2.4. PATOLOGI HEPATITIS B

Pada manusia hati merupakan target organ bagi virus hepatitis B. Virus Hepatitis B (VHB) mula-mula melekat pada reseptor spesifik dimembran sel hepar kemudian mengalami penetrasi ke dalam sitoplasma sel hepar. Dalam sitoplasma VHB melepaskan mantelnya, sehingga melepaskan nukleokapsid. Selanjutnya nukleokapsid akan menembus dinding sel hati. Di dalam inti asam nukleat VHB akan keluar dari nukleokapsid dan akan menempel pada DNA hospes dan berintegrasi; pada DNA tersebut. Selanjutnya DNA VHB memerintahkan gel hati untuk membentuk protein bagi virus baru dan kemudian terjadi pembentukan virus baru. Virus ini dilepaskan ke peredaran darah, mekanisme terjadinya kerusakan hati yang kronik disebabkan karena respon imunologik penderita terhadap infeksi. Apabila reaksi imunologik tidak ada atau minimal maka terjadi keadaan karier sehat. Gambaran patologis hepatitis akut tipe A, B dan Non A dan Non B adalah sama yaitu adanya peradangan akut diseluruh bagian hati dengan nekrosis sel hati disertai infiltrasi sel-sel hati dengan histiosit. Bila nekrosis meluas (masif) terjadi hepatitis akut fulminan. Bila penyakit menjadi kronik dengan peradangan dan fibrosis meluas didaerah portal dan batas antara lobulus masih utuh, maka akan terjadi hepatitis kronik persisten. Sedangkan bila daerah portal melebar, tidak teratur dengan nekrosis diantara daerah portal yang berdekatan dan pembentukan septa fibrosis yang meluas maka terjadi hepatitis kronik aktif.

Perjalanan alami penyakit HBV sangat kompleks, dengan adanya kemajuan dalam pemeriksaan HBV DNA, siklus HBV, respon imun dan pemahaman mengenai genom HBV yang lebih baik, maka perjalanan alami penyakit HBV dibagi menjadi 4 fase, yaitu:

1. Immune tolerance

Ditandai dengan keberadaan HBeAg positif, kadar HBV DNA yang tinggi, kadar ALT yang normal dan gambaran histology hati yang normal atau perubahan yang minimal. Fase ini dapat berlangsung 1-4 dekade. Fase ini biasanya berlangsung lama pada penderita yang terinfeksi perinatal, dan biasanya serokonversi spontan jarang terjadi, dan terapi untuk menginduksi serokonversi HBeAg biasanya tidak efektif. Fase ini biasanya tidak memberikan gejala klinis

1. Immune clearance

Ditandai dengan keberadaan HBeAg positif, kadar HBV DNA yang tinggi atau berfluktuasi, kadar ALT yang meningkat dan gambaran histology hati menunjukkan keradangan yang aktif, hal ini merupakan kelanjutan dari fase immune clearance. Pada beberapa kasus, sirosis hati sering terjadi pada fase ini. Pada fase ini biasanya saat yang tepat untuk diterapi.

1. Inactive HBsAg carrier state

Fase ini biasanya bersifat jinak (70-80%), ditandai dengan HBeAg negative, antiHBe positif (serokonversi HBeAg), kadar HBV DNA yang rendah atau tidak terdeteksi, gambara histologi hati menunjukkan fibrosis hati yang minimal atau hepatitis yang ringan. Lama fase ini tidak dapat dipastikan, dan biasanya menunjukkan prognosis yang baik bila cepat dicapai oleh seorang penderita.

1. Reactivation

Fase ini dapat terjadi pada sebagian penderita secara spontan dimana kembalinya replikasi virus HBV DNA, ditandai dengan HBeAg negative, Anti HBe positif, kadar HBV DNA yang positif atau dapat terdeteksi, ALT yang meningkat serta gambaran histology hati menunjukkan proses nekroinflamasi yang aktif.

