Makalah anti virus

a. Perkembangan obat anti virus baik sebagai profilaksis ataupun terapi belum

mencapai hasil seperti apa yang diinginkan oleh umat manusia. Berbeda dengan anti

mikroba lainya, antiviral yang dapat menghambat atau membunuh virus juga akan

dapat merusak sel hospes dimana virus itu berada. Ini karena replikasi virus RNA

maupun DNA berlangsung didalam sel hospes dan membutuhkan enzim dan bahan

lain dari hospes. Tantangan bagi penelitian ialah bagaimana menemukan suatu obat

yang dapat menghambat secara spesifik salah satu proses replikasi virus seperti :

peletakan, uncoanting dan replikasi. Analisis biokimiawi dari proses sintesis virus

telah membuka tabir bagi terapi yang efektif untuk beberapa infeksi seperti : virus

hespes, beberapa virus saluran napas dan human immunodeficiency virus (HIV).

Dengan mencuatnya masalah penyakit acquired-immuno-deficiency-syndrom

(AIDS) maupun virus lainnya, maka kegiatan penelitian mencari obat anti viral telah

mendapat dukungan yang lebih luas dari berbagai pihak baik swasta maupun

pemerintah, terutama di Negara maju.

Sejumlah obat anti virus dapat dikembangkan didekade 50 dan 60 saat ini

memiliki pemamfaatan terbatas. Obat ini adalah idoksuridin, vidarabin dan sitarabin.

Obat ini bersifat tidak selektif dalam menghambat replikasi virus sehingga banyak

fungsi sel hospes juga dihambat. Toksisitas misalnya supresi sumsum tulang telah

menghalangi obat di atas digunakan secara parental kecuali vidarabin. Hanya

idoksuridin dan vidarabin yang saat ini masih dapat digunakan secara topikal sebagai

obat pilihan kedua dan ketiga pada herpes simplex keratin konjunctifitis. Obat anti

virus generasi baru pada umumnya bekerja lebih selektif terutama asiklovir sehingga

toksisitasnya lebih rendah.

B

Jenis Penyakit Antivirus

a. INFLUENZA

Influensa, biasanya dikenali sebagai flu di masyarakat, adalah penyakit menular

burung dan mamalia yang disebabkan oleh virus RNA dari famili Orthomyxoviridae

(virus influensa). Penyakit ini ditularkan dengan medium udara melalui bersin dari

sipenderita. Pada manusia, gejala umum yang terjadi adalah demam, sakit

tenggorokan, sakit kepala, hidung tersumbat dan mengeluarkan cairan, batuk, lesu

serta rasa tidak enak badan. Dalam kasus yang lebih buruk, influensa juga dapat

menyebabkan terjadinya pneumonia, yang dapat mengakibatkan kematian terutama

pada anak-anak dan orang berusia lanjut.

Masa penularan hingga terserang penyakit ini biasanya adalah 1 sampai 3 hari

sejak kontak dengan hewan atau orang yang influensa. Virus influensa cepat sekali

bermutasi, sehingga setiap kali para ahli virus harus berusaha menemukan penangkal

yang baru. Wabah flu terbesar pertama adalah pandemi flu spanyol (1918). Beberapa

tahun yang lalu kita mengenal flu Hong Kong dan pada tahun 2005 merebak flu

burung. Semua ini menunjukkan betapa sulitnya usaha penangkalan terhadap penyakit

ini.

b. HERPES

Herpes zoster (Shingles) adalah suatu penyakit yang membuat sangat nyeri (rasa

sakit yang amat sangat). Penyakit ini juga disebabkan oleh virus herpes yang juga

mengakibatkan cacar air (virus varisela zoster). Seperti virus herpes yang lain, virus

varisela zoster mempunyai tahapan penularan awal (cacar air) yang diikuti oleh suatu

tahapan tidak aktif. Kemudian, tanpa alasan virus ini jadi aktif kembali, menjadikan

penyakit yang disebut sebagai herpes zoster. Kurang lebih 20% orang yang pernah

cacar air lambat laun akan mengembangkan herpes zoster. Keaktifan kembali virus ini

kemungkinan akan terjadi pada orang dengan sistem kekebalan yang lemah. Ini

termasuk orang dengan penyakit HIV, dan orang di atas usia 50 tahun.

