LHON

Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) merupakan penyakit yang diturunkan secara maternal, dengan gejala klinik yang khas berupa kebutaan pada kedua mata akibat atrofi saraf optik. Mutasi utama pada LHON adalah DNA mitokondria nt 11778G>A, yang mengakibatkan gen yang menyandi peptidaND4 pada kodon 340, asam amino arginin berubah menjadi histidin. Patologi molekuler LHON ternyata sangat kompleks, dan akhir-akhir ini dikemukakan proses autoimun sebagai dasar patologi LHON dengan mutasi DNA mitokondria nt 11778G>A, berdasarkan pengamatan bahwa pada wanita penderita LHON sering kali dijumpai adanya gejala multiple sclerosis.Akibat dari mutasi DNA MitokondriaMutasi pada DNA mitokondria dapat menyebabkan berbagai macam penyakit, seperti Lebers hereditary optic neuropathy (gangguan saraf neuropatik herediter Leber), kemerosotan fungsi jantung, penyakit muskular[4], ketulian[5], miopatik mitokondrial, sindrom Leigh, neuropathy/ataxia/retinitis pigmentosa/ptosis (NARP), myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy (MNGIE), dan lain-lain.Sekilas mengenai Lebers Hereditary Optic Neuropathy (LHON) dan kaitannya dengan mutasi mtDNALHON merupakan suatu kelainan yang diturunkan secara mitokondrial (mitochondrial inherited) yang mana terjadi degenerasi sel ganglion retinal dan akson-aksonnya sehingga berujung kepada kebutaan akut/subakut. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria pada posisi nukleotida 11778 G menjadi A (subunit gen ND4)[6], 3460 G menjadi A (subunit gen ND1), dan 14484 T menjadi C (subunit gen ND6) pada kompleks I rantai fosforilasi oksidatif mitokondria. Gen-gen yang terdapat pada subunit tersebut mengkodekan NADH dehidrogenase yang berfungsi pada proses fosforilasi oksidatif, di mana pada proses ini oksigen dan karbohidrat diproses menjadi energi, sehingga gangguan apapun yang terjadi dalam pengkodean dapat mengganggu proses yang kompleks tersebut. Namun sampai saat ini masih belum diketahui bagaimana gangguan ini dapat menyebabkan kematian sel-sel saraf optik dan berujung kepada penyakit LHON.[7]Karena mutasi terjadi di mtDNA, maka penyakit ini diturunkan secara maternal. Kebanyakan penderita berusia belasan hingga tiga puluh tahun.[8]Namun dilaporkan ada juga penderita yang pada saat ditemukan penyakit LHON berusia delapan hingga enam puluh tahun. Permulaan dari penyakit LHON adalah kehilangan pandangan di salah satu mata pada usia dewasa muda, disusul dengan kehilangan pandangan mata berikutnya. Hal ini dapat berkembang menjadi atropi optik dan terdapat permukaan basah (edematous) pada stage akut, diikuti dengan mikroangiopatik.

Epidemiologi penyebaran mutasi salah satu dari tiga mtDNA di atas adalah sekitar 1:30.000 sampai 1:50.000 di Eropa, 70% orang Eropa dan 90% orang Asia penderita LHON mengalami mutasi pada mtDNA G1177A. Meskipun demikian, tidak semua orang yang mengalami mutasi mtDNA mengalami LHON; hanya 50% pria dan 15% wanita yang mengalami mutasi pada mtDNA menderita penyakit LHON.[9]Hal ini disebabkan oleh perbedaan penetrasi penyakit, beratnya penyakit, faktor lingkungan, serta peluang tubuh untuk menghambat (melawan) penyakit tersebut.Apa itu Prader-Willi Sindrome???Prader Willi Syndrome merupakan penyakit kelainan genetik yang ditimbulkan karena kurangnya gen pada kromosom 15 q11-Q13 yang terdapat pada gen ayah (Goldstone, 2004). Sejak penyakit Prader Willi Syndrome ditemukan oleh Prader, Labhart, dan Willi pada tahun 1956, terdapat lebih dari 700 kasus dan pada akhir tahun 1991 Asosiasi Prader Willi menyebutkan terdapat 1595 orang di Amerika menderita penyakit ini. Prader Willi Syndrome merupakan penyakit langka dimana hanya ditemukan 1 diantara 10.000 dalam setiap kelahiran baru (Donaldson, 1994).

