Obat antideprsan golongan ssri

( FLUOKSETIN)

A. DEPRESIDepresi adalah suatu kondisi

yang lebih dari suatu keadaan sedih, bila kondisi depresi seseorang sampai menyebabakan tergantungnya aktivitas sosial sehari-harinya maka hal itu disebut sebagai gangguan depresi.

Depresi merupakan gangguan psikiatri yang paling banyak ditemukan. Di tiap waktu tertentu, kira-kira 5-6% populasi dalam keadaan depresi (prevalensi sewaktu) dan diperkirakan 10% pernah depresi selama hidupnya (prevalensi sepanjang umur). Simtom depresi tidak mencolok dan sering tidak diketahui baik oleh pasien ataupun dokter. Pasien dengan keluhan yang tidak jelas, yag melawan penjelasan sebagai manifestasi penyakit somatik dan mereka sebut “neurotik” harus dicurigai sebagai penderita depresi.(Bertram G. Katzung, 1998).

Menurut Diagnostic and Statistical Manual IV- text revision (DSM IV-TR) (American Psychiatric Association,2000), seseorang dikatakan menderita gangguan depresi jika:

a. Lima atau lebih gejala dibawah telah ada selama periode 2 minggu dan merupakan perubahan dari keadaan biasa seseorang

b. Sekurangnya salah satu gejala harus (1) emosi depresi atau (2) kehilangan

minat atau kemampuan menikmati sesuatu

Berikut ini gejala-gejala depresi :

1. Keadaan emosi depresi/tertekan sebagaian besar waktu dalam satu hari, hampir setiap hari, yang ditandai oleh laporan subyektif (mis. Rasa sedih/hampa) atau pengamatan orang lain (mis. Terlihat seperti ingin menangis)

2. Kehilangan minat atau rasa nikmat terhadap semua, atau hampir semua kegiatan sebagian besar waktu dalam satu hari, hampir setiap hari (ditandai oleh laporan subyektif atau pengamatan orang lain)

3. Hilangnya berat badan yang signifikan saat tidak melakukan diet atau bertambahnya berat badan secara signifikan (mis. Perubahan berat badan lebih dari 5 % berat badan sebelumnya dalam 1 bulan)

4. Insomnia atau hiperinsomnia hampir setiap hari

5. Kegelisahan atau kelambatan psikomotor hampir setiap hari (dapat diamati oleh orang lain, bukan hanya perasaan subyektif akan kegelisahan atau merasa lambat)

6. Perasaan lelah atau kehilangan kekuatan hampir setiap hari

7. Perasaan tidak berharga atau perasaan bersalah yang berlebihan atau tidak wajar (bisa merupakan delusi) hampir setiap hari

8. Berkurangnya kemampuan untuk berfikir atau konsentrasi, atau sulit membuat keputusan hampir setiap hari (ditandai oleh laporan subyektif atau pengamatan orang lain)

9. Berulang kali muncul pikiran akan kematian (bukan hanya takut mati), berulang kali muncul pikiran untuk bunuh diri tanpa rencana yang jelas, atau usaha bunuh diri atau rencana yang spesifik untuk mengakhiri nyawa sendiri

Gejala-gejala tersebut juga harus menyebabkan gangguan jiwa yang cukup besar dan signifikan sehingga menyebabkan gangguan nyata dalam kehidupan sosial, pekerjaan atau area penting dalam kehidupan seseorang.

Menurut American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R) edisi tiga (1987), beberapa diagnosis gangguan afektif dapat terjadi. Depresi utama dan distimia (minor) adalah sindrom depresi murni sedangkan gangguan bipolar dan gangguan cyclothymic menunjukkan depresi yang ada hubungannya dengan mania. Penggolongan sederhana didasarkan pada asal adalah:

1. Depresi “reaktif” atau “sekunder” (paling banyak; di atas 60%), terjadi sebagai respon atas rangsangan nyata seperti sedih, sakit, dan lain-lain.

