MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER

TARGET AKSI OBAT

Disusun oleh :

VEBRI FUAD LATIFIGANA

0908010111

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PURWOKERTO

2012

PENDAHULUAN

Obat merupakan suatu senyawa kimia yang dapat berinteraksi dengan sistem biologi tertentu

secara spesifik hingga menghasilkan suatu efek (baik efek terapetik maupun efek toksik). Untuk

dapat menghasilkan efek tersebut, obat harus mengalami serangkaian proses Absorbsi, Distribusi

dan / atau Metabolisme yang intinya obat harus mencapai tempat aksinya dalam keadaan aktif.

Untuk memudahkan dalam mempelajari segala sesuatu tentang obat, obat dapat dikelompokkan

berdasarkan suatu kategorisasi tertentu, misalnya.

Kategorisasi Obat berdasarkan Efek Farmakologi. Kategorisasi ini sangat sesuai digunakan

untuk kepentingan terapi. Misalnya, ada obat golongan antihipertensi, antidislipidemia,

antiepiliepsi, antibiotik, dll.

Kategorisasi Obat berdasarkan Struktur Kimia. Berdasarkan struktur kimianya, dapat kita

jumpai misalnya obat golongan steroid, dll. Kategorisasi ini sangat penting untuk mempelajari

kemungkinan terjadinya reaksi alergi, idiosinkrasi, dan berbagai adverse effect lainnya. Hal ini

karena senyawa – senyawa yang memiliki kemiripan secara struktur kimia dapat memberikan efek

yang sama. Dengan alasan ini pula, maka seringkali muncul penggolongan obat berdasarkan efek

farmakologi sekaligus struktur kimianya. Misalnya antibiotik golongan sulfa, antidepresan trisiklik,

dll.

Kategorisasi Obat berdasarkan Tempat Aksinya. Kategorisasi ini baru muncul setelah

pengetahuan tentang aspek molekular dalam farmakologi berkembang pesat. Kepentingannya

adalah untuk usaha pengembangan obat baru. Berdasarkan tempat aksinya, akan kita jumpai obat

yang beraksi pada kanal ion, enzim, protein pembawa, serta reseptor. Sebagian besar tempat

aksi obat ini berada di membrane sel (kecuali enzim dan reseptor intraseluler) yang melintasi

membrane (trans membrane).

Berdasarkan model aksi farmakologi, obat dibagi menjadi dua kelas: obat dengan strukturnon-spesifik dan obat berstruktur spesifik.

a. Obat berstruktur non-spesifik.Obat berstruktur non-spesifik adalah obat yang aktivitas farmakologinya tidak

berhubungan langsung dengan struktur kimia, kecuali bahwa struktur kimia tersebutmempengaruhi sifat fisikokimianya. Sifat fisikokimia tersebut meliputi adsorpsi,solubilitas, pKa, dan potensial oksidasi-reduksi; yang mempengaruhi permeabilitasmembran, depolarisasi membran, koagulasi protein dan pembentukan kompleks. Dapatdiasumsikan bahwa obat yang berstruktur non-spesifik bekerja melalui proses fisikokimia. Walaupun struktur kimia bervariasi, namun dapat menyebabkan aktivitas biologis yang serupa karena kesamaan sifat fisikokimia. Sedikit perubahan dalam struktur kimia tidak akan terlalu mempengaruhi aktivitas biologis. Contoh adalah senyawa-senyawa bakterisidal, seperti : fenol, o-kresol, etanol, timol, sikloheksanol, resorsinol, dan lain-lain.

b. Obat berstruktur spesifikObat berstruktur spesifik merupakan obat yang aktivitas biologisnya merupakan hasil

esensial dari struktur kimianya, dapat berinteraksi dengan struktur tiga dimensireseptor dalam organisme melalui pembentukan kompleks obat-reseptor. Reaktivitaskimiawi, bentuk, ukuran, stereokimia, distribusi gugus fungsi, resonansi, efek induksi,distribusi elektronik dan kemampuan berikatan dengan reseptor, mempunyai perananpenting dalam aktivitas obat.

