LAPORAN KEMAJUAN PENELITIAN DOSEN MUDA · senyawa obat baru seringkali terkendala pemenuhan...

1

LAPORAN KEMAJUAN

PENELITIAN DOSEN MUDA

JUDUL PENELITIAN

PREDIKSI PARAMETER FARMAKOKINETIKA ATENOLOL PADA

MANUSIA DARI BERBAGAI SPESIES SECARA IN SILICO

TIM PENGUSUL

Ketua : Luh Putu Mirah Kusuma Dewi, S.F., M.Sc., Apt. (NIDN. 0001097803)

Anggota : Cokorda Istri Sri Arisanti, S.Farm.,M.Si., Apt. (NIDN. 0022128005)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS UDAYANA

SEPTEMBER, 2015

Kode/Nama Bidang Ilmu: 404/ Analisis Farmasi dan Kimia Medisinal

2

HALAMAN PENGESAHAN

PENELITIAN DOSEN MUDA

Judul Penelitian : Prediksi Parameter Farmakokinetika Atenolol pada

Manusia dari Berbagai Spesies secara in silico

Bidang Ilmu : Analisis Farmasi dan Kimia Medisinal

Ketua Peneliti

a. Nama Lengkap dengan gelar : Luh Putu Mirah Kusuma Dewi, S.F., M.Sc., Apt.

b. NIP/NIDN : 197809012008122001/0001097803

c. Pangkat/Golongan : Penata Muda Tingkat I / IIIb

d. Jabatan Fungsional /Struktural : Asisten Ahli / -

e. Pengalaman penelitian : (Terlampir dalam CV)

f. Program studi /Jurusan : Farmasi

g. Fakultas : MIPA

h. Alamat Rumah/HP : Puri Candra Asri Blok E 14 Batubulan Sukawati Gianyar

/ 081558529929

i. Email : [email protected]

Jumlah Tim Peneliti : 2 orang

Pembimbing

a. Nama Lengkap dengan gelar : Dr.rer.nat I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt

b. NIP/NIDN : 196804201994021001

c. Pangkat/Golongan : Pembina / Iva

d. Jabatan Fungsional /Struktural : Lektor Kepala/Ketua Program Studi Farmasi

e. Pengalaman penelitian : (Terlampir dalam CV)

f. Program studi /Jurusan : Farmasi

g. Fakultas : MIPA

Lokasi Penelitian : Laboratorium Analisis, Jurusan Farmasi, FMIPA,

Universitas Udayana

Kerjasama

a. Nama Instansi : -

b. Alamat : -

Jangka Waktu Penelitian : 5 bulan

Biaya Tahun Berjalan : Rp. 4.300.000

Biaya Keseluruhan : Rp. 6.302.000

Mengetahui,

Ketua Lembaga Penelitian dan Pengabdian Masyarakat

Universitas Udayana

Bukit Jimbaran, __________________

Ketua Peneliti

Prof. Dr. Ir. I Nyoman Gde Antara, M.Eng L. P. Mirah Kusuma Dewi, S.F., M.Sc., Apt

NIP. 19640807 199203 1 002 NIP. 19780901 200812 2 001

mailto:[email protected]

3

DAFTAR ISI

Hal

HALAMAN SAMPUL .............................................................................................................. 1

HALAMAN PENGESAHAN .................................................................................................... 2

DAFTAR ISI .............................................................................................................................. 3

RINGKASAN ............................................................................................................................ 4

BAB I. PENDAHULUAN ................................................................................................... 5

1.1 Latar Belakang ................................................................................................... 5

1.2 Rumusan Masalah .............................................................................................. 5

1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................................... 5

1.4 Urgensi Penelitian ……………………………………………………………. 6

1.5 Luaran yang Diharapkan ……………………………………………………… 6

1.6 Manfaat Penelitian ……………………………………………………………. 6

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................................... 7

2.1 Transformasi Laplace....................................................................................... 7

2.2 Farmakokinetika Atenolol pada Berbagai Spesies……................................. 7

BAB III. TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN ................................................................. 9

BAB IV. METODE PENELITIAN

3.1 Tahapan Penelitian......................................................................................... 9

3.2 Penetapan Model dan Parameter Farmakokinetika Atenolol pada Berbagai Spesies

…………………………………………………………………………….

