Respon terapi electroconvulsive dalam gangguan depresi mayor:

contoh pemeriksaan konektivitas jaringan fungsional pada fMRI keadaan istirahat

Abstrak

Gangguan depresif mayor berkaitan dengan peningkatan fungsi konektivitas dalam jaringan saraf tertentu. Terapi electroconvulsive (ECT), sebagai gold standard terapi akut, terapi-resistan gangguan depresif mayor, tetapi ketergantungan sementara antara jaringan yang terkait dengan respon ECT belum diteliti. Dalam longitudinal present, pemeriksaan kasus-kontrol, kami menggunakan analisis komponen independen untuk mengidentifikasi jaringan yang berbeda di daerah otak dengan temporal koheren perubahan sinyal hemodinamik dan fungsi konektivitas jaringan untuk menilai korelasi komponen waktu di jaringan ini. Subyek Gangguan depresif mayor menyelesaikan pencitraan dan penilaian klinis segera sebelum ECT dan minimal 5 hari setelah terapi ECT terakhir. Kami terfokus analisis kami pada empat jaringan terpengaruh Gangguan depresif mayor : subcallosal cingulate gyrus, default mode, dorsal lateral prefrontal cortex, and dorsal medial prefrontal cortex (DMPFC). Di sampel yang lebih lama dari subyek ECT (n D12) dengan gangguan depresif mayor, remisi terkait dengan ECT membalikkan hubungan dari negatif ke positif antara posterior default mode (p_DM) dan dua jaringan lainnya: DMPFC left dorsal lateral prefrontal cortex (l_DLPFC). Sehubungan dengan demografis subyek sehat (n D12), FNC antara daerah p_DM dan DMPFC yang menormalkan dengan respon ECT. Perubahan FNC mengikuti pengobatan tidak berkorelasi dengan perbaikan gejala, namun perbandingan langsung ECT antara remitters dan non-remitters menunjukkan pola peningkatan FNC antara yang p_DM dan l_DLPFC ECT berikut untuk lebih spesifik kepada mereka yang merespon terhadap pengobatan. Perbedaan antara ECT remitters dan non-remitters menyarankan bahwa ini peningkatan FNC antara daerah p_DM dan dorsolateral prefrontal cortex kiri adalah korelasi saraf dan potensi biomarker dari pemulihan pada episode depresi.

Gangguan depresif mayor (MDD) dikaitkan dengan meningkatnya konektivitas fungsional

dalam jaringan saraf tertentu. Terapi electroconvulsive (ECT), merupakan standar emas

pengobatan untuk akut, pengobatan MDD yang resisten, tapi sementara ini ketergantungan

antara jaringan yang terkait dengan respon ECT belum diselidiki. Pada masa sekarang

longitudinal, penyidikan kasus kontrol, kami menggunakan analisis komponen independen

untuk mengidentifikasi jaringan yang berbeda dari daerah otak dengan temporal koheren

sinyal perubahan hemodinamik dan konektivitas jaringan fungsional (FNC) untuk menilai

komponen waktu korelasi saja di seluruh jaringan ini. Subyek MDD menyelesaikan

pencitraan dan penilaian klinis segera sebelum seri ECT dan minimal 5 hari setelah

pengobatan ECT terakhir Kami fokus analisis kami pada empat jaringan terkena dampak

MDD: cingulate gyrus subcallosal, default mode, korteks prefrontal dorsal lateral, dan

korteks prefrontal dorsal medial (DMPFC). Dalam sampel yang lebih tua dari subyek ECT (n

D 12) dengan MDD, remisi terkait dengan seri ECT membalikkan hubungan dari negatif ke

positif antara modus default posterior (p_DM) dan dua jaringan lainnya: DMPFC dan kiri

korteks prefrontal dorsal lateralis (l_DLPFC).

Sehubungan dengan subyek yang secara demografi sehat (n D 12), FNC antara daerah p_DM

dan DMPFC yang menormalkan dengan respon ECT. Perubahan FNC setelah pengobatan

tidak berkorelasi dengan perbaikan gejala, namun perbandingan langsung antara ECT

pengirim dan non-pengirim menunjukkan pola peningkatan FNC antara p_DM dan l_DLPFC

mengikuti ECT harus khusus untuk mereka yang merespon terhadap pengobatan. Perbedaan

antara ECT pengirim dan non-pengirim menyarankan bahwa ini meningkatkan FNC antara

daerah p_DM dan kiri dorsolateral prefrontal cortex yang merupakan saraf berkorelasi dan

biomarker potensi pemulihan dari episode depresi.