Herpes zoster hidup dalam jaringan saraf. Kejangkitan herpes zoster dimulai

dengan gatal, mati rasa, kesemutan atau rasa nyeri yang berat pada daerah bentuk tali

lebar di dada, punggung, atau hidung dan mata. Walaupun jarang, herpes zoster dapat

menular pada saraf wajah dan mata. Ini dapat menyebabkan jangkitan di sekitar

mulut, pada wajah, leher dan kulit kepala, dalam dan sekitar telinga, atau pada ujung

hidung.

Jangkitan herpes zoster hampir selalu terjadi hanya pada satu sisi tubuh. Setelah

beberapa hari, ruam muncul pada daerah kulit yang berhubungan dengan saraf yang

meradang. Lepuh kecil terbentuk, dan berisi cairan. Kemudian lepuh pecah dan

berkeropang. Jika lepuh digaruk, infeksi kulit dapat terjadi. Ini membutuhkan

pengobatan dengan antibiotik dan mungkin menimbulkan bekas. Biasanya, ruam

hilang dalam beberapa minggu, tetapi kadang-kadang rasa nyeri yang berat dapat

bertahan berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun. Kondisi ini disebut “neuralgia

pascaherpes”.

c. HIV

HIV (human immunodeficiency virus) adalah sebuah retrovirus yang

menginfeksi sel sistem kekebalan tubuh manusia terutama Sel T CD4+ dan

makrofaga, komponen vital dari sistem sistem kekebalan tubuh "tuan rumah" dan

menghancurkan atau merusak fungsi mereka. Infeksi dari HIV menyebabkan

pengurangan cepat dari sistem kekebalan tubuh, yang menyebabkan kekurangan

imun. HIV merupakan penyebab dasar AIDS. HIV berbeda dalam struktur dengan

retrovirus yang dijelaskan sebelumnya. Besarnya sekitar 120 nm dalam diameter

(seper 120 milyar meter, kira-kira 60 kali lebih kecil dari sel darah merah) dan

kasarnya "spherical".

HIV menular melalui hubungan kelamin dan hubungan seks oral, atau melalui

anus, transfusi darah, penggunaan bersama jarum terkontaminasi melalui injeksi obat

dan dalam perawatan kesehatan, dan antara ibu dan bayinya selama masa hamil,

kelahiran dan masa menyusui. UNAIDS transmission. Penggunaan pelindung fisik

seperti kondom latex dianjurkan untuk mengurangi penularan HIV melalui seks.

Belakangan ini, diusulkan bahwa penyunatan dapat mengurangi risiko penyebaran

virus HIV, tetapi banyak ahli percaya bahwa hal ini masih terlalu awal untuk

merekomendasikan penyunatan lelaki dalam rangka mencegah HIV.

Pada akhir tahun 2004 diperkirakan antara 36 hingga 44 juta orang yang hidup

dengan HIV, 25 juta di antaranya adalah penduduk sub-Sahara Afrika. Perkiraan

jumlah orang yang terinfeksi HIV di seluruh dunia pada tahun 2004 adalah antara 4,3

juta hingga 6,4 juta orang. (AIDS epidemic update December 2004).

Di Asia, wabah HIV terutama disebabkan oleh para pengguna obat bius lewat

jarum suntik, hubungan seks baik antarpria maupun dengan pekerja seks komersial,

dan pelanggannya, serta pasangan seks mereka. Pencegahannya masih kurang

memadai.

