata atau secara otomatis. Baisanya pengawas melewatkan wadah yang telah diisi

dan ditutup rapat di depan sumber sinar dengan latar belakang hitam, untuk meneliti adanya

partikel-partikel yang bergerak. Partikel dengan ukuran ± 50 µm dapat dideteksi dengan cara

ini. Partikel-partikel yang memancarkan sinar seperti pecahan gelas, dapat dilihat dalam

ukuran yang lebih kecil dari ± 25 µm. Cara lain yang digunakan untuk mendeteksi partikel-

22

partikel yang lebih kecil dari yang dapat dilihat oleh mata telanjang ( tanpa bantuan ) adalah

pemeriksaan dengan mikroskop dan juga dengan menggunakan peralatan canggih seperti

Coulter-Counter yang secara elektronik menghitung partikelk-partikel yang ada dalam contoh

yang diperiksa. Segera sesudah melewati pengujian selama pembuatan, produk kemudian

diberi etiket. Bagaimanapun juga, ahli farmasi harus memeriksa setiap larutan parenteral

yang diserahkan sebelum digunakan ( Ansel, 2005 ).

Walaupun jumlah bermakna larutan obat suntik dan infus yang mengandung partikel-

partikel belum pasti, tetapi jelas partikel-partikel mempunyai kemampuan menginduksi

terbentuknya thrombus dan penghambatan aliran darah di pembuluh dan tergantung pada

komposisi kimia partikel-partikel, penambahan potensi zat kimia yang tidak diinginkan dan

mungkin beracun ( Ansel, 2005 ).

Pada pembuatan produk parenteral dosis tunggal, ahli farmasi harus

mempertimbangkan bukan hanya segi fisikakimia obat saja tetapi juga penggunaan terapi

yang diharapkan dari produk itu sendiri. Sebagian terbesar produk parenteral bervolume kecil

diformulasikan sehingga menjadi larutan dengan jumlah yang tepat, katakanlah 0,5-2 mL,

mengandung obat sebanyak dosis lazim, walaupun volume diperbesar dengan mengencerkan

larutan yang sering diberikan lewat intravena atau intramuskular ( Ansel, 2005 ).

Umumnya di pedagangan tersedia obat suntik dengan beberapa konsentrasi berbeda,

yang memungkinkan dokter untuk leluasa memilih tanpa memboroskan obat seperti yang

akan terjadi bila dokter memberikan hanya sebagian dari larutan parenteral dosis tunggal.

Sediaan dosis tunggal yang bervolume besar, umumnya adalah larutan-larutan yang

digunakan untuk menembah volume darah atau melengkapi nutrisi atau elektrolit dan

diberikan dengan tetesan lambat lewat intravena. Akan tetapi, wadah dosis tunggal

memungkinkan dilakukannya pengambilan kembali dan pemberian volume lebih dari 1.000

mL. Di samping itu, sediaan yang dimaksudkan untuk diberikan lewat intraspinal,

intrasisternal atau peridural harus dikemas dalam wadah dosis tunggal untuk mencegah

terjadinya pengotoran ( Ansel, 2005 ).

Di rumah sakit, dokter sering meminta untuk memasukkan zat penambah ke dalam

larutan parenteral volume besar untuk diinfuskan. Dalam hal ini, orang yang memasukkan

harus pasti bahwa kondisi aseptis yang dilakukan dan bahwa zat yang ditambahkan dapat

bercampur dengan larutan parenteral volume besar tersebut. Harus diperhatikan untuk tidak

memasukkan zat-zat tertentu ke dalam larutan. Beberapa pabrik farmasi telah

23

mengembangkan alat khusus untuk memasukkan zat penambah farmasi ke dalam obat

parenteral bervolume besar secara aseptis. Alat suntik dan jarum biasa biasa, lebih baik bila

ditambah dengan alat penyaring, dapat digunakan dengan efektif untuk memindahkan larutan

dari produk parenteral ke produk parenteral lainnya. Beberapa bagian farmasi rumah sakit

telah membentuk pengawasan zat penambah intravena dan program pencampuran untuk

menjamin ketercampuran larutan zat penambah, keamanan, dan efektivitas ( Ansel, 2005 ).