2. Depresi “endogen”, merupakan gangguan biokimia berdasarkan genetik dengan tanda tidak mampu menghadapi stress biasa (kira-kira 25%)

3. Depresi yang ada hubungan dengan penyakit afektif bipolar (manik-depresif, kira-kira 10-15%).

Obat yang dibicarakan kali ini terutama digunakan dalam pengobatan tipe kedua.(Bertram G. Katzung, 1998).

B. SEROTONINSerotonin atau 5-

hydroxytriptamine (5-HT), merupakan senyawa neurotransmitter monoamina yang terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas cakupannya, meliputi penyakit psikiatrik, seperti : depresi, kecemasan, skizoprenia, dan ganguan obsesif kompulsif ; sampai migrain, gangguan makan, dan gangguan pencernaan. Serotonin dijumpai pada jaringan kardiovaskuler, sitem saraf perifer, sel darah, dan sistem saraf pusat.

Di otak, serotonin disekresikan oleh raphe nuclei yang berasal dari batang otak. Serotonin berfungsi sebagai penghambat jalur nyeri di medulla spinalis dan memiliki aksi inhibisi pada sistem saraf pusat yang dipercaya mengontrol perasaaan dan mengontrol tidur. Di perifer, serotonin disekresikan oleh sel enterokromafin di mukosa usus dan terlibat dalam peningkatan metilitas usus melalui kontraksi dan relaksasi otot polos usus. Serotonin juga bisa meyebabkan kontraksi pada otot polos saluran pernafasan dan pembuluh darah.

Serotonin disintesis dari prekursorny, yaitu triptofan dengan bantuan enzim triptofan hidroksilase dan asam amino

aromatik dekarboksilase. Serotonin yang terbentuk akan disimpan di dalam vesikel penyimpanan prasiaptik dengan bantuan protein transporter mono amine vesikular (VMAT = vesicular monoamine transporter). Selanjutnya jika ada picuan, serotonin dapat mengalami beberapa peristiwa, antara lain:

a. Berdifusi menjauh dari sinaps

b. Dimetabolisir oleh MAOc. Mengaktivasi reseptor

presinaptik (reseptor 5HT1A dan 5-HT1D)

d. Mengaktivasi reseptor post-sinaptik

e. Mengalami re-uptake dengan bantuan transporter serotonin presinaptik (SERT=serotonin transporter).(Zullies ikawati,2008)

Gambar 1. Model suatu sinaps serotonergik

C. OBAT-OBAT ANTI DEPRESANKerja semua golongan anti

depresan adalah dengan memperkuat langsung atau tidak langsung kerja norepinefrin,dopamin dan/atau serotonin otak.

Obat-obat anti depresan dibagi menjadi 4 golongan, yaitu:a) Anti depresan Trisiklik (TCA)

Dinamakan demikian karena mempunyai inti cincin tiga. Kelompok ini remus kimianya hampir menyerupai fenotiazin begitu pula efek farmakologinya walaupun sangat kecil. Seperti fenotiazin,

semula digunakan sebagai anti histamin dan baru kemudian digunakan sebagai antipsikotik. Pengemuan sifat anti depresi berdasarkan observasi klinik.(Bertram G. Katzung, 1998).

Juga bekerja menghambat re-uptake serotonin, namun tidak selektif karena mereka juga menghambat re-uptake norepinefrin. (Zullies Ikawati,2008).