9

3.3 Prediksi Klirens, Volume Distribusi Steady State, Konsentrasi Steady State dan

MRT pada Manusia …………………………………………………………...

9

3.4 Prediksi Konsentrasi Atenolol dalam Plasma tiap Waktu Pada Manusia ……. 9

3.5 Analisis Data ....................................................................................... 10

3.6 Analisis Statistik………………………………………………………………. 10

BAB V. HASIL DAN PEMBAHASAN ……………. ........................................................ 11

BAB VI. RENCANA TAHAPAN BERIKUTNYA 15

BAB VII. KESIMPULAN DAN SARAN 16

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................ 17

LAMPIRAN ............................................................................................................................... 18

4

RINGKASAN

Pengembangan penelitian pre-klinik berkaitan penetapan parameter farmakokinetika suatu

senyawa obat baru seringkali terkendala pemenuhan ethical-clearance terkait keamanannya untuk

penelitian pada manusia. Untuk itu, dikembangkan prediksi parameter farmakokinetika secara in

silico.

Peneliti mengembangkan model konversi parameter farmakokinetika dari berbagai spesies

ke manusia dengan menggunakan atenolol sebagai model. Atenolol merupakan salah satu obat

golongan β-bloker yang digunakan dalam terapi hipertensi, angina pectoris dan infark miocardial

(Anonim, 2011).

Prediksi farmakokinetika pada manusia diperoleh dengan mengkonversikan data

farmakokinetika plasma atenolol pada berbagai spesies dengan metode dedrick plot dan pendekatan

Css-MRT. Data klirens (Clx) dan volume distribusi steady state (Vss x) dari berbagai spesies X

digunakan untuk memprediksikan nilai klirens pada manusia (Clm) dan Volume distribusi steady

state-nya (Vssm), yang menghasilkan suatu tetapan alometri dan eksponen parameter antar spesies.

Hubungan konsentrasi atenolol (Cx) terhadap waktu (tx) yang diperoleh dari data farmakokinetika

plasma spesies X dengan metode Dedrick plot, dapat diprediksi parameter farmakokinetika

konsentrasi atenolol dalam plasma manusia (Cm) terhadap waktu (tm).

Prediksi Clm dan Vss m digunakan untuk menghitung konsentrasi steady state (Css m) dan

nilai Mean residence time (MRTm) pada manusia. Prediksi konsentrasi atenolol dalam plasma

terhadap waktu manusia diperoleh dengan pendekatan Css – MRT dimana dengan mengalikan Cx

dan tx dengan rasio Css m /Css x dan MRTm/MRTx. Hasil yang diperoleh berupa prediksi parameter

farmakokinetika atenolol (AUC, MRT, t1/2 eliminasi dan Cmax).

Evaluasi untuk mengatasi terjadinya bias dan mengetahui presisi prediksi parameter

farmakokinetika yakni dengan menetapkan rata-rata fold-error (FE) dan root mean square error

(RMSE). Akurasi profil farmakokinetika secara lengkap ditetapkan dengan weight FE (WFE)

dengan menggunakan data rasio waktu sampling spesies X terhadap waktu sampling darah dari

penelitian farmakokinetika manusia yang telah dilakukan.

Keyword :prediksi farmakokinetika manusia, pendekatan Css-MRT, Dedrick plot, farmakokinetika

atenolol

5

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Pengembangan penelitian pre-klinik terutama penelitian yang berkaitan dengan penetapan

parameter farmakokinetika suatu senyawa obat seringkali terkendala dalam pemenuhan ethical-

clearance terkait keamanannya untuk penelitian pada manusia. Untuk membantu pemenuhan

tersebut, saat ini dikembangkan prediksi parameter farmakokinetika secara in silico.

Penyediaan data prediksi parameter farmakokinetika in silico dapat digunakan untuk

meminimalkan kegagalan pengujian pada hewan uji berupa kematian hewan uji. Selain itu data

prediksi tersebut juga berguna untuk memprediksikan keamanan pengujian jika dilakukan pada

manusia saat administrasi senyawa uji dilakukan pada dosis tertentu ataupun penetapan dosis untuk

senyawa obat baru pada desain uji klinik (Obach et al., 1997; Wajima et al., 2004).