1. Jenis Obat Antivirus Dan Hubungan Obat Dengan Penyakit

Obat antivirus terdapat dalam empat golongan besar tapi obat anti virus yang

akan dibahas dalam dua bagian besar yaitu pembahasan mengenai antinonretrovirus

dan antiretrovirus. Klasifikasi pembahasan obat antivirus adalah sebagai berikut:

1. Antinonretrovirus

- Antivirus untuk herpes

- Antivirus untuk influenza

- Antivirus untuk HBV dan HCV

2. Antiretrovirus

- Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)

- Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI)

- Non- Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)

- Protease inhibitor (PI)

- Viral entry inhibitor

SENYAWA MEKANISME KERJA

Asiklovir

Valasiklovir

Gansikovir

Pensiklovir

Famsiklovir

Foskarnet

Ribavirin

Lamivudin

Amantadin

Rimantadin

Interferon alfa

NRTI

NNRTI

Dimetabolisme menjadi asiklovr trifosfat, yang

menghambat DNA polimerase virus

Sama dengan asiklovir

Dimetabolisme menjadi gansiklovir trifosfat, yang

menghambat DNA polimerase virus

Dimetabolisme menjadi pensiklovir trifosfat yang

menghambat DNA polimerase virus

Sama dengan pensiklovir

Menghambat DNA polimerase dan reverse transcriptase

pada tempat ikata pirofosfat

Mengganggu mRNA virus

Hambatan DNA polimerase dan reverse transciptase virus

Hambatan kenal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel

Hambatan kenal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel

Induksi enzim seluler yang mengganggu sintesis protein

virus

Induksi enzim seluler yang mengganggu sintesis protein

virus

Menghentikan perpanjangan rantai DNA virus, dengan

cara bergabung pada ujung 3 rantai DNA virus

Menghambat HIV-1 reverse transriptase melalui interaksi

dengan allosteric pocket site.

Gambar 1. Beberapa contoh antivirus dan mekanisme kerja

ANTIVIRUS UNTUK INFLUENZA

Pengobatan untuk infekksi antivirus pada saluran pernapasan termasuk

influenza tipe A & B, virus sinsitial pernapasan (RSV).

A. Amantadin dan Rimantadin

Amantadin & rimantadin memiliki mekanisme kerja yang sama. Efikasi

keduanya terbatas hanya pada influenza A saja.

1. Mekanisme kerja :

Amanatadin dan rimantadin merupakan antivirus yang bekerja pada protein

M2 virus, suatu kanal ion transmembran yang diaktivasi oleh pH. Kanal M2

merupakan pintu masuk ion ke virion selama proses uncoating. Hal ini menyebabkan

destabilisasi ikatan protein serta proses transport DNA virus ke nucleus. Selain itu,

fluks kanal ion M2 mengatur pH kompartemen intraseluler, terutama aparatus Golgi.

2. Resistensi :

Influenza A yang resisten terhadap amantadin dan rimantidin belum

merupakan masalah klinik, meskipun beberapa isolate virus telah menunjukkan

tingginya angka terjadinya resistensi tersebut. Resistensi ini disebabkan perubahan

satu asam amino dari matriks protein M2, resistensi silang terjadi antara kedua obat.

3. Indikasi :

Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A ( Amantadin juga

diindikasi untuk terapi penyakit Parkinson ).

4. Farmakokinetik :

Kedua obat mudah diabsorbsi oral. Amantadin tersebar ke seluruh tubuh dab

mudah menembus ke SSP. Rimantadin tidak dapat melintasi sawar darah-otak

sejumlah yang sama. Amantadin tidak dimetabolisme secara luas. Dikeluarkan

melalui urine dan dapat menumpuk sampai batas toksik pada pasien gagal ginjal.

Rimantadin dimetabolisme seluruhnya oleh hati. Metabolit dan obat asli dikeluarkan

oleh ginjal.

5. Dosis :

Amantadin dan rimantadin tersedia dalam bentuk tablet dan sirup untuk

penggunaan oral. Amantadin diberikan dalam dosis 200 mg per hari ( 2 x 100 mg

kapsul ). Rimantadin diberikan dalam dosis 300 mg per hari ( 2 x sehari 150 mg tablet

). Dosis amantadin harus diturunkan pada pasien dengan insufisiensi renal, namun

rimantadin hanya perlu diturunkan pada pasien dengan klirens kreatinin ≤ 10

ml/menit.