Yang termasuk obat golongan TCA adalah Amitriptilin, Amoksapin, Desipramin, Doksepin, Imipramin, Maprotilin,

Nortriptilin, dan Trimipramin. Mekanisme kerja TCA, yaitu : Menghambat pengambilan neurotransmiter, menghambat pengambilan norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke terminal saraf pra sinaps, menghambat jalan utama pengeluaran neurotransmiter , meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah sinaps, menimbulkan efek antidepresan.Efek TCA adalah meningkatkan pikiran, memperbaiki kewaspadaan mental, meningkatkan aktifitas fisik, mengurangi angka kesakitan pada depresi.Efek timbul memerlukan waktu 2 minggu atau lebih. Indikasi untuk Depresi, gangguan panik, dan dapat digunakan untuk mengontrol ngompol bagi anak diatas 6 tahun.

b) Antidepresan Heterosiklik, Obat generasi kedua

Sejak 1980 telah dikenalkan sejumlah obat “generasi kedua” atau antidepresan “heterosiklik”. Lima diantaranya digunakan di Amerika Serikat.(Bertram G. Katzung, 1998).

Yang termasuk obat anti depresan golongan ini antara lain: amoksapin, maprotilin, trazodon, dan bupropion.

Rumus amoksapin dan maprotilin mirip dengan obat trisiklik, sedang trazodon dan bupropion berbeda. Potensi hetero siklik tidak banyak berbeda dengan obat-obat sebelumnya. Venlafaksin, obat generasi kedua yang baru secara kimia lain .(Bertram G. Katzung, 1998).

c) Selektif Serotonin Re-uptake Inhibitor (SSRI)

SSRI merupakan antidepresan baru. Bekerja sebagai inhibitor selektif re-uptake serotonin.

Obat golongan ini dapat mengikat SERT dan menghambat re-uptake serotonin, sehingga dapat memperpanjang aksi serotonin. Penyakit tertentu diman kekurangan neurotransmitter serotonin, seperti depresi, dapat diatasi dengan meningkatkan ketersediaan serotonin di tempat aksinya dengan cara menghambat re-uptake dari serotonin.

Saat ini, SSRI (Selective Serotonin-Reuptake Inhibitor) secara umum diterima sebagai obat lini pertama. SSRI atau inhibitor ambilan kembali serotonin selektif merupakan grup kimia antidepresan baru yang khas, hanya mengambil ambilan serotonin secara spesifik. Dibanding dengan antidepresan trisiklik, SSRI menyebabkan efek antikolinergik lebih kecil dan kardiotoksisitas lebih rendah. Namun demikian, SSRI harus digunakan secara seksama sampai nanti setelah efek jangka panjang diketahui (Mycek, et al., 2001).

Contoh obat yang beraksi demikian seperti fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin dan sertralin.

d) Mono Amin Oksidase Inhibitor (MAOI)

Monoamin oksidase adalah suatu enzim mitokondria yang ditemukan dalam jaringan

saraf dan jaringan lain, seperti usus dan ahati. Dalam neuron, MAO berfungsi sebagai katup penyelamat (menonaktifkan neurotranmitter monoamin, yaitu NE, serotonin, dopamin).

Mekanisme kerja MAOI adalahMenginaktifasi monoamin (NE, serotonin, dopamin) yang keluar dari vesikel sehingga monoamin dalam neuron berkurang.

Obat MAOI menghambat inaktivasi monoamin oleh MAO, sehingga mono amin tetap aktif an berdifusi ke dalam ruang sinaps.

Obat golongan ini disebut sebagai golongan hidrazid, dengan adanya ikatan C-N-N, seperti fenelzin dan isokarboksazid; atau nonhidrazid yang tidak mempunyai rangkaian di atas, seperti tranilsipromin.tranilsipromin mirip dekstroampfetamin , suatu inhibitor lemah MAO. Obat ini memperhatikan sifat simpatomimetik dari amfetamin. Hidrazid diikat enzim secara irreversible sedang tranilsipromin mempunyai kerja lama walaupun tidak diikat irreversible. Penghambatan MAO ini nonselektif baik untuk MAO-A ataupun MAO-B. Contoh obat yang berkerja seperti ini adalah isokaroksazid, fenelzin da tranilsipromin.

D. FLUOKSETINFluoksetin merupakan

antidepresan dengan peracunan autonom minimal yang bekerja sebagai inhibitor selektif re-uptake serotonin.