Introduction

Terapi electroconvulsive (ECT) masih menjadi pengobatan standar emas untuk pasien

yang parah, pengobatan-tahan dengan gangguan depresif mayor (MDD) di mana respon yang

cepat ditunjukkan. ECT tingkat keberhasilan pada MDD, indikasi diagnostik yang paling

umum bagi sekitar 100.000 perawatan ECT tahunan di AS, kira-kira-kira 75% (Hermann et

al, 1995;.. Weiner et al, 2001). Selama 3-4 minggu kursus dari seri ECT, kebanyakan depresi

episode mengirimkan, dan sebelumnya bunuh diri atau psychotically pasien depresi akan

kembali tingkat premorbid mereka berfungsi. Pendek interval waktu dan besarnya respon

membuat ECT intervensi terapeutik yang ideal untuk menilai biomarker respon pada MDD

Keadaan istirahat pencitraan magnetik resonansi fungsional (fMRI) baru-baru ini telah

memperluas ruang lingkup dan generalisasi penyelidikan fMRI untuk memasukkan pasien

dengan MDD parah diobati dengan ECT (Beall et al, 2012;.. Perrin dkk, 2012).

Konektivitas fungsional dalam data fMRI istirahat telah menjadi teknik banyak

digunakan dan dapat diukur dalam berbagai cara (Erhardt et al., 2011a). Dua pendekatan

yang paling banyak digunakan termasuk penggunaan metode berbasis biji (Biswal et al,

1995.) Dan analisis komponen spasial independen (ICA, McKeown et al, 1998;. Calhoun dan

Adali, 2012). Pendekatan berbasis unggulan penampang MDD mengungkapkan peningkatan

temporal coherence dalam limbik, korteks, dan jaringan modus default (Sheline et al., 2010).

Selanjutnya, jaringan ini tumpang tindih dengan luas dorsal medial prefrontal cortex

(DMPFC). Peningkatan koherensi temporal daerah otak dapat menjadi sasaran terapi penting

dalam PDK. Perrin dkk. (2012) menguji hipotesis ini dengan keadaan istirahat fMRI

penyelidikan longitudinal dan menemukan bahwa respon ECT dikaitkan dengan koherensi

temporal yang berkurang dalam kiri korteks prefrontal dorsal lateral yang (l_DLPFC,. Perrin

dkk, 2012).

Berbeda dengan pendekatan berbasis benih, spasial ICA menggunakan pendekatan

multivariat berbasis data untuk mengidentifikasi kelompok yang berbeda dari daerah otak

dengan temporal koheren (dan karenanya fungsional terhubung) perubahan sinyal

hemodinamik (Calhoun dkk., 2008). Sementara peta spasial ICA yang maksimal independen,

kursus waktu masing-masing bisa memiliki ketergantungan temporal yang cukup.

Konektivitas jaringan fungsional (FNC) mengukur korelasi antara kursus waktu komponen

(Jafri et al., 2008). FNC telah diterapkan untuk penyelidikan fMRI skizofrenia, penuaan, dan

gangguan neurodegenerative (Jafri et al, 2008;. Allen et al, 2011;.. Filippi et al, 2012).

Perbedaan longitudinal pada FNC terkait dengan remisi dari episode depresi belum diselidiki.

Patofisiologi MDD dapat dikonseptualisasikan sebagai "Sistem-tingkat" gangguan

yang mempengaruhi area otak ganda dan sistem neurotransmitter terkait (Mayberg, 2003;.

Mayberg et al, 2005). Jaringan fungsional terintegrasi atau jalur di kortikal dan daerah limbik

yang gagal untuk mempertahankan kontrol emosional homeostatis dapat mengakibatkan

gejala afektif, kognitif, dan neurovegetative depresi. Dalam penyelidikan ini, kami

memfokuskan analisis pada empat wilayah (atau komponen) terpengaruh PDK: yang

subcallosal cingulate gyrus (SCC), jaringan modus default, korteks prefrontal dorsal lateral,

dan DMPFC (Greicius et al, 2007; Sheline et al. ., 2010). Sebelumnya studi fMRI cross-

sectional telah menunjukkan peningkatan konektivitas dalam jaringan ini di MDD relatif

terhadap subyek sehat dibandingkan dengan korelasi benih-voxel (Sheline et al., 2010) dan

ICA (Greicius et al., 2007). Selain itu, keadaan istirahat fMRI investigasi terbaru

menunjukkan konektivitas menurun di korteks prefrontal dorsolateral di MDD terkait dengan

ECT respon (Perrin dkk., 2012). Pertama, kami menilai perbedaan dalam longitudinal yang

pra-dan pasca-ECT data. Kedua, kami membandingkan pra-dan pasca-ECT ECT Data dengan

demografi dipasangkan dengan perbandingan sehat untuk menilai tingkat normalisasi terkait

dengan tanggapan ECT. Ketiga, kami membandingkan perbedaan antara FNC ECT pengirim

dan non-pengirim. Kami mendefinisikan menyimpang FNC sebagai perbedaan dalam

kelompok MDD relatif terhadap mata pelajaran perbandingan sehat. Kami berhipotesis

bahwa ECT respon akan terkait dengan normalisasi hubungan menyimpang FNC.

