M. Sjabaroeddin Loebis, Lily Irsa, Rita Evalina Allergy...

M. Sjabaroeddin Loebis, Lily Irsa, Rita Evalina

Allergy Immunology Division

Pediatrics Departement

Medical Faculty Sumatera Utara University

PENDAHULUANPENDAHULUAN

• Penyakit autoimun � sistem imun terganggu � sindrom klinis

• Ekspresi abnormal dari fungsi sistem imun (Klein-Gitelman 2002)

• Sebelumnya dianggap sebagai hilangnya toleransi terhadap

antigen sendiri � kehilangan kemampuan membedakan antara

self dan non self)

• Sistemik evolutif, multisistem, mengenai satu / beberapa organ,

• Penyakit autoimun � sistem imun terganggu � sindrom klinis

• Ekspresi abnormal dari fungsi sistem imun (Klein-Gitelman 2002)

• Sebelumnya dianggap sebagai hilangnya toleransi terhadap

antigen sendiri � kehilangan kemampuan membedakan antara

self dan non self)

• Sistemik evolutif, multisistem, mengenai satu / beberapa organ, • Sistemik evolutif, multisistem, mengenai satu / beberapa organ,

gejala klinik beragam

• Inflamasi luas pada pembuluh darah dan jaringan ikat

• Inflamasi sistemik kronik, periode eksaserbasi dan remisi,

melibatkan banyak organ

• Sistemik evolutif, multisistem, mengenai satu / beberapa organ,

gejala klinik beragam

• Inflamasi luas pada pembuluh darah dan jaringan ikat

• Inflamasi sistemik kronik, periode eksaserbasi dan remisi,

melibatkan banyak organ

• Kriteria berdasarkan ARA• Jarang terjadi pada usia < 5 tahun, ♀ > ♂• Khas : produksi autoantibodi berlebihan (khususnya antibodiantinuklear thdp DNA, RNA, nukleoprotein, kompleks proteinasam nukleat) �berikatan dengan autoantigen � kompleksimun � mengendap berupa depot dalam jaringan � aktivasikomplemen � reaksi inflamasi �lesi

PENDAHULUAN……………..PENDAHULUAN……………..

komplemen � reaksi inflamasi �lesi� tidak selalu berperan dalam patogenesis

• Kerusakan jaringan berulang diseluruh tubuh dan bersifat luas• Penyakit aotuimun secara umum dibedakan menjadi 2 jenis : 1. penyakit autoimun organ spesifik :tiroididtis Hashimoto, grave,

sindrom myxedema primer (tiroiditis atrofik)2. penyakit autoimun non organ spesifik : LES, AR

Epidemiologi

• Dikenal mulai 150 thn yll, berbagai nama sinonim lupus

• Hipocrates : lupus/herpes esthiomenos

• Amatus Lusitanus : herper ulcerosus

• 1825,Hebra : buterfly rash

• Pada semua umur, paling sering pada usia 15-45 thn

• 90% wanita, rasio wanita dg pria pada anak2 2:1 dan 9:1 pada • 90% wanita, rasio wanita dg pria pada anak2 2:1 dan 9:1 pada dewasa muda

• Distribusi lebih banyak pada ras negroid (?)

• Prevalensi 2,9-400/100.000

• Indonesia baru berupa laporan kasus

• Insidensi meningkat sejak thn 1970 karena sarana diagnostik yang lebih baik

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS………………..

• Limfosit B :

- jumlah ↑ ,Ab ↑ ,hipergamaglobulinemia

- jumlah sel B yang produksi IgG korelasi dgn aktivitas penyakit

- aktivasi sel B poliklonal oleh aktivasi sel antigen eksogen �

rangsang proliferasi sel B / abnormalitas intrinsik sel B �

pembentukan autoantibodi berlebihan (sistem imun tidak bisapembentukan autoantibodi berlebihan (sistem imun tidak bisa

membedakan antara “self” dan non-self”)

- antibodi IgG anti ds-DNA dgn afinitas tinggi, karena hipermutasi

somatik selama aktivasi sel B poliklonal �karakteristik

- pengaruhi presentasi antigen & respons diffr sel Th

- gangguan fungsi CD8, NK sel & inefisiensi idiotip-antiidiotip �

gangguan produksi autoantibodi

- persistensi Ag-Ab, krn pembersihan oleh RES kurang optimal - kadar autoantibodi , pengaturan prod. terganggu, pmbrsihankomp. imun terganggu� kerusakan jaringanKompleks imun :

- terdapat pada serum dan jaringan yang terkena- aktivasi komplemen oleh kompleks imun�hiperkomplemenemia- komponen C1q terikat langsung pada ds-DNA � aktivasi

ETIOLOGI…………………….ETIOLOGI…………………….