Hasil prediksi pada manusia dapat digunakan sebagai data awal bioavailabilitas dan profil

konsentrasi dalam plasma untuk uji klinik sebagai salah satu syarat perolehan ethical clearance

untuk penelitian pada manusia dalam upaya pengembangan suatu obat baru (Husen et al., 2004;

Nees et al, 2006).

Atenolol atau 4-[2-hidroksi-3-[1-metil etil] propoksi] benzen asetamid merupakan salah satu

obat golongan β-bloker yang secara luas digunakan dalam managemen terapi hipertensi, angina

pectoris dan infark miocardial. Adapun aktivitas atenolol sebagai antagonis reseptor adrenergi

selektif β1 yang diketahui tanpa memiliki efek simpatomimetik intrinsik (partial agonist) (Anonim,

2011). Dalam penelitian ini, peneliti menggunakan atenolol sebagai model untuk mengembangkan

suatu model konversi farmakokinetika dari berbagai spesies ke manusia.

Data farmakokinetika atenolol pada berbagai spesies disimulasikan secara in silico dengan

menggunakan metode dedrick plot dan pendekatan Css-MRT. Hasil yang diperoleh selanjutnya

dibandingkan dengan data profil farmakokinetika pada manusia secara in vivo.

1.2. Rumusan Masalah

Bagaimana prediksi parameter farmakokinetika atenolol pada manusia dari berbagai spesies

secara in silico dengan metode Dedrick-plot dan pendekatan Css-MRT?

6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Transformasi Laplace

Kadar obat dalam plasma sebagai fungsi waktu dalam model kompartemen terbuka dinyatakan

sebagai : C(t) = I(t) * Fd(t), dimana I(t) dan Fd(t) adalah berturut-turut sebagai fungsi input dan

distribusi. Persamaan matematis I(t) yakni . . Distribusi Fd(t) dinyatakan dengan :

atau dalam fungsi Laplace ℒ 𝐶 𝑡 = 𝛼𝑖

(𝑠+ 𝜆𝑖)

𝑛𝑖=1 . Penggunaan

Transformasi Laplace adalah untuk memudahkan penyelesaian persamaan diferensial dengan

mudah dan singkat jika dibandingkan dengan metode klasik integral yang rumit dan panjang. Suatu

fungsi f(t) jika ditransformasikan dalam integral Laplace maka fungsi F(s) dapat dituangkan dalam

persamaan 𝐹 𝑠 = ℒ 𝑓 𝑡 = 𝑓 𝑡 𝑒−𝑠𝑡 𝑑𝑡 ,∞

0 dengan 0 ≤ t < ∞ (Weiss, 1998).

2.2. Farmakokinetika Atenolol pada Berbagai Spesies

2.2.1. Kucing (Quiñones M et al., 1996)

Parameter per oral Intra vena

Waktu paruh eliminasi (t1/2 β) 3.66 ± 0.39 jam 3.44 ± 0.5 jam

Klirens 259 ± 72 ml/h/kg

Volume distribusi steady state 1,088 ± 148 ml/kg

2.2.2. Anjing

Adapun parameter farmakokinetika Atenolol pada anjing yaitu :

Parameter per oral (400 mg) Intra vena (200 mg)

Waktu paruh eliminasi (t1/2 ) 5 – 6 jam 4 – 5 jam

Cmax 15 µg/mL

Area under curve 104 µg ml -1

jam

tmax 1 – 2 jam

(Mc AINSH.J and Holmes. B.F., 2009).

7

2.2.3. Goettingen Minipig and Beagle Dog

Kvetina et al, 1999

2.2.4. Manusia

Tabel 3. Bioavailabilitas dan Parameter Farmakokinetika Atenolol Setelah Pemberian Atenolol

tablet 100 mg per oral.

(Wu et al., 2002)

Tabel 4. Parameter Farmakokinetika Atenolol setelah pemberian 50 mg atenolol pada 24 manusia

sehat per oral.

(Abreau et al., 2003)

8

BAB III

TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN

3.1.Tujuan Penelitian

Mengetahui prediksi model dan parameter farmakokinetika atenolol pada manusia dari hasil

prediksi farmakokinetika menggunakan data berbagai spesies.