Setiap masing-masing monografi untuk obat suntik resmi menyatakan jenis wadah

( dosis tunggal atau ganda ) yang diperbolehkan untuk obat suntik, jenis gelas yang

dianjurkan wadah, kekecualian-kekecualian jika ada, pembatasan ukuran kemasan yang lazim

dan beberapa petunjuk penyimpanan khusus. Sebagian terbesar obat suntik dibuat dari zat

senyawa obat yang murni secara kimia, stabil pada temperatur kamar dan dapat disimpan

tanpa perhatian atau kondisi khusus. Akan tetapi, sebagian terbesar produk biologi-suntikan

insulin dan berbagai vaksin, toksoid, toksin dan produk-produk yang berhubungan umumnya

disimpan dalam alat pendingin. Keterangan harus dibuat untuk masing-masing monografi

untuk mencari/mendapatkan temperatur penyimpanan yang sesuai untuk obat suntik khusus

( Ansel, 2005 ).

2.4.1 Packaging Sediaan Sitotoksik

Penanganan potensial dari agen sitotoksik dapat menjadi resiko yang potensial.

Walaupun kejadiannya tidak pasti, namun perlu dilakukan proses untuk meminimalisasi

paparan yang tidak tentu dengan mengimplementasikan beberapa konsep dasar dan mengikuti

aturan umum seperti:

- Penggunaan vertical laminar flow-hoods ( atau sarung tangan bakteriologik ) untuk

penyiapan dan rekonstitusi dari obat sitostatik

- Personil yang melakukan rekonstitusi obat ini harus menggunakan sarung tangan dan

masker.

- Sitostatika harus ditangani secara terpusat. Limbahnya harus ditangani secara special

dengan alat penampung yang didesain khusus serta insenerasi.

- Personil yang terlibat dalam penanganan campuran sitostatika harus diperiksa

darahnya secara berkala

24

- Personil yang menangani sitostatika harus diberi tahu bahwa dapat terjadi masalah

yang potensial

- Penlabelan spesial dari wadah harus diperhatikan untuk menjamin penanganan yang

tepat ( Turco, 1994 )

Proses packaging ini dapat dibagi menjadi:

1. Packaging dan Transport dari obat sitotoksik di dalam industri

Prosedur untuk packaging dan transport yang aman dari preparasi obat sitotoksik dalam

industri harus dikembangkan dan ditetapkan. Penyegelan, wadah yang tahan dan kaku,

packaging yang tepat untuk mencegah kebocoran, serta labeling harus digunakan untuk

transport preparasi obat sitotoksik cair untuk bangsal, klinik, diantara unit kesehatan dan

pelayanan, ruang perawat dalam komunitas. Packaging ini juga harus selalu menawarkan

perlindungan dari cahaya. Packaging luar harus menjamin terhadap kerusakan yang

menyebabkan tumpahan. Luer-lock syringes harus ditutup dengan penutup standar untuk

mencegah tumpahnya sediaan selama transport. Kemasan harus diberi label yang jelas

sebagai obat sitotoksik. Metode transport yang menghasilkan goncangan mekanik pada

isi seperti pneumatic tubes tidak baik digunakan untuk transport obat sitotoksik. Personil

yang dilibatkan pada proses tansport obat sitotoksik harus diberikan perhatian dan

pelatihan.

2. Packaging dan transport ke fasilitas lainnya

Untuk transport di antara fasilitas, esensial diperlukan standar packaging yang relevan.

Obat sitotoksik harus dipackaging sedemikian rupa untuk mencegah kerusakan kemasan,

dan masuknya kontaminan yang hadir saat kerusakan terjadi selama penanganan dan

transportasi. Pengendara dari kendaraan pengangkut harus diberi informasi dari bahaya

potensial yang berasosiasi dengan penanganan dari obat sitotoksik dan limbah yang

terkait ( Anonim, 1997 )

Wadah yang akan digunakan disesuaikan dengan sifat fisika kimia dari sediaan. Sebagai

contoh: Amsacrine dikatakan bereaksi dengan plastik tertentu, Asparaginase dikatakan

inkompatibilitas dengan karet dan Bicalutamide harus disimpan dalam wadah kedap udara

( Sweetman, 2009 ).