1. Struktur fluoksetine HCl :

(Anonim, 2008).2. Penggunaan dalam terapi : Indikasi utama fluoksetin, yang lebih unggul daripada antidepresan trisiklik, adalah depresi. Digunakan pula untuk mengobati bulimia nervosa dan gangguan obsesi kompulsif. Untuk pelbagai indikasi lain, termasuk anoreksia nervosa, gangguan panik, nyeri neuropatidiabetik dan sindrom premenstrual (Mycek, et al., 2001).3. Mekanisme Kerja : SSRI menyebabkan peningkatan serotonin ekstraseluler yang pada awalnya mengaktivasi autoreseptor, suatu aktivitas yang menghambat pelepasan serotonin dan menurunkan serotonin ekstraseluler ke kadar sebelumnya. Akan tetapi, dengan terapi kronis, autoreseptor inhibisi mendesensitisasi dan selanjutnya terdapat penigkatan yang menetap pada pelepasan serotonin otak depan yang menyebabkan efek terapeutik (Neal, 2006).

Inhibitor selektif re-uptake 5-HT

Setelah 5-HT dilepaskan, ia akan mengaktivasi reseptor-reseptornya , salah satunya asalah reseptor 5-HT3, yang merupakan reseptor kanal ion (sebelah kiri). Obat-obat bisa beraksi langsung pada resptor, atau memodulasi ketersediaan serotonin dengan menghambat re-uptake-nya seperti yang dilakukan oleh obat antidepresan golonganSSRI (selective serotonin re-uptake inhebitor/inhibtor selektif re-uptake 5-HT). Diadaptasi dari Nestler, et al, 2001 (Zullies Ikawati,2008).

4. Farmakokinetik : Resorpsinya dari usus baik, makanan menurunkan kecepatannya tetapi jumlah totalnya tidak dipengaruhi. Fluoksetin dalam terapi terdapat sebagai campuran R dan enantiomer S yang lebih aktif. Kedua senyawa mengalami demetilasi menjadi metabolit aktif, norfluoksetin. Fluoksetin dan Norfluoksetin dikeluarkan secara lambat dari tubuh dengan waktu paruh 1 sampai 10 hari untuk senyawa asli dan 3-30 hari untuk metabolit aktif. Dosis terapi fluoksetin diberikan secara oral dan konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu pengobatan. Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim sitokrom P-450 hati yang berfungsi untuk eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat neuroleptika dan beberapa obat antiaritmia dan

antagonis β-adrenergik. Pada hewan,S-norfluoksetin sangat kuat dan merupakan inhibitor selektif ambilan serotonin dan pada dasarnya sama dengan R- atau S- fluoksetin. R-Norfluoksetin kurang poten untuk obat yang menghambat ambilan serotonin. Catatan : Kira-kira 7% kulit putih tidak mempunyai enzim P-450 dan karenanya metabolisme fluoksetin sangat lambat (Mycek, et al., 2001).

5. Akumulasi dan Eliminasi :

Eliminasi yang relatif lambat dari fluoxetin (t1/2 eliminasi 1-3 hari setelah pemberian akut dan 4-6 hari untuk pemberian kronis (jangka panjang)), untuk metabolit aktif (Norfluoxetin) t1/2 eliminasinya yaitu 4-16 hari, jika diberikan secara akut dan kronis. Akumulasi yang signifikan terjadi pada waktu

pemberian jangka panjang dan untuk mencapai ke steady state sangat lambat, juga pada pemakaian dosis tertentu. Setelah 30 hari dengan dosis sebesar 40 mg/hari, konsentrasi plasma yang fluoxetin teramati berada dalam range 91-302 ng/ml dan norfluoxetine dalam range 72-258 ng/ml (Anonim, 2008).

Konsentrasi plasma fluoxetine lebih tinggi dari yang diperkirakan oleh studi dosis tunggal, karena metabolisme fluoxetine tidak sebanding untuk mengobati. Tetapi, norfluoxetine, mempunyai linear farmakokinetik. Berarti, t1/2

eliminasinya setelah dosis tunggal adalah 8,6 hari dan setelah pemberian dengan dosis ganda ialah 9,3 hari. Tingkat steady state setelah dosisnya diperpanjang adalah 4-5 minggu (Anonim, 2008).