3.2.Manfaat Penelitian

Data prediksi in silico dapat digunakan untuk meminimalkan resiko sebelum penelitian in

vivo pada manusia dilakukan terutama terkait penelitian senyawa obat baru. Faktor keamanan yang

menjadi pertimbangan adalah keamanan penggunaan senyawa obat baru dengan regimen dosis yang

tepat untuk uji klinik pada manusia sehingga data prediksi farmakokinetika in silico dapat

digunakan sebagai salah satu syarat perolehan ethical clearance sebelum penelitian pada manusia

dilakukan.

9

BAB IV

METODE PENELITIAN

4.1.Tahapan Penelitian

1. Penetapan model dan parameter farmakokinetika (Clx dan Vss x) atenolol pada spesies X

secara intravena.

2. Prediksi klirens (Clm), volume distribusi steady state (Vss m), konsentrasi steady state

(Css) dan MRT atenolol pada manusia.

3. Prediksi konsentrasi atenolol dalam plasma manusia tiap satuan waktu (Cpm vs tm)

dengan metode Dedrict plot dan Css-MRT

4.2.Penetapan Model dan Parameter Farmakokinetika Atenolol pada Berbagai Spesies

Penetapan model kompartemen terbuka dilakukan dengan penelusuran pustaka atau laporan

penelitian yang telah ada.

4.3. Prediksi Klirens, Volume Distribusi Steady State, Konsentrasi Steady State dan MRT

pada Manusia

Berikut ini beberapa metode prediksi Cl dan Vss pada manusia dimana telah dilakukan

pengembangan untuk memperbaiki model alometri sederhana yakni dengan faktor koreksi fu (fraksi

tak terikat plasma), fu + MLP (maximum life span potential) dan fu+BrW (bobot rata-rata tiap

spesies). Hanya salah satu dari metode ini dipilih dimana tergantung dari ketersediaan data spesies

yang ada.

Adapun nilai Css dan MRT ditentukan dengan : Css = dosis/Vss dan MRT = Vss/Cl

10

4.4. Prediksi Konsentrasi Atenolol dalam Plasma tiap Waktu Pada Manusia

Konsentrasi Atenolol dalam Plasma diprediksikan dengan metode Dedrick Plot dengan

menggunakan data tetapan dan eksponen alometrik bersama bobot spesies X dan manusia rata-rata.

Konsentrasi atenolol pada manusia dihitung dengan rumus : 𝐶𝑝𝑚 = 𝐶𝑝𝑕 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠𝑚

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠𝑋

𝐵𝑊𝑚

𝐵𝑊𝑋 𝑦

dan

𝑡𝑚 = 𝑡𝑥 𝐵𝑊𝑚

𝐵𝑊𝑋 𝑦−𝑥

.

Pada pendekatan Css – MRT dapat ditetapkan Cpm dan tm dimana 𝐶𝑝𝑚 = 𝐶𝑠𝑠𝑚

𝐶𝑠𝑠𝑋 dan 𝑡𝑚 = 𝑡𝑋

𝑀𝑅𝑇 𝑚

𝑀𝑅𝑇 𝑋

4.5. Analisis Data

Perbedaan parameter terprediksi dan yang teramati (hasil observasi) ditetapkan berdasarkan

fold error (FE), dimana 𝐹𝐸 = 𝑃 𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑘𝑠𝑖

𝑃𝑂𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑎𝑠𝑖 jika Ppred > Pobs atau 𝐹𝐸 =

𝑃𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑎𝑠𝑖

𝑃𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑘𝑠𝑖 jika Pobs > Ppred.

Akurasi dan presisi ditetapkan sebagai rata-rata FE (AFE) dan root mean square error.

4.6. Analisis Statistik

Keberhasilan factor koreksi dalam meningkatkan prediksi parameter farmakokinetika diketahui

dengan Uji one-side Wilcoxon rank design terhadap data FE dan WFE parameter terprediksi dengan

derajat kepercayaan 95%.

Perbedaan akurasi dari prediksi farmakokinetika dari metode yang berbeda ditentukan dengan

uji Friedman’s chi-square terhadap FE dan WFE parameter prediksi.