25

Penyegelan dan wadah yang tahan harus digunakan untuk mengemas sediaan sitostatik

cair. Wadah ini harus mampu melindungi isi dari cahaya. Dan khusus untuk penyiapan

sediaan intratekal, harus dikemas secara terpisah ( Anonim, 2005 ).

Obat sitostatik harus dikemas dan didistribusikan, jadi perlu untuk menjamin proteksi

kima dan fisika yang tepat untuk obat serta perlindungan terhadap individu yang menangani

bila tumpah. Obat sitostatik harus dikemas dalam leak-proof container dengan segel dan

label, serta bila mungkin dengan kantong luar yang heat-sealed, untuk menjamin bahwa

wadah:

a. Memberikan perlindungan dari cahaya bila diperlukan

b. Melindungi obat dari kerusakan saat pengangkutan

c. Melindungi dari kebocoran

d. Mempunyai childproof lid (jika penggunaannya sesuai) ( Anonim, 2003 )

2.4.2 Labelling

Etiket pada wadah produk parenteral harus mencantumkan: (1) nama sediaan; (2)

untuk sediaan cair, perbandingan kadar obat atau jumlah obat yang ada dalam volume yang

ditentukan, atau untuk sediaan obat kering, jumlah zat aktif yang ada dan volume cairan yang

harus ditambahkan ke sediaan kering untuk membentuk larutan atau suspensi; (3) cara

pemberian; (4) pernyataan kondisi penyimpanan dan kadaluarsa; (5) nama pabrik atau

penyalur; (6) nomor lot (batch) pembuatan di mana bila diminta untuk menyatakan semua

proses pembuatan sediaan tersebut. Obat suntik untuk penggunaan pada hewan

dinyatakan/ditulis untuk efek tersebut. Sediaan yang ditujukan untuk kegunaan sebagai

larutan dialisis, hemofiltrasi atau irigasi harus memenuhi syarat-syarat untuk obat suntik,

kecuali yang berhubungan dengan volume yang terdapat pada wadah, dan harus memuat

pernyataan yang menunjukkan bahwa larutan bukan dimaksudkan untuk disuntikkan. Seluruh

wadah sesuai dengan label, harus masih ada di tempat, bagi wadah yang tidak ditutupi label

harus cukup besar bagi memanjang maupun melingkar agar memungkinkan pengamatan isi

wadah. Bila ada obat suntik yang secara pengamatan mata menampakkan partikel-partikel

lain, selain dari zat suspensi yang normal harus ada, obat tersebut harus disingkirkan ( Ansel,

2005 ).

Penyiapan sediaan sitostatik oleh farmasis akan mengikuti guideline labeling berikut:

26

Instruksi dosis yang jelas ( hindari penggunaan dari ‘as directed’ sebagai sebuah

arahan menyeluruh )

Jika total dosis dibuat dari dua kekuatan yang berbeda, pada label harus dicantumkan

jumlah tablet dari masing-masing dosis maupun sebagai dosis total

Periode yang dimaksudkan dari pengobatan ( seperti jumlah harinya )

Tanggal memulai dan menghentikan untuk penggunaan singkat atau terapi

intermittent

Dosis dari sitostatika yang dimaksudkan untuk digunakan dalam seminggu harus

spesifik disebutkan“sekali dalam seminggu” dan hari pada saat dosis tersebut

digunakan

Semua wadah harus diberikan label

Label perhatian dan saran ( termasuk syarat penyimpanan spesifik secara detail )

harus ditambahkan

Ada stiker peringatan bahwa obat tersebut adalah sitostatika seperti misalnya

‘cytotoxic, handle with care’, pada masing-masing wadah ( Anonim, 2007 )

Semua penyiapan sitostatika harus diberi label secara jelas dengan informasi yang

detail, akurat, dan tentunya terbaca. Label harus secara spesifik didesain dan harus dikatakan

bahwa ada substansi sitostatik dalam sediaan tersebut. Label spesial lainnya juga harus

dilampirkan, di tempat yang tepat, untuk menyampaikan informasi tambahan atau saran

Semua label harus diaplikasikan pada baik immediate container dan packaging luarnya

( seperti kantong yang berisi syringenya ). Preparasi obat sitotoksik yang akan diangkut ke

rumah sakit lain harus diberi label menurut persyaratan dari NZS 5433:1988 Transport of

hazardous substances on land ( Anonim, 1997 ).