6. Efek samping :

Efek samping SSP seperti kegelisahan, kesulitan berkonsentrasi, insomnia, hilang

nafsu makan. Rimantadin menyebabkan reaksi SSP lebih sedikit karena tidak banyak

melintasi sawar otak darah. Efek neurotoksik amantadin meningkat jika diberikan

bersamaan dengan antihistamin dan obat antikolinergik/psikotropik, terutama pada

usia lamjut.

B. Inhibitor Neuraminidase ( Oseltamivir, Zanamivir )

Merupakan obat amtivirus dengan mekanisme kerja yang sam terhadap virus

influenza A dan B. Keduanya merupakan inhibitor neuraminidase; yaitu analog asam

N-asetilneuraminat ( reseptor permukaan sel virus influenza ), dan disain struktur

keduanya didasarkan pada struktur neuraminidase virion.

1. Mekanisme kerja :

Asam N-asetilneuraminat merupakan komponen mukoprotein pada sekresi

respirasi, virus berikatan pada mucus, namun yang menyebabkan penetrasi virus ke

permukaan sel adalah aktivitas enzim neuraminidase. Hambatan terhadap

neuraminidase mencegah terjadinya infeksi. Neuraminidase juga untuk penglepasan

virus yang optimaldari sel yang terinfeksi, yang meningkatkan penyebaran virus dan

intensitas infeksi. Hambatan neuraminidase menurunkan kemungkinan

berkembangnya influenza dan menurunkan tingkat keparahan, jika penyakitnya

berkembang.

2. Resistensi :

Disebabkan adanya hambatan ikatan pada obat dan pada hambatan aktivitas

enzim neuraminidase. Dapat juga disebabkan oleh penurunan afinitas ikatan reseptor

hemagglutinin sehingga aktivitas neuraminidase tidak memiliki efek pada

penglepasan virus pada sel yang terinfeksi.

3. Indikasi :

Terapi dan pencegahan infeksi virus influenza A dan B.

4. Dosis :

Zanamivir diberikan per inhalasi dengan dosis 20 mg per hari ( 2 x 5 mg,

setiap 12 jam )selama 5 hari. Oseltamivir diberikan per oral dengan dosis 150 mg per

hari ( 2 x 75 mg kapsul, setiap 12 jam ) selama 15 hari. Terapi dengan zanamivir

/oseltamivir dapat diberikan seawal mungkin, dalam waktu 48 jam, setelah onset

gejala.

5. Efek samping :

Terapi zanamivir : gejala saluran nafas dan gejala saluran cerna., dapat

menimbulkan batuk, bronkospasme dan penurunan fungsi paru reversibel pada

beberapa pasien. Terapi oseltamivir : mual, muntah, nyeri abdomen , sakit kepala.

C. Ribavirin

Ribavirin merupakan analog sintetik guanosin, efektif terhadap virus RNA dan

DNA.

1. Mekanisme kerja :

Ribavirin merupakan analog guanosin yang cincin purinnya tidak lengkap.

Setelah mengalami fosforilasi intrasel , ribavirin trifosfat mengganggu tahap awal

transkripsi virus, seperti proses capping dan elongasi mRNA serta menghambat

sintesis ribonukleoprotein.

2. Resistensi :

Hingga saat ini belum ada catatan mengenai resistensi terhadap ribavirin,

namun pada percobaan diLaboratorium menggunakan sel, terdapat sel-sel yang tidak

dapat mengubah ribavirin menjadi bentuk aktifnya.

3. Spektrum aktivitas :

Virus DNA dan RNA, khusunya orthomyxovirus ( influenza A dan B ), para

myxovirus ( cacar air, respiratory syncytialvirus (RSV) dan arenavirus ( Lassa,

Junin,dll ).