BAHAN DAN METODE

PARTISIPAN

Sebelum memulai penelitian ini, persetujuan etis diperoleh dari the Human protections

Research Office at the University of New Mexico (UNM), dan penelitian ini dilakukan sesuai

dengan prinsip-prinsip yang dinyatakan dalam Deklarasi Helsinki. Pasien

direkrut dari UNM pusat Kesehatan Mental rawat inap dan layanan rawat jalan. Pasien

memiliki kapasitas putusan atau mengiyakan dengan fasilitas membuat keputusan pengganti

memberikan persetujuan formal. Untuk penelitian ini, pasien depresi memenuhi kriteria

inklusi sebagai berikut: (1) DSM-IV TR diagnosis MDD dibuat menjadi papan bersertifikat

geriatrik psikiater (CA), (2) indikasi klinis untuk ECT termasuk resistensi pengobatan dan

kebutuhan untuk cepat dan respon definitif (Weiner et al, 2001.), (3) a Hamilton Depresi

Rating Scale - 24 item (HDRs-24)? 21(Kellner dkk, 2006.);? Dan (4) usia 50 tahun untuk

mengurangi heterogenitas terkait usia. Kriteria eksklusif meliputi: (1) mendefinisikan

gangguan neurologis atau neurodegenerative (misalnya, cedera kepala atau epilepsi, penyakit

Alzheimer), (2) kondisi kejiwaan lainnya (misalnya, skizofrenia, gangguan schizoafektif,

bipolar I atau gangguan II), (3) obat saat atau ketergantungan alkohol; (4) kontraindikasi MRI

(misalnya, alat pacu jantung), dan (5) kehamilan.

Usia dan jenis kelamin dicocokkan peserta perbandingan yang sehat direkrut dari

daerah demografis yang sama dan diselesaikan satu sesi fMRI keadaan istirahat

menggunakan protokol pencitraan identik. Kriteria eksklusi tambahan untuk kelompok

pembanding yang sehat termasuk diagnosis psikiatri dan penggunaan obat psikotropika saat

ini. Penggunaan data cross-sectional bagi subjek perbandingan konsisten dengan studi kasus-

kontrol lainnya longitudinal yang menilai efek pengobatan dengan data keadaan istirahat

pada gangguan neuropsikiatri (Lui et al., 2010). Sebelumnya penelitian keadaan istirahat

telah menunjukkan tingkat tinggi konsistensi dalam individu yang sehat (Harrison et al,

2001;. Shehzad et al, 2009;.. Guo et al, 2012). Jadi untuk mengelompokkan subjek sesuai

usia, jenis kelamin dan daerah yang sama dengan menggunakan MRI saat istirahat tepatnya

dengan metode pencitraan identik. Kriteria eksklusi tambahan untuk membandingkan

diagnosis psikiatri yang sehat dengan pengguna obat psikotropika. Data cross-sectional

digunakan untuk membandingkan konsisteni pada subjek kontrol sedangkan studi kasus

digunakan untuk menilaai efek pengobatan yang lama terhadap pasien dengan gangguan

neuropsikiatri pada saat keadaan istirahat

PENILAIAN KLINIS

Pasien yang menerima ECT menjalani penilaian klinis dengan HDRs-24 dan Hamilton Skala

Endogenomorphic (HES; thase et al, 1983) dan penilaian kognitif dengan Repeatable Bat-tery

untuk Penilaian Status Neuropsikologi (RBANS,.. Randolph dkk, 1998) dan Trail Making

Bagian Uji A dan B (Reitan, 1958) sebelum dan sesudah ECT series. Awal asesmen terjadi 1-

2 hari sebelum seri ECT, dan penilaian akhir pencitraan mengikuti pengobatan ECT terakhir

oleh minimal 5 hari. Penundaan dari pengobatan ECT lalu ke pos-ECT pemindaian

meminimalkan efek subakut penyitaan (Schmidt et al., 2008). Pasien dianggap berulang jika

mereka mengalami penurunan 60% pada pra pengobatan HDRs-24 dan skor pasca-

pengobatan maksimum 10 setelah seri ECT (Sackeim et al., 2001).

terapi electroconvulsive

Para obat anestesi termasuk methohexital (1mg/kg) dan succinylcholine (1mg/kg). Klinis

penilaian dari dana ECT dokter ditentukan penempatan memimpin pada awal seri ECT.