Patogenesis:Prader Willy sindrom disebabkan oleh hilangnya fungsi gen di daerah tertentu pada kromosom 15.Orang-orang biasanya mewarisi satu salinan kromosom ini dari setiap orangtua.Beberapa gen diaktifkan (aktif) hanya pada salinan yang diwariskan dari seorang ayah (the paternal copy).Aktivasi gen orangtua ini spesifik disebabkan oleh fenomena yang disebut imprinting genomic.Sebagian besar kasus sindrom Prader-Willi (sekitar 70 persen) terjadi ketika segmen dari kromosom ayah 15 dihapus dalam setiap sel.Orang dengan perubahan kromosom yang hilang gen kritis tertentu di wilayah ini karena gen pada salinan ayah telah dihapus, dan gen pada salinan ibu dimatikan (tidak aktif).Di lain 25 persen kasus, orang dengan sindrom Prader-Willi memiliki dua salinan kromosom 15 diturunkan dari ibu-nya (maternal copies) bukan satu salinan dari setiap orangtua.Fenomena ini disebut disomy uniparental maternal.Jarang sekali, Prader-Willi sindrom juga bisa disebabkan oleh penataan ulang kromosom disebut translokasi, atau oleh mutasi atau cacat lain yang abnormal (menginaktivasi) pada gen kromosom 15 paternal.Ciri dan karakteristik dari Prader Willy sindrom akibat dari hilangnya fungsi dari beberapa gen pada kromosom 15.Di antaranya adalah gen yang menyediakan instruksi untuk membuat molekul yang disebut RNA nukleolus kecil (snoRNAs).Molekul-molekul ini memiliki berbagai fungsi, termasuk membantu untuk mengatur jenis lain dari molekul RNA.(Molekul RNA memainkan peran penting dalam memproduksi protein dan dalam kegiatan sel lain.) Penelitian menunjukkan bahwa kehilangan dari kelompok gen tertentu snoRNA, yang dikenal sebagai cluster SNORD116, mungkin memainkan peran utama dalam menyebabkan tanda-tanda dan gejala Prader-Willisindrom.Namun, tidak diketahui bagaimana cluster SNORD116 hilang dapat memberikan kontribusi untuk cacat intelektual, masalah perilaku, dan fitur fisik gangguan tersebut.Pada beberapa orang dengan sindrom Prader-Willi, hilangnya gen yang disebut OCA2 dikaitkan dengan warna kulit dan rambut yang luar biasa berwarna terang.Gen OCA2 terletak pada segmen kromosom 15 yang sering dihapus pada orang dengan gangguan ini.Namun, hilangnya gen OCA2 tidak menyebabkan tanda-tanda lain dan gejala Prader-Willi sindrom.Protein yang dihasilkan dari gen ini membantu menentukan pewarnaan (pigmentasi) kulit, rambut, dan mata. Sebagian besar kasus prader willy sindrom tidak diwariskan, disebabkan penghapusan pada gen kromosom 15 paternal atau dengan maternal disomy unipaternal. Perubahan genetic terjadi karena kejadian acak pada saat pembentukan awal embrio. Orang yang terkena biasanya tidak memiliki riwayat atau kelainan dalam keluarga mereka. Jarang sekali, suatu perubahan genetic yang menjadi tanggung jawab untuk prader willy sindrom dapat diwariskan. Sebagai contohnya, adalah perubahan genetic yang abnormal dengan menginaktivasi pada gen kromosom 15 paternal yang diteruskan dari satu generasi ke generasi berikutnya.