4. Indikasi :

Terapi infeksi RSV pada bayi dengan resiko tinggi. Ribavirin digunakan

dalam kombinasi dengan interferon-α/ pegylated interferon – α untuk terapi infeksi

hepatitis C.

5. Farmakokinetik :

Ribavirin rfektif diberikan per oral dan intravena. Terakhir digunakan sebagai

aerosol untuk kondisi infeksivirus pernapasan tertemtu, seperti pengobatan infeksi

RSV. Penelitian distribusi obat pada primate menunjukkan retensi dalam semua

jaringan otak. Obat dan metabolitnya dikeluarkan dalam urine.

6. Dosis :

Per oral dalam dosis 800-1200 mg per hari untuk terapi infeksi HCV/ dalam

bentuk aerosol ( larutan 20 mg/ml ).

7. Efek samping :

Pada penggunaan oral / suntikan ribavirin termasuk anemia tergantung dosis

pada penderita demam Lassa. Peningkatan bilirubin juga telah dilaporkan Aerosol

dapat lebih aman meskipun fungsi pernapasan pada bayi dapat memburuk cepat

setelah permulaan pengobatan aerosoldan karena itu monitoring sangat perlu. Karena

terdapat efek teratogenikpada hewan percobaan, ribavirin dikontraindikasikan pada

kehamilan.

ANTIVIRUS UNTUK HERPES

Asiklovir

Asiklovir merupakan obat antivirus yang paling banyak digunakan karena efektif

terhadap virus hervers.

1. Mekanisme kerja :

Asiklovir, suatu analog guanosin yang tidak mempunyai gugs glukosa,

mengalami monofosforilasi dalam sel oleh enzim yang di kode hervers virus, timidin

kinase. Karena itu, sel-sel yang di infeksi virus sangat rentan. Analok monofofat

diubah ke bentuk di-dan trifosfat oleh sel pejamu. Trifosfat asiklovir berpacu dengan

deoksiguanosin trifosfat (dGTP) sebagai suatu subsrat untuk DNA polymerase dan

masuk ke dalam DNA virus yang menyebabkan terminasi rantai DNA yang

premature. Ikatan yan irrevelsibel dari template primer yang mengandung aseklopir

ke DNA polymerase melumpuhkan enzim. Zat ini kurang efektif terhadap enzim

penjamu.

3. Resistensi:

Timidin kinase yang sudah berubah atau berkurang dan polymerase DNA

telah ditemukan dalam beberapa strain virus yang resisten. Resistensi terhadap

asiklovir disebabkan oleh mutasi pada gen timidin kinase virus atau pada gen DNA

polymerase.

4. mekanisme kerja analog purin dan pirimidin :

asiklovir dimetabolisme oleh enzim kinase virus menjadi senyawa

intermediet. Senyawa intermediet asiklovir(dan obat obat seperti idosuridin,

sitarabin,vidaradin, dan zidovudin) dimetabolisme lebih lanjut oleh enzim kinase sel

hospes menjadi analog nukleotida, yang bekerja menghambat replikasi virus.

3. Indikasi :

infeksi HSV-1 dan HSV-2 baik local maupun sistemik (termasuk keratitis

herpetic, herpetic ensefalitis, herpes genitalia, herpes neonatal, dan herpes labialis.)

dan infeksi VZV(varisela dan herpes zoster). Karena kepekaan asiklovir terhadap

VZV kurang dibandingkan dengan HSV, dosis yang diperlukan untuk terapi kasus

varisela dan zoster lebih tinggi daripada terapi infeksi HSV.

4. Dosis :

untuk herpes genital : 5Xsehari 200mg tablet, sedangkan untuk herpes zoster

ialah 4x400mg sehari.penggunaan topical untuk keratitis herpetic adalah dalam

bentuk krim ophthalmic 3% dank rim 5% untuk herpes labialis. Untuk herpes

ensefalitis, HSV berat lain nya dan infeksi VZV digunakan asiklovir intravena

30mg/kgBB perhari.