Thymatron Sistem IV (Somatics LLC, Lake Bluff, IL, USA) menyampaikan ECT hak

unilateral (n D 10) atau bitemporal (n D 2) pengiriman stimulus dengan arus konstan, pulsa

singkat (0.50ms). Untuk pengiriman stimulus bitemporal, pusat elektroda stimulus yang

placed3 cmabove garis yang menghubungkan canthus mata dan meatus auditori eksternal

(Kellner dkk., 2010). Untuk pengiriman stimulus unilateral kanan, memimpin temporal kanan

ditempatkan seperti yang dijelaskan sebelumnya. Memimpin lain ditempatkan 3 cm lateral

kanan titik tengkorak. Ambang kejang yang diperoleh selama sesi pertama dengan dosis

titrasi metode dipandu dosis stimulus berikutnya (6 ambang batas untuk hak unilateral, 2

ambang batas untuk bitemporal,??. Kellner et al, 2010). Pengobatan terjadi tiga kali

mingguan (Senin, Rabu, dan J

HASIL

PARTISIPAN

Usia rata-rata untuk pasien depresi (n D 12) adalah 66±42 9±78 tahun (empat laki-laki /

perempuan delapan). Sebelas dari dua belas subyek depresi memulai studi ini selama rawat

inap di rumah sakit psikiatri. Tiga subjek memiliki episode depresi dengan ciri psikotik dan

subjek yang tersisa memiliki episode depresi non-psikotik. Sebelas dari dua belas subyek

depresi memiliki riwayat episode depresi berulang. Semua subjek depresi diobati dengan obat

antidepresan. Delapan subjek bersamaan diobati dengan antipsikotik, dan dua subjek diobati

dengan mood stabilizer (lamotrigin). perubahan Obat antara dua penilaian pencitraan yang

minimal dan terdiri dari cros titrasi antidepresan (n D 1), penghentian antidepresan (n D 2),

dan penambahan suatu antipsikotik (olanzapine, n D 1). Subyek perbandingan yang sehat (n

D 12) yang cocok untuk usia dan jenis kelamin (umur t 22 D 0,90, 0,90 PD, gender x 2 D

0.00, 1.00 PD). Karakteristik demografi dan klinis pasien serta perbandingan subjek

ditunjukkan pada Tabel 1

PENILAIAN KLINIS

Subyek menyelesaikan penilaian pasca ECT dan pencitraan scan setidaknya 5 hari

setelah pengobatan terakhir mereka untuk meminimalkan efek kejang pada hasil pencitraan

(rata-rata 21.13? 13.90 hari setelah pengobatan ECT terakhir). Pasca-ECTHDRS-24

dikonfirmasi remisi dari penilaian pra-ECT dari 34.56? 10.03 untuk penilaian pasca ECT dari

2,89? 2.93 pasca ECT selama sembilan dari dua belas subjek (z D 2.67, PD 0,0076). ECT

pengirim juga mengalami penurunan serupa di HES dari penilaian pra-ECT dari 13.22? 2.86

untuk penilaian pasca ECT 0,67? 0.71 subjek (z D 2,67, P D 0,0074). Rata-rata post-ECT

HDRs-24 untuk kelompok non-pengirim juga menunjukkan kecenderungan yang tidak

signifikan terhadap perbaikan klinis dari penilaian pra-ECT dari 33.67? 6.66 untuk penilaian

pasca ECT dari 18.33? 3,51 (z D 1,60, P D 0,10) seperti terlihat pada Gambar 1. Indeks-

indeks neuropsikologi tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan sebelum dan sesudah

ECT (P> 0,05)

KOMPONEN YANG MENARIK

Kami mengacu pada komponen individu dengan peta spasial fungsional: modus anterior

default (a_DM), SCC, DMPFC, modus standar posterior (p_DM), dan (kanan / kiri) korteks

prefrontal dorsal lateralis (r_DLPFC, l_DLPFC). Gambar 2 menampilkan komponen menarik

yang dipilih dan Tabel 2 rincian lokasi anatomi (daerah Brodmann) dari komponen yang

dipilih.