Cara Virus Hepatitis B Melukai Hati

Virus hepatitis B sendiri tidak secara langsung menyebabkan kerusakkan pada hati. Agaknya, respon imun tubuh pada virus secara bertentangan menyebabkan kerusakkan. Jadi, pada suatu infeksi virus hepatitis B, respon imun tubuh pada virus bertanggunga jawab untuk kedua-duanya, eliminasi (penghilangan) virus hepatitis B dari tubuh dan kesembuhan dari infeksi. Namun, pada saat yang bersamaan, luka pada sel-sel hati disebabkan oleh respon imun yang sama itu pada virus hepatitis B dalam sel-sel hati. Oleh karenanya, ada suatu keseimbangan antara efek-efek yang melindungi dan yang merusak dari respon sistim imun pada virus hepatitis B. Bagaimana keseimbangan ini dicapai menentukan hasil akhir pada seorang individu yang terinfeksi dengan virus hepatitis. Makanya, suatu infeksi virus hepatitis B akut dapat menjurus pada kesembuhan (hasil yang umum), pada gagal hati akut (jarang), dan adakalanya pada infeksi kronis. Infeksi kronis dapat berakibat pada suatu keadaan pengidap sehat (healthy carrier, dimana orang yang terpengaruhi mengandung virus namun tetap sehat) atau berlanjut ke sirosis (luka parut yang berat, atau fibrosis dari hati) dan komplikasi-komplikasinya, termasuk kanker hati.

Diagnosis

Dibandingkan virus HIV, virus Hepatitis B (HBV) seratus kali lebih ganas (infectious), dan sepuluh kali lebih banyak (sering) menularkan. Kebanyakan gejala Hepatitis B tidak nyata.[6]Hepatitis B kronis merupakan penyakit nekroinflamasi kronis hati yang disebabkan oleh infeksi virus Hepatitis B persisten. Hepatitis B kronis ditandai dengan HBsAg positif (> 6 bulan) di dalam serum, tingginya kadar HBV DNA dan berlangsungnya proses nekroinflamasi kronis hati. Carrier HBsAg inaktif diartikan sebagai infeksi HBV persisten hati tanpa nekroinflamasi. Sedangkan Hepatitis B kronis eksaserbasi adalah keadaan klinis yang ditandai dengan peningkatan intermiten ALT>10 kali batas atas nilai normal (BANN). Diagnosis infeksi Hepatitis B kronis didasarkan pada pemeriksaan serologi, petanda virologi, biokimiawi dan histologi. Secara serologi, pemeriksaan yang dianjurkan untuk diagnosis dan evaluasi infeksi Hepatitis B kronis adalah: HBsAg, HBeAg, anti HBe dan HBV DNA (4,5). Pemeriksaan virologi, dilakukan untuk mengukur jumlah HBV DNA serum sangat penting karena dapat menggambarkan tingkat replikasi virus. Pemeriksaan biokimiawi yang penting untuk menentukan keputusan terapi adalah kadar ALT. Peningkatan kadar ALT menggambarkan adanya aktivitas kroinflamasi. Oleh karena itu pemeriksaan ini dipertimbangkan sebagai prediksi gambaran histologi. Pasien dengan kadar ALT yang menunjukkan proses nekroinflamasi yang lebih berat dibandingkan pada ALT yang normal. Pasien dengan kadar ALT normal memiliki respon serologi yang kurang baik pada terapi antiviral. Oleh sebab itu pasien dengan kadar ALT normal dipertimbangkan untuk tidak diterapi, kecuali bila hasil pemeriksaan histologi menunjukkan proses nekroinflamasi aktif. Sedangkan tujuan pemeriksaan histologi adalah untuk menilai tingkat kerusakan hati, menyisihkan diagnosis penyakit hati lain, prognosis dan menentukan manajemen anti viral. [7]

Pada umumnya, gejala penyakit Hepatitis B ringan. Gejala tersebut dapat berupa selera makan hilang, rasa tidak enak di perut, mual sampai muntah, demam ringan, kadang-kadang disertai nyeri sendi dan bengkak pada perut kanan atas. Setelah satu minggu akan timbul gejala utama seperti bagian putih pada mata tampak kuning, kulit seluruh tubuh tampak kuning dan air seni berwarna seperti teh.[7]