5. Farmakokinetik :

pemberian obat bisa secara intravena, oral atau topical. Efektivitas pemberian

topical diragukan.obat tersebar keseluruh tubuh,termaksuk cairan

serebrospinal.asiklovir sebagian dimetabolisme menjadi produk yang tidak

aktif.Ekskresi kedalam urine terjadi melalui filtrasi glomerular dan sekresi tubular.

6. Efek samping :

Efek samping tergantung pada cara pemberian. Misalnya, iritasi local dapat

terjadi dari pemberian topical; sakit kepala; diare; mual ;dan muntah merupakan hasil

pemberian oral , gangguan fungsi ginjal dapat timbul pada dosis tinggi atau pasien

dehidrasi yang menerima obat secara intravena.

B. Gansiklovir

Gansiklovir berbeda dari asiklovir dengan adanya penambahan gugus

hidroksimetil padaposisi 3’ rantai samping asikliknya.metabolisme dan mekanisme

kerjanya sama dengan asiklovir. Yang sedikit berbeda adalah pada gansiklovir

terdapat karbon 3’ dengan gugus hidroksil, sehingga masih memunginkan adanya

perpanjangan primer dengan template jadi gansiklovir bukanlah DNA chain

terminator yang absolute seperti asklovir.

1. Mekanisme kerja :

Gansiklovir diubah menjadi ansiklovir monofosfat oleh enzim fospotranverase

yang dihasilkan oleh sel yang terinveksi sitomegalovirus.gansiklovirmonofospat

merupakan sitrat fospotranverase yang lebih baik dibandingkan dengan asiklovir.

Aktu paruh eliminasi gangsiklovir ktrifospat sedikitnya 12 jam, sedangkan asiklovir

hanya 1-2 jam.perbedaan inilah yang menjelaskan mengapa gansiklovi lebih superior

dibandingkan dengan asiklovir untuk terapi penyakit yang disebabkan oleh

sitomegalovirus.

2. Resistensi :

Sitomegalovirus dapat menjadi resisten terhadap gansiklovir oleh salah satu

dari dua mekanisme.penurunan fosporilasi gansiklovir karena mutasi pada

fospotranverase virus yang dikode oleh gen UL97 atau karena mutasi pada DNA

polymerase virus.varian virus yang sangat resisten pada gansiklovir disebabkan

karena mutasi pada keduanya( Gen UL97 dan DNA polymerase ) dan dapat terjadi

resistensi silang terhadap sidofovir atau foskarnet.

3. Indikasi :

Infeksi CMV, terutama CMV retinitis pada pasien immunocompromised

( misalnya : AIDS ), baik untuk terapi atau pencegahan.

4. Sediaan dan Dosis :

Untuk induksi diberikan IV 10 mg/kg per hari ( 2 X 5 mg/kg, setiap 12 jam)

selama 14-21 hari,dilanjutkan dengan pemberian maintenance peroral 3000mg per

hari ( 3 X sehari 4 kapsul @ 250 mg ). Inplantsi intraocular ( intravitreal ) 4,5 mg

gnsiklovir sebagai terapi local CMV retinitis.

5. Efek samping :

mielosupresi dapat terjadi pada terapi dengan gansiklovir. Neotropenia terjadi

pada 15-40 % pasien dan trombositopenia terjadi pada 5-20 %. Zidovudin dan obat

sitotoksik lain dapat meningkatkan resiko mielotoksisitas gansiklovir. Obat-obat

nefrotoksik dapat mengganggu ekskresi gansiklovir. Probenesit dan asiklovi dapat

mengurangi klirens renal gansiklovir. Rekombinan koloni stimulating factor ( G-CSF,

filgastrim, lenogastrim) dapat menolong dalam penanganan neutropenia yang

disebabkan oleh gansiklovir.

ANTIVIRUS UNTUK HIV(belum dicari NOORA)