- komponen C1q terikat langsung pada ds-DNA � aktivasi komplemen tanpa bantuan autoantibodi

- menyebabkan reaksi inflamasi melalui aktivasi kaskade komplemen � faktor kemotaktik (C3a, C5a), granulosit danmakrofag � inflamasi

• Limfosit T : LES aktif � limfositemia khususnya CD4• Apoptosis : meningkat dan terdapat persistensi

ETIOLOGI…………………..• Ekspresi abnormal dari fungsi sistem imun• Gangguan sel B dan sel T atau pada interaksi keduanya• Aktivasi sel B poliklonal � antibodi (patologik) >>>, yang tidak

bisa membedakan “self” dan “non self”• Faktor lain : genetik, def. komplemen, hormon, lingkungan,

stress, obat-obatan dan faktor lain1. Genetik:

- sering pada anggota keluarga & saudara kembar monozigot,- sering pada anggota keluarga & saudara kembar monozigot,berkaitan dgn HLA spt DR2,DR3 dari MHC kelas II

- Individu dg HLA DR2 dan DR3 risiko 2-3 x dibanding dgn HLADR4 dan HLA DR5

- Gen HLA diperlukan untuk proses pengikatan dan presentasiantigen,serta aktivasi sel T

- Haploptip (pasangan gen yang terletak dalam sepasangkromosom yang menetukan ciri seseorang), HLA menggangufungsi sistem imun � peningkatan autoimunitas

ETIOLOGI ……………

2. Defisiensi komplemen- sering defisiensi C3 dan atau C4 (dengan manifestasi ginjal)- def. C3 / C4 jarang pd yang manifestasi kulit dan SSP- defisiensi C2 pada LES dengan predisposisi genetik- 80% penderita def. komplemen herediter cenderung LES- defek pada komponen komplemen (C1q, C1r, C1s )�predisposisi LES dan lupus nefritispredisposisi LES dan lupus nefritis

- defisisensi C3 � kepekaan tehadap infeksi meningkat �predisposisi penyakit kompleks imun

- def. C2 dan C4 yang terletak pada MHC kelas II (tugas awasi interaksi sel2 imunokompeten yaitu sel Th dan sel B) �penyakit kompleks imun

- komplemen dlm sistem pertahanan tubuh : proses opsonisasi

� memudahkan eliminasi kompleks imun oleh sel karier / makrofag � kompleks imun diikat oleh reseptor komplemen (complement receptor = C-R) yang terdapat pada permukaan sel karier atau makrofag

- defisiensi komplemen � eliminasi kompleks imun terhambat

� jumlah kompleks imun >> � dalam sirkulasi lebih lama �


� jumlah kompleks imun >> � dalam sirkulasi lebih lama �mengendap di jaringan � berbagai macam manifestasi LES

3. Hormon

- sering pada ♀, pubertas, hamil, post partum, kontrasepsi

dgn estrogen �estrogen : imunomodulator thd fungsi sistem

imun humoral � menekan fungsi sel Ts dengan mengikat

reseptor � peningkatan produksi antibodi

- Imunomodulator � zat yang berpengaruh thd keseimbangan

sistem imun

- 3 jenis imunomodulator :

- imunorestorasi

- imunostimulasi

- imunosupresi


- imunosupresi

- androgen � induksi sel Ts dan menekan deferensiasi sel B (imunosupresor)

- estrogen meningkatkan progresifitas penyakit autoimun dgn mengikat reseptor Ts � menekan fungsi Ts � antibodi meningkat (imunostimulator)

4. Lingkungan � fisis ( matahari), infeksi (bakteri, virus, protozoa), obat2an.

- bakteri / virus � antigen mirip autoantigen atau berubahmenjadi neoantigen

- Mekanisme dg aktivasi sel B poliklonal / meningkatkanekspresi MHC kelas I atau II.

- UV menyebabkan efek apoptosis- Sinar UV berikatan dengan DNA kulit akan � kompleks


- Sinar UV berikatan dengan DNA kulit akan � kompleks UV-DNA kulit � bersifat lebih imunogenik dibanding DNAkulit � UV-DNA masuk sirkulasi �rangsang pembentukananti DNA� bereaksi dengan DNA epidermal � kompleksimun� difusi keluar pembuluh darah � masuk membranbasal �nempel pada membran basal �aktivasi komplemen� respons inflamasi.