FUNGSIONAL JARINGAN KONEKTIVITAS

Analisis utama kami menilai perubahan pra-dan pasca-ECT secara longitudinal di FNC

diantara ECT berulang (n D 9). Di antara 15 korelasi komponen, dua pasang komponen

memiliki signifikan perubahan FNC terkait dengan tanggapan ECT (P

FDR <0,05). Langkah-langkah FNC antara p_DM dan DMPFC meningkat dari negatif (r D

0.49) untuk korelasi positif (r D 0,36) selama seri ECT (t 8 D 5,38, P <0,001). Langkah-

langkah FNC antara p_DM dan korelasi l_DLPFC juga meningkat dari negatif (r D 0.50)

untuk korelasi positif lemah (r D 0.010) selama seri ECT (t 8 D 3.85, PD 0,0049). Ini

longitudinal, antara perubahan jaringan ditampilkan pada Gambar 3 dan dilaporkan dalam

Tabel 3

Para analisis sekunder berfokus pada dua pasang jaringan

yang menunjukkan perbedaan yang signifikan secara longitudinal setelah seri ECT.

Sehubungan dengan subyek sehat, subjek pra-ECT memiliki langkah FNC signifikan lebih

rendah antara p_DM dan DMPFC (t 16 D 3.22, PD 0,005) dan pDMN dan l_DLPFC (t 16 D

3.23, PD 0,005). Pasca-ECT dan sehat pembanding kontras untuk kedua pasangan jaringan

tidak signifikan (P> 0,05). Korelasi berpasangan antara perubahan FNC dan gejala perubahan

yang tidak signifikan, baik yang dilakukan atas semua 12 ECT subjek atau 9 berulang saja

(P> 0,05)

Dua faktor ANOVA kelompok membandingkan (ECT berulang dan

non-berulang) dan waktu (pra-dan pasca-ECT) memiliki signifikan

kelompok? interaksi waktu p_DM dan l_DLPFC (f1, 20 D 7.52,

P D 0,013). The FNC mengukur peningkatan dari pra-ke pasca-ECT untuk berulang tapi

tidak untuk non-berulang. Interaksi tidak hadir pada untuk p_DM dan DMPFC (P> 0,05).

Dua faktor ANOVA membandingkan pengiriman stimulus (bitemporal dan kanan unilateral)

dan waktu (pre-andpot-ECT) tidak signifikan untuk pengiriman stimulus? interaksi waktu

untuk kedua korelasi FNC (P> 0,05).

PEMBAHASAN

Penelitian ini menilai perubahan FNC terkait dengan respon ECT pada MDD. Respon ECT

membalikkan hubungan dari negatif ke positif antara dua pasang jaringan yaitu: p_DM /

DMPFC dan p_DM / l_DLPFC. Sehubungan dengan perbandingan yang sehat, kedua

pasangan jaringan menyimpang (yaitu, berbeda pra-ECT relatif terhadap HC) dinormalisasi

dengan respon ECT. Meskipun perubahan dalam FNC tidak memprediksi perbaikan gejala,

korelasi antara p_DM / l_DLPFC tidak meningkat di ECT non-berulang. Perbedaan antara

ECT berulang dan non-berulang menunjukkan bahwa perubahan dalam FNC terkait dengan

dasar-dasar terapi ECT, sebagai lawan epiphenomenon.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini meningkatkan pemahaman kita tentang saraf

fungsional yang hubungannya dengan respon ECT. Penelitian lanjutan di daerah ini dapat

membedakan ECT berulang dari yang tidak berulang sebelum seri ECT dan mengidentifikasi

pasien yang berisiko kambuh segera setelah seri ECT, suatu langkah penting dalam

pengembangan biomarker untuk respon pengobatan pada MDD. Hasil dari penelitian ini juga

dapat diterapkan bagi spektrum pengobatan untuk MDD dari berbagai invasivity. Sebagai

contoh, banyak pengobatan focal neuromodulation memiliki profil keamanan yang sangat

baik, seperti stimulasi magnetik transkranial atau stimulasi arus searah transkranial, yang

tidak memerlukan anestesi dan memiliki potensi untuk penggunaan tersebar luas di luar pusat

akademis kesehatan maupun yang lebih besar, rumah sakit metropolitan (Pascual-Leone et

al., 1996). Meskipun demikian profil keamanan, kecepatan respon dan kemanjuran

pengobatan modulasi saraf lainnya tidak sesuai dengan "standar emas" ECT (Eranti et al,

2007;.. Kalu dkk, 2012). Pemahaman yang lebih baik tentang respon ECT dapat

meningkatkan efektivitas potensial lebih aman, pengobatan untuk MDD yang lebih mudah

diakses.