Ada 3 kemungkinan tanggapan kekebalan yang diberikan oleh tubuh terhadap virus Hepatitis B pasca periode akut. Kemungkinan pertama, jika tanggapan kekebalan tubuh adekuat maka akan terjadi pembersihan virus, pasien sembuh. Kedua, jika tanggapan kekebalan tubuh lemah maka pasien tersebut akan menjadi carrier inaktif. Ketiga, jika tanggapan tubuh bersifat intermediate (antara dua hal di atas) maka penyakit terus berkembang menjadi hepatitis B kronis.[7]

PATOFISIOLOGISPenyebab yang sering ditemukan adalah virus hepatitis C; sekitar 75% hepatitis C akut menjadi kronis. Virus hepatitis B kadang bersamaan dengan virus hepatitis D, menyebabkan sejumlah kecil infeksi kronis. Virus hepatitis A dan E tidak menyebabkan hepatitis kronis.Obat-obat seperti metildopa, isoniazid, nitrofurantoin dan asetaminofen juga menyebabkan hepatitis kronis, terutama jika digunakan untuk jangka panjang.Penyakit Wilson merupakan penyakit keturunan yang melibatkan penimbunan tembaga yang abnormal, yang biisa menyebabkan hepatitis kronis pada anak-anak dan dewasa muda.Belum diketahui penyebab yang pasti mengapa virus dan obat yang sama akan menyebabkan hepatitis kronis pada beberapa orang, tetapi tidak pada yang lainnya. Salah satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa pada orang yang menderita hepatitis kronis, sistem kekebalan memberikan reaksi yang berlebihan terhadap infeksi virus atau obat-obatan.Pada beberapa penderita hepatitis kronis tidak dapat ditemukan penyebabnya yang pasti. Penyakit ini tampaknya merupakan reaksi sistem kekebalan yang berlebihan, yang menyebabkan terjadinya peradangan menahun. Keadaan ini disebut sebagai hepatitis autoimun, yang lebih banyak ditemukan pada wanita.

Gejala-Gejala Infeksi Virus Hepatitis B Kronis

Gejala-gejala hepatitis B kronis akan didiskusikan dibawah 5 katagori-katagori berikut; hepatitis B kronis, sirosis hati, sirosis hati yang lanjut, kanker hati, dan keterlibatan dari organ-organ diluar hati (extrahepatic). Diagnosis terakhir dari infeksi virus hepatitis B, bagaimanapun, dibuat berdasarkan tes-tes darah yang adalah spesifik untuk virus hepatitis B. Diagnosis virus hepatitis B didiskusikan pada bagian berikutnya.

Hepatitis B kronis

Diagnosis hepatitis B kronis dapat dibuat, menurut definisi, hanya setelah enam bulan dari timbulnya hepatitis B akut. Adalah seringkali sulit untuk mencurigai diagnosis hepatits B kronis berdasarkan hanya pada gejala-gejala pasien. Penyebab untuk kesulitan ini adalah bahwa individu-individu yang mengembangkan hepatitis B kronis, seperti diindikasikan sebelumnya, adalah biasanya individu-individu yang sama yang mempunyai sedikit atau tidak ada gejala-gejala untuk mengisyaratkan timbulnya hepatitis B akut mereka. Lebih dari itu, kebanyakan individu-individu dengan infeksi hepatitis B kronis tetap bebas gejala (asimptomatik) bertahun-tahun, bahkan sampai dua atau tiga dekade. Selama waktu ini, tes-tes darah pasien ini biasanya paling banyak abnormalnya ringan dan peradangan dan luka parut (fibrosis) hati majunya sedikit, jika memang ada. Adakalanya, bagaimanapun, individu-individu ini yang jika tidak dengan hepatitis B kronis yang tidak aktif mungkin mengembangkan pengaktifan-pengaktifan kembali (flares) dari gejala-gejala akut, tes-tes darah hati yang meningkat, dan peradangan hati. Pengaktifan-pengaktifan kembali ini menyerupai hepatitis akut, namun mereka dapat menyebabkan kemajuan dari luka parut (fibrosis) hati yang kronis. Mereka cenderung terjadi pada pria-pria yang mendapat infeksi kronis pada umur mudanya.