11

BAB V

HASIL PENELITIAN

5.1. Hasil Pengolahan Data Farmakokinetika Atenolol pada Hewan dan Manusia

a. Data tikus

Data farmakokinetika atenolol pada tikus mengambil model 3 kompartemen terbuka dengan

model Cpiv(t) secara umum:

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑖𝑣 𝑃𝑖𝑣𝑒−𝜋𝑡 + 𝐴𝑖𝑣𝑒

−𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑒−𝛽𝑡

Aiv (mL-1) 0,000308

Biv (mL-1) 0,0000401

Piv (mL-1) 0,003814

a (jam-1) 0,735364

b (jam-1) 0,125491

p (jam-1) 7,152562

BW (kg) 0,293

Fu 0,91

Cl (mL/jam) 786,793

Vss (mL) 1973,449

Vβ (mL) 6269,72

b. Data kelinci

Data farmakokinetika atenolol pada tikus mengambil model 2 kompartemen terbuka dengan


𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑖𝑣 𝐴𝑖𝑣𝑒−𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑒

−𝛽𝑡

Aiv (mL-1) 0,000594

Biv (mL-1) 0,000124

a (jam-1) 4,36

b (jam-1) 0,32

BW (kg) 2,9

Fu 0,96

Cl (mL/jam) 1682

Vss (mL) 4524

Vβ (mL) 5256,25

c. Data anjing

Data farmakokinetika atenolol pada tikus mengambil model 3 kompatemen terbuka dengan


𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑖𝑣 𝑃𝑖𝑣𝑒−𝜋𝑡 + 𝐴𝑖𝑣𝑒

−𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑒−𝛽𝑡

12

Aiv (mL-1) 0,0000359

Biv (mL-1) 0,0000324

Piv (mL-1) 0,00009535

a (jam-1) 1,149

b (jam-1) 0,158

p (jam-1) 6,356

BW (kg) 15,5

Fu 0,96

Cl (mL/jam) 3979,15

Vss (mL) 21017,876

Vβ (mL) 25184,494

d. Data Manusia

Data farmakokinetika atenolol pada tikus mengambil model 3 kompatemen terbuka dengan

persamaan Cpiv(t) (dosis 50 mg i.v.):

𝐶𝑝 𝑡 = 1615𝑒−5,10𝑡 + 1500𝑒−0,881𝑡 + 800𝑒−0,130𝑡

5.2. Pembuatan Model Alometri, serta Prediksi Parameter Farmakokinetika Atenolol pada

Manusia

a. Model alometri parameter farmakokinetika atenolol antar-spesies

Pengerjaan Model Koefisien

Korelasi (r)

Simple

alometry (SA)

𝐶𝑙 = 1229,610 ∙ 𝐵𝑊0,404 0,992

𝑉𝛽 = 7107,433 ∙ 𝐵𝑊0,325 0,755

𝑉𝑠𝑠 = 3906,259 ∙ 𝐵𝑊0,522 0,955

Corrected

Alometry

(CorA)

𝐶𝑙 = 1319,739 ∙ 𝐵𝑊0,390𝑓𝑢 0,989

𝑉𝛽 = 7628,395 ∙ 𝐵𝑊0,311𝑓𝑢 0,732

𝑉𝑠𝑠 = 4181,850 ∙ 𝐵𝑊0,509𝑓𝑢 0,950

b. Prediksi parameter farmakokinetika (Cl dan Vss) atenolol pada manusia

Pengerjaan Prediksi Parameter pada Manusia

Simple alometry(SA) Cl 6838,349 mL/jam

Vss 35914,761 mL

Corrected Alometry (CorA) Cl 6637,354 mL/jam

Vss 34926,211 mL

Wajima scale-up Cl 5716,543 mL/jam

Vss 101943,055 mL

13

5.3. Prediksi Persamaan Kadar Plasma-Waktu Intravena (Cpiv(t)) pada Manusia

a. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) tikus

Parameter Dedrick-SA Dedrick-CorA Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT Wajima