- penyinaran UV pada membran sel � kerusakan sel epidermis

�pelepasan antigen inti yang tidak terikat histon (antigen Ro/SS-A, Sm dan RNP) � stimulasi pembentukan antibodi determinan�difusi kebasal � berikatan dengan antigen�kompleks imun

- Selanjutnya limfosit sitotoksik, sel natural killer(NK) mengikat antibodi dgn kontak langsung � menghancurkan keratinosit

ETIOLOGI……………

antibodi dgn kontak langsung � menghancurkan keratinosit melalui proses Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) �proses degenerasi vakuoler dan infiltrasi limfosit pada membran basal epidermis

- Sinar UV berikatan dengan obat�percepat proses transkripsi dg hambat prosesmetilasi � desregulasi fungsi sistem imun

Presentation90% tired, arthritis, arthralgia80% fever70% hair loss, anemia, swollen lymph nodes60% weight loss, malar rash 50% pleuritis, pericarditis, nephritis40% sun light sensitivity

SLE : 4 out of 11 ARA criteria (1982 / 1997)

1. Malar rash

13

1. Malar rash2. Discoid lupus 3. Photosensitivity4. Oral ulcers 5. Arthritis 6. Serositis (pleuritis or pericarditis) 7. Renal disorders (proteinuria or cellular casts)8. Seizures or psychosis 9. Hemolytic anemia, leukopenia, lymphopenia or thrombocytopenia

10. Anti-DNA antibody, anti-Sm antibody or antiphospholipid antibody positive 11. Positive antinuclear antibody test (positive ANA)

Type III hypersensitivity reactions (Arthus Reaction)

Antibody-Antigen Complexes

Critical mediators appear to be C5a-receptor and FcγγγγRIII--probably present on mast cells

PATOGENESIS……………….

Faktor2 pencetus LES

Regulasi imun abnormal

Predisposisi genetik

Hiperaktivitas limfosit B dan Th

Pembentukan autoantibodi

Kompleks imun

SLE : kegagalan membersihkan sel apoptosis

Early apoptotic cell Secondary necrotic cellIn SLE

clearance by phagocytes

no necrosis

no danger signals

no immune response

impaired clearance

secondary necrotic cells

danger signals

inflammation

exposure of autoantigens

autoimmune reaction > ANA

MANIFESTASI KLINISMANIFESTASI KLINIS

� Kelelahan : 90%

� Demam : tanpa lekositosis, tidak menggigil

� Penurunan BB : akibat demam dan nafsu makan (-)

� Kulit : ruam kupu-kupu, lupus diskoid, eritema periungual,

fotosensitivitas, alopesia, ulserasi mukosa

� Kelelahan : 90%

� Demam : tanpa lekositosis, tidak menggigil

� Penurunan BB : akibat demam dan nafsu makan (-)

� Kulit : ruam kupu-kupu, lupus diskoid, eritema periungual,

fotosensitivitas, alopesia, ulserasi mukosa

� Muskuloskletal : > 90%, poliartralgia dan artritis,tenosinovitis,

miopati, nekrosis aseptik. Beda dgn AR : deformitas (-)

� Vaskular : fenomena Raynaud, retikularis livedo, trombosis,

eritromilalgia, lupus profundus

� Muskuloskletal : > 90%, poliartralgia dan artritis,tenosinovitis,

miopati, nekrosis aseptik. Beda dgn AR : deformitas (-)

� Vaskular : fenomena Raynaud, retikularis livedo, trombosis,

eritromilalgia, lupus profundus

MANIFESTASI KLINIS…………

� Jantung : perikarditis dan efusi, miokarditis, endokarditis Libman-Sacks

� Paru : pleuritis, pneumonitis basilar, atelektasis, perdarahan

�GI : biasanya akibat terapi KS, peritonitis, disfungsi esofagus, kolitis

�Hati, limpa, kelenjar : hepatomegali, splenomegali, �Hati, limpa, kelenjar : hepatomegali, splenomegali, limfadenopati sistemik / lokal

�Neurologi : seizure, psikosis, polineuritis, neuropati perifer

�Mata : eksudat, papiledema, retinopati

�Renal : GN, SN, hipertensi

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

• Bervariasi , indikator inflamasi• Hematologi :

- anemia sesuai dengan penyakit kronik (normositik, hipokrom),perdarahan GI dan hemolitik akibat pengobatan atauautoantibodi terhadap eritrosit

- penurunan serum besi dan iron-binding capacity- penurunan serum besi dan iron-binding capacity- hemolosis autoimun (karena ikatan antibodi IgG dankomplemen pada eritrosit � uji Coombs)

- lekopenia, limfositemia, neutropenia, trombositopenia,pemanjangan waktu aPTT dan protrombin

- LED (non spesifik untuk proses inflamasi), meningkat- Sel LE dapat ditemukan

PEMERIKSAAN LAB…………………

• Serologis : VDRL (+) palsu, CRP meningkat (menunjukkan proses inflamasi), CH50 (komplemen hemolitik total), C3, C4 menurun � memantau aktivitas penyakit