Obat-obat ini mempunyai karakteristik struktur tertentu, dengan menambahkan gugus fungsi dengan orientasi arah tertentu, akan memberikan respon biologis yang serupa. Sedikit modifikasi pada struktur fundamental akan menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang signifikan, sehingga suatu seri senyawa dapat menunjukkan rentangaktivitas mulai dari antagonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk.

1. KANAL ION

Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage

melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion

berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali dihipotesiskan

oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951), yang menyatakan bahwa ion

bergerak melalui “lubang” di membran sebagai hasil daya elektrokimia (aliran arus listrik).

Lubang bersifat selektif, hanya ion tertentu yang bisa lewat (misalnya Na+, K+ , Ca2+ dan

lain-lain).

Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan secara

kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkin and Huxley membuktikan bahwa

untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai kondisi konformasi, sebagai

berikut :

a. Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi

b. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung

Pemahaman tentang kerja kanal lebih lanjut dibuktikan dengan teknik perekaman elektrik

(metode Patch Clamping) oleh Erwin Neher &Bert Sakman (1970).

Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode kloning molekuler.

Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori-pori. Lubang kanal

disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal. Selain itu beberapa

kanal (kanal K+, Na+ dan Ca2+), mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat

kanal.

Fungsi kanal ionKanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk transport ion,

pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion berperan

penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion misal

aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan lain-lain.

Klasifikasi Kanal Ion

Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan :

a. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial membran

b. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan dengan ligan

pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan konformasi, diikuti dengan aliran

ion

c. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam sel.

Berdasarkan ion yang melintasi kanal:

a. Kanal Na+

Fungsi dan Struktur Kanal Na

Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting dalam inisiasi potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na+

ekstraseluler ke dalam sel.Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit H dan I. Subunit H

terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung dengan potein lain seperti subunit I. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat pori. Subunit I merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal dan berperan mengatur kanal Na. Subunit I1 mempercepat kinetika aktivasi dan inaktivasi. Subunit I2 secara kovalen terikat pada H subunit, dan diperlukan untuk efisiensi kerja kanal.

Fase-fase perubahan konformasi kanal NaPembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam . Ketiga fase tersebut adalah:

Deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh “gerbang Aktivasi”(m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit H aktivasi, terjadi

depolarisasi dimana kanal terbuka, Na+ masuk

Inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h).

Contoh obat yang beraksi pada kanal ion Na.

Fenitoin dan karbamazepin memperlama proses inaktivasi kanal ion Na+

kembalinya kanal ka bentuk aktif diperlama / mengurangi firing rate sel

saraf tidak mudah di pick mencegah kejang.

Anestesi local ( kokain,lidokain,prokain ) melintasi membran berikatan

dengan sitoplasmik kanal Na+ kanal teraktivasi blockade kanal

menghambat hantaran transmisi implus rasa sakit.

b. Kanal K+

Fungsi dan Struktur Kanal K+

Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap

ion kalium. Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K bertanggung

jawab pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk kontraktilitas

dan aritmia). Kanal K juga berperan mengontrol durasi potensial aksi, mengatur

potensial istirahat dan otomatisitas.

Struktur Kanal K terdiri dari subunit H (principal) dan I (auxiliary).

Klasifikasi utama kanal K:

• Ca activated K+ channel: terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal lain

• Inwardly retifying K+ channel: muatan positif lebih mudah masuk

“Leak” K + channel: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga potensial membran

neuron tetap positif

• Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutup tergantung voltase transmembran

Fungsi kanal K pada sistem biologis manusia adalah :

• Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan

mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada otot jantung

dapat menyebabkan aritmia)

• Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari sel beta

pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes).

Efek Farmakologi

Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok Voltage-Gated K+

Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek

antiaritmia.

Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan

untuk terapi diabetes. Tahapan kerjanya yaitu:

1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta

2. Mencegah efflux K+

3. Depolarisasi membran

4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka

5. Influx Ca subsequent

6. Peningkatan kadar Ca intrasel

7. Induksi sekresi insulin dari sel beta

c. Kanal Ca2+

Fungsi dan Struktur Kanal Ca2+

Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi seluler

termasuk kontraksi otot polos & otot jantung.

Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar

Ca intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik

sel tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi

potensial membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein

posfatase, toksin dan obat.

Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe P/Q, tipe N,

tipe R dan tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi : high volatage activated

(HVA) dan low volatage activated (LVA).

Struktur kanal Ca terdiri dari subunit H, I, L, dan M.

Farmakologi

Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat

depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini

menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek

antiartimia, sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi

hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia.

Klasifikasi utama pemblok kanal Ca yaitu : Phenylalkylamines (verapamil),

Benzothiazipines (diltiazem), Dihydropyridines (nifedipine)

Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh anestesi lokal:

Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+ bisa berada pada

minimal 3 fase.

Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup).

Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.

Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang

(prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi.

Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat,

kanal siap terbuka.

Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dengan menstabilkan

fase inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dengan menunda transisi ke fase

istirahat

2. ENZIM SEBAGAI TARGET KERJA OBAT

Enzim merupakan protein yang berperan sebagai katalisator berbagai reaksi kimia

dan biokimia dalam tubuh. Obat dapat memproduksi efek terhadap reaksi enzim, dengan

cara: kompetisi substrat dan modifikasi enzim (reversibel atau ireversibel).

Ciri khas enzim adalah aksinya yang spesifik yaitu bahwa dia bekerja pada hanya

substrat tertentu saja.Enzim merupakan salah satu target aksi obat yang cukup luas

aplikasinya.Aksi obat pada enzim diperantarai oleh sedikitnya 2 mekanisme,yaitu :

a. Molekul obat bertindak menjadi substrat analog yang beraksi sebagai inhibitor

kompetitif bagi enzim.

b. Molekul obat bertindak sebagai substrat yang salah / palsu,sehingga molekul obat

mengalami transformasi kimia oleh kerja enzim,tetapi membentuk produk yang

abnormal .hal ini membuat jalur metabolic terganggu/ berubah.

Molekul obat yang bekerja menghambat kerja enzim (inhibitor kompetitif terhadap

enzim) cukup banyak dijumpai misalnya pada obat- obat system saraf.sintesis dan

degradasi neurotransmitter sangat menentukan keberadaan neurotransmitter di tempat

aksinya dan lebih lanjut menentukan kerja neurotransmitter untuk fungsi tertentu.

Contoh yang menggambarkan selektivitas obat terhadap subtype enzim yaitu:

Obat-obat anti inflamasi golongan inhibitor selektif Cox2 (enzim siklooksigenase) seperti

ketahui ,generasi pertama obat-obat golongan anti inflamasi non steroid (AINS) bekerja

menghambat rasa nyeri dengan cara menghambat pembentukan mediator nyeri yaitu

prostaglandin

Contoh enzim

Substrat Enzim produk Inhibitor/obat penggunaan

Angiotensin I AT converting

enzyme(ACE)

Angiotensin I kaptropil Anti hipertensi

Hipoksantin Ksantin oksidase Asam urat allopurinol Anti encok/gout

HMG-CoA HMG-CoA Asam

mevalonat

simvastatin Anti kolesterol

Folat Dihidrofolat

reduktase

tetrahidrofolat trimetroprim Anti bakteri

Timidin Viral reverse

transcriptase

Tidak

terbentuk

Zidovudin Anti HIV

Deoksiribonukleotida DNA polimerase DNA sitarabin Anti kanker

Mekanisme kedua enzim sebagai target aksi obat adalah obat dapat berperan sebagai

substrat palsu sehingga menghasilkan produk yang salah dan tadak berfungsi atau disebut juga

antimetabolit contohnya 5-fluorourasil,5-bromourasil,floxuridin dan sitarabin.