Aiv (mL-1) 5.189E-05 5.313E-05 1.691E-05 1.739E-05 5.957E-06

Biv (mL-1) 6.757E-06 6.918E-06 2.202E-06 2.264E-06 7.757E-07

Piv (mL-1) 6.432E-04 6.585E-04 2.096E-04 2.155E-04 7.384E-05

a (jam-1) 1.132 1.132 0.351 0.351 0.103

b (jam-1) 0.193 0.193 0.060 0.060 0.018

p (jam-1) 11.014 11.014 3.416 3.409 1.006

b. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) kelinci


Aiv (mL-1) 2.110E-04 2.207E-04 7.481E-05 7.693E-05 2.636E-05

Biv (mL-1) 4.422E-05 4.625E-05 1.568E-05 1.612E-05 5.524E-06

a (jam-1) 5.604 5.604 2.233 2.229 0.658

b (jam-1) 0.411 0.411 0.164 0.164 0.048

c. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) anjing


Aiv (mL-1) 2.199E-05 2.246E-05 2.101E-05 2.160E-05 7.402E-06

Biv (mL-1) 1.985E-05 2.027E-05 1.896E-05 1.950E-05 6.680E-06

Piv (mL-1) 5.841E-05 5.966E-05 5.580E-05 5.738E-05 1.966E-05

a (jam-1) 1.294 1.294 1.156 1.153 0.340

b (jam-1) 0.178 0.178 0.159 0.159 0.047

p (jam-1) 7.158 7.158 6.392 6.380 1.883

5.4. Prediksi Parameter Farmakokinetika pada Manusia

a. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) tikus

Parameter Dedrick-SA Dedrick-CorA Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT-Wajima

AUC/Dose (jam/mL) 1.392E-04 1.425E-04 1.462E-04 1.507E-04 1.749E-04

Cl (mL/jam) 7183.919 7016.909 6838.347 6637.352 5716.541

Vc (mL) 1424.735 1391.614 4372.705 4252.346 12411.801

Vss (mL) 11701.918 11429.874 35914.759 34926.209 101943.049

Vb (mL) 37177.426 36313.134 114102.521 110961.859 323876.844

t1/2 (jam) 0.137 0.137 0.443 0.444 1.505

14

b. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) kelinci


AUC/Dose (jam/mL) 1.452E-04 1.518E-04 1.292E-04 1.331E-04 1.545E-04

Cl (mL/jam) 6888.261 6586.648 7741.067 7513.539 6471.173

Vc (mL) 3918.127 3746.566 11050.696 10746.526 31367.094

Vss (mL) 12722.992 12165.897 35883.959 34896.256 101855.623

Vb (mL) 16748.073 16014.734 47236.308 45936.132 134078.951

t1/2 (jam) 0.394 0.394 0.989 0.991 3.360

c. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) anjing


AUC/Dose (jam/mL)

1.367E-04 1.396E-04 1.462E-04 1.507E-04 1.749E-04

Cl (mL/jam) 7315.317 7161.847 6838.363 6637.368 5716.555

Vc (mL) 9974.986 9765.719 10441.626 10154.222 29638.267

Vss (mL) 34309.925 33590.130 35914.979 34926.422 101943.672

Vb (mL) 41111.418 40248.933 43034.652 41850.127 122152.668

t1/2 (jam) 0.945 0.945 1.058 1.060 3.594

15

BAB VI

RENCANA TAHAPAN BERIKUTNYA

Akurasi Hasil Cpiv(t) dan Parameter Farmakokinetika Terprediksi pada Manusia terhadap

Data in vivo-nya

16

BAB VII

KESIMPULAN DAN SARAN

7.1. Kesimpulan

7.2. Saran

Perlu dilakukan penelitian prediksi parameter farmakokinetika atenolol per oral dengan

menggunakan data per oral berbagai spesies.

17

DAFTAR PUSTAKA

Abreu, L.R.P., Castro, S.A.C. and Pedrazzoli, J., 2003, Atenolol Quantification in Human Plasma

by High Performance Liquid Chromatography : Application to Bioequivalence Study, AAPS

PharmSci, 5 (2), 21

Celardo, A., Traina, G.L., Arboix, M., Puigdemont, A., and Bonati, M. 1987. Pharmacokinetic and

Parmacodynamic Modelling of Atenolol in Rabbits Maintained on Continous Peritoneal

Dialysis. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. Vol: 12(1): 41-48

Husen,R., Pihie, A.H., Nallapan, M., 2004., Screening for Antihyperglycaemic Activity in Several

Local Herbs of Malaysia, J.Ethnopharmacol. 95, 205-208

Kvetina, J., Svoboda,Z., Nobilis, M., Pastera, J., Anzenbacher, P., 1999, Experimental Goettingen

Minipig and Beagle Dog as Two Species Used in Bioequivalence Studies for Clinical

Pharmacology (5-aminosalicyl acid and Atenolol as Model Drugs), Gen.Physiol.Biophys, 18,

80-85.

