LATAR BELAKANGHepatitis alkohol adalah sindrom klinis yang ditandai dengan penyakit kuning dan kerusakan hati yang terjadi pada pasien dengan riwayat berat dan penggunaan alkohol berkepanjangan. Mortalitas jangka pendek di antara pasien dengan penyakit berat melebihi 30%.Prednisolon dan pentoxifylline keduanya dianjurkan untuk pengobatan hepatitis alkohol berat, akan tetapikhasiat kedua bahan tersebut sampai sekarang masih belum benar-benar jelas dan pasti.METODEKami melakukan sebuah uji coba secara acak yang multicenter, double-blind, dengan 2-by-2 faktorialdesain untuk mengevaluasi efek pengobatan dengan prednisolon atau pentoxifylline.Titik akhir utamanya adalah kematian dalam 28 hari.Adapun titik akhir sekundernya mencakup kematianatau transplantasi hati pada 90 hari dan pada 1 tahun.Pasien dengan diagnosis klinishepatitis alkohol dan penyakitberat secara acak ditetatpkan untuk salah satu dari empat kelompok berikut: kelompok yang menerima pentoxifylline-matched plasebo dan prednisolon-matchedplasebo, kelompok yang menerima prednisolon dan pentoxifylline-matched plasebo,kelompok yang menerima pentoxifylline dan prednisolon-matched plasebo, atau kelompokyang menerima baik prednisolon dan pentoxifylline.HASILKeseluruhan 1.103 pasien mengalami pengacakan, dan data dari 1053 tersedia untuk analisis titik akhir primer.Kematian dalam 28 hari adalah 17% (45 dari 269 pasien)pada kelompok plasebo-plasebo, 14% (38 dari 266 pasien) dalam kelompok prednisolon-plasebo, 19% (50 dari 258 pasien) pada kelompok pentoxifylline-plasebo, dan 13% (35 dari260 pasien) dalam kelompok prednisolon-pentoxifylline.Kemungkinan rasio untuk kematian 28 hari dengan pentoxifylline adalah 1,07 (95% confidence interval [CI], 0,77-1,49;P = 0,69), dan adapun dengan prednisolon adalah 0,72 (95% CI, 0,52-1,01; P = 0,06).Adapun kematian dalam jangka90 hari dan pada 1 tahun, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok. Infeksi serius terjadi pada 13% dari pasien yang diobati dengan prednisolon versus 7% darimereka yang tidak menerima prednisolon (P = 0,002).KESIMPULANPentoxifylline tidak meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan hepatitis alkohol. Prednisolon dikaitkan dengan penurunan angka kematian 28-hari yang tidak mencapai signifikansi dan dengan tidak ada perbaikan dalam hasil pada kematian 90 hari atau 1 tahun.(Funded by the National Institutefor Health Research Health Technology Assessment program; STOPAH EudraCT number, 2009-013897-42, and Current Controlled Trials number, ISRCTN88782125).Hepatitis alkohol adalah manifestasi yang berbeda dari penyakit hati alkohol yang ditandai dengan penyakit kuning dan gagal hati.Kondisi ini berkembang pada orang denganriwayat alkohol yang berkepanjangan dan penggunaan berat. Tingkat keparahan hepatitis alkohol secara konvensional didefinisikan oleh fungsi diskriminan Maddrey, yang dihitung sebagai 4,6 (waktu protrombin pasien di detik-kontrol waktu protrombin dalam detik) + pasien tingkat bilirubin serum dalam miligram per desiliter;nilai 32 atau lebih tinggi menunjukkan hepatitis alkohol berat yang mengusungprognosis buruk, dengan kematian 20 sampai 30% dalam waktu 1 bulan setelah presentasi dan 30 sampai 40% dalam waktu 6 bulan setelah presentasi.Sejumlah terapi telah dievaluasi untuk pengobatan hepatitis alkohol, tetapi hanya dua obat yang telah dimasukkan ke dalam pedoman pengobatan yang diterbitkan oleh American Associationfor the Study of Liver Disease dan European Association for the Studyof Liver.Dalam sebuah meta-analisis Cochrane tahun 2008 terhadap 15 percobaan acak yang diterbitkan sejak tahun 1971 yang membandingkan glukokortikoiddengan plasebo atau tanpa intervensi, Rambaldi et al.menyelidiki peran terapi glukokortikoid untuk kondisi ini. Meskipun jelas kaya akan bukti, kontroversi terus berlanjut.Para pendukung pengobatan tersebut mengutip penurunan yang signifikan dalam mortalitas jangka pendek, sedangkan parapencela mempertanyakan tentang risiko sepsis dan perdarahan gastrointestinal dengan terapi glukokortikoid.Dalam studi terkontrol plasebo terbesar sampai saat ini, para peneliti mengobati 90 pasien dengan prednisolon dan tidak menemukan manfaat dari terapi terhadap plasebo yang diberikan dalam kelompok pasien yang sama. Penelitian ini terhambat oleh masuknya pasien dengan hepatitis alkoholyang sedang atau berat dan mereka dengan sirosis yang berhubungan dengan alkohol.Dalam satu-satunya studi kami menemukan bahwa diperlukan konfirmasi histologis hepatitis alkohol pada semua pasien, prednisolon dikaitkan dengan penurunan jangka