Farmakokinetik pada geriatri (orang tua)

Pengaturan dosis tunggal fluoxetin pada subjek uji sehat yang tergolong tua (berumur > 65 tahun) tidak berbeda signifikan dari subjek uji normal yang lebih muda. Efek metabolisme fluoxetin berdasarkan

umur telah diselidiki pada 260 orang tua, tetapi pasien sehat (berumur ≥ 60 tahun) penggunaanya dibatasi, yaitu 20 mg fluoxetine untuk 6 minggu. Konsentrasi plasma untuk kombinasi fluoxetine plus norfluoxetine adalah 209.3 ± 85.7 ng/mL pada 6 minggu terakhir (Anonim, 2008).

Farmakokinetik pada pediatri (anak-anak dan remaja)

Farmakokinetik fluoxetine dievaluasi pada 21 pasien pediatri (10 anak-anak berumur 6<13 tahun, 11 orang kaum remaja dengan umur 13 < 18 tahun) didiagnosa menderita gangguan depresi mayor atau OCD (Obsessive Compulsive Disorder). Fuoxetine dengan dosis 20 mg/ hari diberikan sampai 62 hari. Konsentrasi rata-rata steady state fluoxetine pada anak-anak 2 kali lipat lebih tinggi dari kaum remaja (171 ng/ml untuk anak-anak dan 86 ng/ml untuk remaja). Konsentrasi rata-rata steady state norfluoxetine pada anak-anak 1,5 kali lipat lebih tinggi dari kaum remaja (195 ng/ml untuk anak-anak dan 113 ng/ml untuk remaja) (Anonim, 2008)

Parameter Fluoxetin NorfluoxetinCx (ng/ml) 87.2 ± 4.8 113.0 ± 7.3tmax (h) 6.7 ± 0.4 23.8 ± 6.4AUC (ng.h/ml) 340.9 ±

806.126043.2 ± 1627.2

T1/2 (h) 85.4 ± 7.8 288.4 ± 24.0

Parameter Fluoksetin NorfluoksetinCmax   (ng/ml) 87.2 ± 4.8 113.0 ± 7.3tmax    (h) 6.7 ± 0.4 23.8 ± 6.4AUC      (ng.h/ml)

6340.9 ± 806.1 26043.2 ± 1627.2

t1/2     (h) 85.4 ± 7.8 288.4 ± 24.0

Parameter Farmakokinetik Fluoxetine dan metabolitnya (Norfluoxetine) untuk sukarelawan sehat, pria berumur 20 tahun (Carrasco, et al., 2001).

6. Efek samping : hilang libido, ejakulasi terlambat dan anorgasme, dapat menimbulkan kejang.

7. Dosis : Pada depresi dan OCD oral 20 mg sehari, bila perlu dinaikkan setiap 2 minggu sampai maksimal 60 mg sehari dalam dua dosis (Mycek, et al., 2001).

8. Interaksi :

SSRI dengan alkohol : efek mungkin ditingkatkan

SSRI dengan antiaritmia : kadar plasma flekainida dinaikkan oleh fluoksetin

SSRI dengan antikoagulan : efek nikoumalona dan warfarin ditingkatkan

SSRI dengan antidepresan lain : efek pada SSP dari MAOI meningkat (resiko toksisitas); SSRI tidak boleh dimulai sampai 2 minggu setelah penghentian MAOI; sebaliknya MAOI tidak boleh dimulai sampai setidaknya satu mingu setelah SSRI dihentikan (setidaknya 5 minggu untuk fuoksetin); dengan moklobemid, kadar plasma dapat beberapa trisiklik meningkat, terjadi agitasi dan nausea dengan triptofan (Anonim, 2000).