Sumber lain juga menyebutkan hal yang sama dimana pengecekan harus selalu

menjadi bagian integral dari prosedur penanganan sitostatika ini dan label harus

menyampaikan:

- terdapatnya sunbstansi sitostatika dalam sediaan

- jumlah total dari obat dan total volume dari sediaan

- waktu dan tanggal saat sediaan tidak boleh digunakan lagi

- rekomendasi penyimpanan ( Collett and Aulton, 1996 ).

27

Label yang disertakan harus menonjol. Umunya sitostatika diidentifikasi dengan

sebuah symbol ungu yang mewakili sebuah sel yang sedang berada pada telofase akhir dan

diletakkan pada kemasan luar ( Anonim, 2005 ).

Khusus untuk sediaan intratekal, label harus diletakkan pada syringe dan juga pada

kemasan luar yang berbunyi “for intrathecal use only”. Perusahaan harus menerapkan

prosedur yang ketat untuk menjamin produk ini mudah diidentifikasi dan ditempatkan

tersendiri dari produk lainnya ( Anonim, 2005 ).

Untuk pengangkutan, liquid-proof, shatterproof, dan easy-to-clean containers (seperti

box plastik) harus digunakan ( Eitel et al, 2000 ). Prosedur lokal sebaiknya juga harus

dikembangkan untuk menjamin keamanan transportasi dari sitostatika. Wadah yang didesain

secara spesial dapat digunakan. Jika diperlukan, suatu ketentuan juga harus dibuat untuk

infuse untuk melindungi dari cahaya selama administrasi ( Collett and Aulton, 1996 ).

BAB III

KESIMPULAN

28

3.1 Penyiapan larutan parenteral dibuat dengan cara teknik aseptik terstandar. Terlepas dari

pilihan metode peracikan, ada beberapa aturan dasar yang perlu diikuti, antara lain :

a. Pemindahan cairan (asam amino, glukosa) ke dalam kantong infus steril sebelum

penambahan minyak berbasis emulsi (lipid) destabilisasi, mencegah dari emulsi

lemak.

b. Menjaga agar smua bahan tetap kompatibel dengan bahan lain dan agar tidak

membentuk endapan yang tidak larut, misalnya kalsium dan fosfat yang akan

membentuk larutan yang tidak saling campur.

3.2 Processing sediaan parenteral dipengaruhi oleh pelarut dan pembawa, cara pemberian,

partikel zat aktif dan bentuk polimorfisme, zat pengawet, bentuk sediaan, tonisitas, pH

obat suntik, stabilitas, volume obat suntik, biofarmasetika, gravitasi, dan wadah serta

penutup. Fokus utama dari keamanan selama processing obat sitotoksik adalah :

a. Pengendalian lingkungan kerja,

b. Praktek kerja aman dan sesuai prosedur yang telah ditetapkan, dan

c. Pendidikan dan pelatihan personil kesehatan.

3.3 Wadah obat suntik, termasuk tutupnya harus tidak berinteraksi dengan sediaan, baik

secara fisik maupun kimia sehingga akan mengubah kekuatan dan efektivitasnya. Obat

sitotoksik harus dipackaging sedemikian rupa untuk mencegah kerusakan kemasan, dan

masuknya kontaminan yang hadir saat kerusakan terjadi selama penanganan dan

transportasi. Semua penyiapan sitostatika harus diberi label secara jelas dengan

informasi yang detail, akurat, dan tentunya terbaca. Label harus secara spesifik didesain

dan harus dikatakan bahwa ada substansi sitostatik dalam sediaan tersebut.

29