Lin Wu, F.L., Chen, P.F., Lee, Y.J., Chen, R.R., 2002, Comparative Pharmacokinetics of two

Atenolol Products, Journal of Food and Drug Analysis, 11 (1), 4,7

McAINSH,J., Holmes,B.F., 1983, Pharmacokinetic Studies with Atenolol in The Dog,

Biopharmaceutics & Drug Disposition, 4, 249-261.

Mehvar, R., Gross, M.E., and Kreamer, N. 1990. Pharmacokinetics of Atenolol Enantiomers in

Humans and Rats. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 79(10):881-885

Obach, R.S., Baxter, J.G., Liston, T.E., Silber, B.M., Jones, B.C., Maclntyre, F., Rance, D.J.,

Wastall, P., 1997, The Prediction of Human Pharmacokinetics Parameters from Preclinical

and In Vitro Metabolism Data, J Pharmacol Exp Ther., 23(1) : 46-58

Tobacovaa, S.A. and Kimmelb, C.A., 2002, Atenolol : pharmacokinetics/dynamic aspects of

comparative developmental toxicitytr, Reproductive Toxicology, 16, 1-7

Wajima, T., Yano,Y., Fukumura, K., Oquma, T., 2004, Prediction of Human Pharmacokinetics

Profile in Animal Scale Up Based on Normalizing Time Course Profile, J Pharm Sci., 93(7),

1890-1900

Weiss, M., 1998., Analysis of Metabolite Formation Pharmacokinetics after Intravenous and Oral

Administration of The Parent Drug Using Inverse Laplace Transformation, Drug Metab

Dispos, 26 (6) : 562-565

18

Lampiran 1. Data Farmakokinetika Atenolol pada Tikus

Data ini mengambil model 2 kompartemen terbuka. Data kadar plasma waktu

Residual dengan excel:

T (jam) Cp

(ng/mL) lnCP

lnCPel vs.t

Cp res 1 ln Cp res

1 lnCPdis1

vs.t Cp res 2 lnCp res2

lnCPdis1 vs.t

0.166667 4305.266 8.367594 Slope

Slope 3392.732 8.129391 slope

0.5 1047.129 6.953807 -0.12549

-0.73536 312.6872 5.745203 -7.15256

1 510.505 6.2354 Constant

constant

constant

2 285.7591 5.655149 4.765584

6.804124

9.321484

3 177.0109 5.176211 B 96.44214 4.568943 A

p

4 120.7814 4.793982 0.125491 49.7146 3.906299 0.735364

7.152562

6 66.06934 4.190705 B 10.77679 2.377395 A

P

8 43.65158 3.77624 117.3996

901.5573

11175.56

10 32.50873 3.481509

12 26.42409 3.274276

Parameter farmakokinetika:

BB=293 gram

Dosis=10mg/kg i.v.

19

AUC0-~

𝐴𝑈𝐶0−∞ =𝑃

𝛾+𝐴

𝛼+𝐵

𝛽= 3723,979 𝑛𝑔. 𝑗𝑎𝑚/𝑚𝐿

Vc

𝑉𝑐 =𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

𝐾10.𝐴𝑈𝐶0−∞= 164,008 𝑚𝐿

Cl

𝐶𝑙 = 𝑘10 .𝑉𝑐 = 786,793 𝑚𝐿/𝑗𝑎𝑚

Vss

𝑉𝑠𝑠 = 1973,449 𝑚𝐿

Vβ

𝑉𝛽 =𝐶𝑙

𝛽= 6269,720 𝑚𝐿

20

Lampiran 2. Data Farmakokinetika Atenolol pada Kelinci

Data ini mengambil model 2 kompartemen terbuka. Parameter diketahui:

BB = 2.9±0.6 kg

α = 4,36±1,57 jam-1

β = 0,32±0,05 jam-1

Cl = 0,58±0,08 l/jam/kg = 1,682 l/jam

Vc = 0,48±0,16 l/kg = 1,392 l

Vss = 1,56±0,28 l/kg = 4,524 l

K21 = 1,02±0,42 jam-1

K12 = 2,20±0,89 jam-1

K10 = 1,32±0,50 jam-1

Parameter farmakokinetika dihitung:

𝐴𝑖𝑣 =𝑘21 − 𝑎

𝑉𝑐(𝑏 − 𝑎)= 5,9391715 × 10−4

𝐵𝑖𝑣 =𝑘21 − 𝑏

𝑉𝑐(𝑎 − 𝑏)= 1,24473654 × 10−4

Vb

𝑉𝑏 =𝐶𝑙

𝑏= 5,25625 𝐿

21

Lampiran 3. Data Farmakokinetika Atenolol pada Anjing

Data ini mengambil model 3 kompartemen terbuka. Persamaan kadar plasma waktu pada dosis 200

mg adalah sebagai berikut (Cp(t) dalam ug/mL; t dalam jam):

𝐶𝑝 𝑡 = 𝑃𝑒−𝜋𝑡 + 𝐴𝑒−𝛼𝑡 + 𝐵𝑒−𝛽𝑡

𝐶𝑝 𝑡 = 19,07𝑒−6,356𝑡 + 7,18𝑒−1,149𝑡 + 6,48𝑒−0,158𝑡

Tetapan laju dengan model 3 kompartemen terbuka (open three-compartments models):

Parameter farmakokinetika:

BB = 12-19 kg, Bobot rata-rata : 15,5 kg

Dosis = 200 mg intravena

AUC0-~

𝐴𝑈𝐶0−∞ =𝑃

𝛾+𝐴

𝛼+𝐵

𝛽= 50,262 𝑢𝑔. 𝑗𝑎𝑚/𝑚𝐿

Vc

𝑉𝑐 =𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

𝐾10.𝐴𝑈𝐶0−∞= 6112,365 𝑚𝐿

Cl

𝐶𝑙 = 𝑘10 .𝑉𝑐 = 3979.150 𝑚𝐿/𝑗𝑎𝑚

𝑆3 = 𝐴𝑖

𝜆𝑖2 = 265,484

Vss

𝑉𝑠𝑠 = 21017.876 𝑚𝐿

Vβ 𝑉𝛽 =𝐶𝑙

𝛽= 25184,494 𝑚𝐿

22

Lampiran 4. Data Farmakokinetika pada Manusia

Data ini mengambil model 3 kompartemen terbuka. Persamaan kadar plasma waktu pada dosis 50

mg adalah sebagai berikut (Cp(t) dalam ng/mL; t dalam jam):

𝐶𝑝 𝑡 = 𝑃𝑒−𝜋𝑡 + 𝐴𝑒−𝛼𝑡 + 𝐵𝑒−𝛽𝑡

𝐶𝑝 𝑡 = 1615𝑒−5,10𝑡 + 1500𝑒−0,881𝑡 + 800𝑒−0,130𝑡

23

Lampiran 5. Justifikasi Anggaran 70%

Peralatan Penunjang

Material Justifikasi

Pemakaian

Kuantitas Harga Satuan

(Rp.)

Keterangan

(Jumlah Rp.)

Sewa Perangkat

Lunak Micromath

Scientist 3.0

Perangkat

Pembantu

Penelitian

4 jam / hari (3 x

seminggu selama

10 minggu)

15.000/jam 1.800.000

SUB TOTAL (Rp.) 1.800.000

Perjalanan


Pemakaian


(Rp.)

Keterangan

(Jumlah Rp.)

Seminar Rp. 1.000.000 Rp. 1.000.000

SUB TOTAL (Rp.) 1.000.000

Lain-lain


Pemakaian


(Rp.)

Keterangan

(Jumlah Rp.)

Kertas HVS A4 Cetak dokumen 2 rim 40.000/rim 80.000

Tinta Printer Cetak dokumen 1 pak 180.000 180.000

Penggandaan

Proposal

Dokumen 5 kali 7.000/kali 42.000

CD R/RW Penyimpanan

Softcopy

5 buah 5.000/buah 25.000

Internet Searching

literature

250.000

SUB TOTAL

(Rp.)

1.500.000

TOTAL ANGGARAN DIBUTUHKAN (Rp.) Rp. 4.300.000

LAPORAN KEMAJUAN PENELITIAN DOSEN MUDA · senyawa obat baru seringkali terkendala pemenuhan...

Documents

Transcript of LAPORAN KEMAJUAN PENELITIAN DOSEN MUDA · senyawa obat baru seringkali terkendala pemenuhan...