3. RESEPTOR

Reseptor merupakan komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein) yang

berinteraksi dengan senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon, neurotransmiter,

mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) untuk menghasilkan respon seluler. Obat

bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara senyawa kimia endogen dengan

reseptor ini, baik menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis).

Tipe reseptor: Reseptor terhubung kanal ion Reseptor terhubung enzim Reseptor terkopling protein G Reseptor reseptor nuklear

Gambar. Jenis-jenis Reseptor

A. Reseptor terkopling protein G (GPCR)

GPCR, disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran. Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G yang kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanal.

Tabel 1. Contoh reseptor terkopling protein G

CONTOH RESEPTOR EFEK AGONIS ANTAGONISHistamin H1 Kontraksi otot polos

(IP3) Berbagai efek karena

posforilasi protein Histamin Mepiramin

Adrenoreseptor β2 Relaksasi otot polos AdrenalinSalbutamol

Propanolol

Muskarinik M2 Penurunan kekuatan kontraksi jantungPelambatan Jantung

Asetilkolin Atropin

B. Reseptor terhubung kanal ion

Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik. Respon terjadi

dalam hitungan milidetik. Kanal merupakan bagian dari reseptor.

Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABAA, reseptor ionotropik glutamat dan

reseptor 5-HT3

C. Reseptor terhubung transkripsi gen

Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor nuklear (walaupun beberapa

ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah

berikatan dengan ligand, seperti reseptor glukokortikoid).

Contoh : reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin

D.

D. Reseptor terhubung enzim

Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar

ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan (contoh : faktor pertumbuhan, sitokin)

dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase).

Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan nuklear,

bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada gilirannya

mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan transkripsi gen

4. TRANSPORTER SEBAGAI TARGET AKSI OBAT

Semua sel diselimuti oleh membrane sel yang tersusun dari dua lapis senyawa lipid(lipid

bilayer) yang sangat impermeable terhadap molekul- molekul yang larut dalam air.padahal,banyak

peristiwa biologis yang terjadi di dalam sel yang perlu melibatkan transport berbagai molekul

hidrofilik melalui membrane seperti pada pengambilan (uptake) gula dan asam amino oleh

sel,pergerakan berbagai ion nutrient,maupun senyawa metabolit difasilitasi oleh adanya protein

transporter atau molekul pembawa spesifik

Contoh transporter pada membrane plasma,mitokondria dan organela sel lainya yaitu:

Local transporter Macam transporter

Membrane plasma - Glucose transporter

- Na+/glucose symporter

- Inorganic anion

transporter of

erythrocytes

- nucleoside transporter

- H+/dipeptide transporter

- Na+/bile acid transporter

- Organic cation transporter

- Monocarboxylic acid

transporter

mitokondria Ca++,Na+,K+ transport

system of the inner

mitochondrial membrane

ATP-Mg/phosphate carrier

Organela lain a.phosphate transporter

and K+ channel in

endoplasmic reticulum

b.clathrin-coated vesicles

and secretory granules.

c.vacuolar ATPase

Klasifikasi molekul pembawa berdasarkan energy yang digunakan untuk menjalankan

fungsinya di golongkan menjadi :

1. Transporter pasif

Yaitu yang bekerja menggunakan energy dari gradient konsentrasi atau gradient

elektrokimia,digolongkan menjadi 3 yaitu :uniport,simport dan antiport.

2. Transporter Aktif

Yaitu yang bekerja dangan energy dari ATP atau ATP – powered ion pumps.

Obat- obat yang bekerja pada transporter yaitu:

a. Obat diuretic gol tiazid bekerja dengan cara memblokade simport Na+/Cl- di tubulus

distal ginjal.

b. Furosemide bekerja pada ginjal dengan memblok simport Na+/K+/Cl- pada loop Henle

aksinya menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl- sehingga menyebabkan efek diuretic .