- ANA : Sensitivitas 95%, spesifisitas 50%

- spesifik thdp Ag determinan yg berasal dari inti sel jaringan

yang rusakyang rusak

- umumnya ditemukan 3 jenis ANA (ds-DNA, ss-DNA, RNA)

- antigen RNA inti : Sm, RNP, Ro/SS-A, La/SS-B

- ANA(+), anti ds-DNA(+), hipokomplemenemia:100% LES

(Wallach,2000)

- Ada pasien dgn ANA (-) lupus

• Sel LE :

- sel netrofil yang masih berfungsi baik

- menfagosit ekstraseluler LE body yang berasal dari materi inti

sel netropil yang rusak

- pemeriksaan sederhana, tapi sangat subjektif

• Anti-dsDNA :

PEMERIKSAAN LAB…………………

• Anti-dsDNA :

- Ig spesifik thdp Ag dsDNA, spesifisitas tinggi, ditemukan

pada 60-70% penderita

- titer berhubungan dengan beratnya penyakit

- berhubungan dengan GN

• Anti-ssDNA : 70% penderita, tidak spesifik, dapat ditemukan pada LN dengan anti-dsDNA (-)

ANJURAN PEMERIKSAAN LABORATORIUM UNTUK LES

• Analisis darah tepi lengkap (darah besar dan LED)• Sel LE• Antibodi anti nuklear (ANA)• Anti-dsDNA• Autoantibodi lain (anti Sm, RF, antifosfolipid, antihiston dll)• Titer komplemen C3, C4 dan CH50• Titer IgM, IgG, IgA• Krioglobulin• Masa pembekuan• Masa pembekuan• Serologi sifilis (VDRL)• Uji Coombs• Elektroforesis protein• Kreatinin dan ureum darah• Protein urin (protein total dalam 24 jam)• Biakan kuman, terutama dalam urin• Foto Rontgen dada

FREKUENSI DAN SPESIFISITAS ANA PADA LES

Autoantibodi Frekuensi (%) Spesifisitas untuk LES

ANA > 96 (*) Rendah

ds-DNA 60-90 Sangat tinggi

ss-DNA 90 Rendah

Histon 50-70 Tinggi (**)

Sm (***) 10-30 Tinggi

Total RNP (***) 10-30 Rendah

UI RNP 10-30 Rendah UI RNP 10-30 Rendah

SS-A 25-60 Rendah

SS-B 15-30 Rendah

Protein P 10-35 Tinggi

Kardioloipin 20-30 Rendah

Antigen neural 35 Tinggi

RF 18 Rendah

Zolg, 1997•*Tergantung metode pemeriksaan dan populasi penelitian•**Terutama spesifik untuk drug-induced lupus•***Tumpang tindih antara LES, skleroderma, poliomielitis

frekuensi meningkat pada LES dgn antibodi Sm dan RNP

Significance and Frequency of Autoantibodies in SLE

Antibody Prevalence Associationanti-ds DNA 73% SLE (especially when disease is severe or

involves the kidney or central nervous system)

anti-SSA (Ro) 40% SLE(especially with cutaneous manifestations),

Sjögren syndrome, neonatal lupusSjögren syndrome, neonatal lupus

anti-SSB (La) 10% to 15% SLE, Sjögren syndrome, neonatal lupus

anti-Sm 20% to 30% SLE

anti-RNP 15% SLE, mixed connective tissue disease

Anti-cardiolipin 37% anti-phospholipid antibody syndrome

PENATALAKSANAAN

• Non farmakologis : edukasi, dukungan, istirahat, tabir surya, monitor ketat

• Farmakologis :

- Kortikosteroid

- Imunomodulator (CPA, MMF, AZT, MTX, CYC)

- Agen biologis : anti CD 20, LJP 394, anti B lymphocyte- Agen biologis : anti CD 20, LJP 394, anti B lymphocyte

stimulator, blokade costimulator

- Inhibisi Cytokine, anti malaria, Sex hormon, Estrogen

- NSAID

- Plasmapheresis

- IVIG

- Dialisis dan transplantasi ginjal

PALATAL ERYTHEMA, ORAL ULCER

LUPUS NEONATAL

• Neonatal lupus like skin lesion � maternal auto AB dari ibu SLE

• Klinis paralel dengan hilangnya maternal anti-Ro (SS-A) dari sirkulasi neonatus

• Anti-Ro (SS-A)� hemolytic anemia, trombocytopenia, dan congenital complete heart block (CCHB).congenital complete heart block (CCHB).

• Anti-Ro (SS-A) dan anti-La (SS-B) pada ibu dg bayi CCHB dan 100 % pada neonatus dengan CCHB.

M. Sjabaroeddin Loebis, Lily Irsa, Rita Evalina Allergy...

Documents

Transcript of M. Sjabaroeddin Loebis, Lily Irsa, Rita Evalina Allergy...