Patogenesis persistensi HBV

HBV masuk tubuh secra parenteral peredaran darah partikel Dane masuk ke dalam hati replikasi virus sel hati produksi dan sekresi partikel Dane, HBsAg, HBeAg.

HBV rangsang respon imun tubuh nonspesifik keluar respon spesifik keluar aktivasi limfosit T dan B reseptor sel T kontak dengan kompleks peptide HBV-MHC kelas I pada dinding sel hati dan APC + kontak sel T CD4+ dengan kompleks peptide HBV-MHC kelas II pada dinding APC aktivasi sel T CD8+ eliminasi virus yang ada di dalam sel hati yang terinfeksi (menyebabkan nekrosis) + eliminasi virus intrasel (tidak menyebabkan kerusakan hati) oleh TNF alfa dan IFN gamma.

Aktivasi limfosit B dengan bantuan sel CD4+ T produksi antibody (anti HBs, anti HBc, anti HBe).

Bila proses eliminasi virus berlangsung dengan efisien infeksi dapat di akhiri.

Bila proses kurang efisien infeksi HBV menetap.

Perjalanan penyakit hati

Ada 3 fase penting dalam perjalanan penyakit Hepatitis B kronik :

1. Fase imunotoleransi

Saat system imun tubuh toleran terhadap HBV konsentrasi HBV dalam drah meningkat sangat tinggi, tapi tidak terjadi peradangan hati yang berarti. HBV dalam masa replikatif dengan titer HBsAg tinggi, HBeAg positif, anti HBe negative, titer HBV-DNA tinggi, kadar ALT relative normal.

2. Fase imunoaktif

Terjadi proses nekroinflamasi konsentrasi ALT meningkat. Pasien mulai kehilangan toleransi imun terhadap HBV. Pada fase ini tubuh berusaha menghancurkan virus dan menyebabkan pecahnya sel-sel hati yang terinfeksi.

3. Fase residual

Individu dapat menghilangkan sebagian besar virus tanpa ada kerusakan hati yang berarti. Titer HBsAg rendah, HBeAg negative, anti HBe positif secara spontan, konsentrasi ALT normal

Gambaran Klinis

Hepatomegali

Splenomegali

Eritem Palmaris

Spider nevi

ALT meningkat

Manifestasi Klinis dibagi menjadi 2 :

1. Hepatitis B Kronik yang masih aktif

HBsAg postif

Titer DNA-HBV meningkat

ALT meningkat

Biopsy hati gambaran peradangan yang aktif

Mengalami keluhan-keluhan.

2. Carrier HBV Inaktif

HBsAg positif

Titer DNA-HBV rendah

Konsentrasi ALT normal

Tidak mengalami keluhan-keluhan.

Tanda-tanda Serologi HBV-Kronik:

HbsAg

HBsAg sudah positif dalam masa inkubasi, biasanya 2-6 minggu sebelum timbulnya gejala-gejala. Pada Hepatitis B Akut HbsAg hilang dalam waktu beberapa minggu atau bulan, kemudian timbul Anti-HBs yang akan tetap terdeteksi seumur hidup. Pada sebagian kecil Anti-HBS kemudian bisa tidak terdeteksi. Bila HBsAg tidak hilang,dan persisten lebih dari 6 bulan dinamakan Hepatitis B kronik. Pada bayi yang lahir dari ibu pengidap Hepatitis B kronis, HBsAg timbul antara usia 6 minggu sampai 6 bulan dan umumnya bersifat persisten.

HBeAg

HBeAg terdeteksi dalam serum dalam waktu singkat setelah terdeteksi HBsAg.

HBeAg bersama dengan HBVDNA adalah tanda-tanda bahwa ada replikasi HBV yang masih aktif. Bi1a infeksi mereda HBeAg hilang dari serum dalam waktu singkat sebelum HbsAg menghi1ang.

HBVDNA

Seperti HBeAG, HBVDNA adalah petanda bahwa ada replikasi HBV yang masih aktif. Ditemukan dan hilang dari serum kira-kira bersamaan dengan HBeA