pendek dalam kematian, tetapi manfaat ini tidak jelas setelah2 years.7,8 The sistematis review oleh kelompok Cochrane mengungkapkan kecenderungan manfaat dengan glukokortikoid yang secara statistik tidak significant.5 Namun analisis ulang dari lima studi terbesar menunjukkan manfaat yang signifikan dari glukokortikoid,dalam meta-analisis, angka kematian 28-hari di antara pasien dengan skor fungsi diskriminan dari 32 atau lebih tinggi 20% di antara mereka yang diobati dengan prednisolon, dibandingkan dengan 34% di antara mereka yang menerima plasebo (P 500 umol per liter[> 5,7 mg per desiliter] atau persyaratan untuk terapi penggantian ginjal), pendarahan gastrointestinal aktif, atau sepsis yang tidak diobati, dan pasien yang membutuhkandukungan inotropik dengan epinefrin atau norepinefrin,dikeluarkan kecuali kondisistabil dalam 7 hari pertama setelah masukke rumah sakit.PengacakanSistem komputer A Web-based (Tenalea, FormsVision)digunakan untuk mendaftarkan pasien yang memenuhi syarat dansecara acak menetapkan mereka dalam kelompok studi.Pengacakanjadwal diciptakan dengan menggunakansoftware Stata, versi 11 (StataCorp).Pengacakandilakukan dengan ukuran blok empat,dengan stratifikasi menurut wilayah geografisdan kategori risiko.Kategori berisiko tinggi terdiridari pasien yang telah mengalami perdarahan gastrointestinal, gangguan ginjal, atausepsis sebelum pengacakan.Semua pasien lainnyaditetapkan untuk kategori resiko menengah.Pasien secara acak ditetapkan dalam salah satu dari empatkelompok, dengan satu kelompok menerima pentoxifylline-matchedplasebo danprednisolone matched placebo,kelompok kedua menerima 40 mgprednisolon harian dan pentoxifylline-matchedplasebo, kelompok ketiga menerima 400 mg pentoxifyllintiga kali sehari dan prednisolone-matchedplasebo, dan kelompok keempat yang menerima40 mg prednisolon harian dan 400 mg pentoxifyllintiga kali sehari.Semua pasien diberi reseppengobatan selama 28 hari.PoinAkhirTitik akhir primer dari penelitian ini adalah kematiandi 28 hari.Titik akhir sekunder termasuk kematianatau transplantasi hati pada 90 hari dan pada 1 tahun.Analisis StatistikKami memperkirakan bahwa sampel dari 513 pasien yang menerimamasing-masing agen aktif dan jumlah yang sama yang tidak menerima setiap agen akan diperlukan untukmendeteksi penurunan angka kematian 28-hari dari 30%pada kelompok kedua untuk 21% di bekas kelompok.Dengan demikian, total, percobaan kami akan membutuhkan pendaftarandari 1.026 pasien.Kami mengijinkan untuk tingkat penarikanatau mangurangi follow up sekitar 10%dan karena itu bertujuan untuk merekrut 1.200 pasien untukpenelitian.Analisis dilakukan berdasarkan pada sebuah intention-treat basis.Perbandingan kematian di 28hari antara kelompok yang diobati dan tidak diobati itudilakukan dengan menggunakan regresi logistik,dengan penyesuaian untuk kategori risiko (tinggi atau menengah)dan desain faktorial.Mortalitas dan tingkattransplantasi hati pada 90 hari dan 1 tahun dibandingkan dengan penggunaan strategi yang sama.Sebuahtes untuk interaksi pengobatan dilakukan sebagaianalisis sekunder.Regresi Cox proportional-bahayadigunakan untuk membandingkan 1-tahun kelangsungan hidupdi antara kelompok-kelompok, dan kurva Kaplan-Meier untuk1-tahun kelangsungan hidup diplotkan.Semua nilai P adalahdua sisi.Sebuah analisis regresi logistik univariat telahdilakukan untuk titik akhir dari tingkat kematian 28-hari,mortalitas 90 hari, dan mortalitas 1 tahun.Model terpisah dicocokkan pada skor prognostik konvensional (fungsi diskriminan, skor Model for End-StageLiver Disease, skor Hepatitis Alcoholic Glasgow dan skor Lille) dan untuk variable klinis dan laboratorium, untuk menyelidiki apakah merekaprediktor yang signifikan dari kematian.Sebagai bagian dariprespecified analysis, individu dan pengobatanvariabel yang ditemukan signifikan dalam univariatanalisis digunakan dalam logistic regression multivariatanalisis, dan penghapusan mundur(yang tidak ditetapkan sebelumnya) diterapkan pada 5%tingkat signifikansi.HasilPasienSelama periode 3 tahun, 5234 pasien disaring,dan setelah penerapan kriteria kelayakan, 1103pasien secara acak masuk ke salah satu dari empatkelompok perlakuan: 276 kekelompok placebo-placebo, 277 untuk kelompok prednisolon-plasebo,276 untuk kelompok pentoxifylline -placebo, dan 274untuk kelompok prednisolon-pentoxifylline (lihatGambar. S1 di Lampiran Tambahan, tersediadi NEJM.org).Semua pasien diikuti selama12 bulan atau sampai saat kematian mereka, denganpengecualian pasien yang terdaftar pada akhirpercobaan.Karena keterbatasan dana,percobaan dihentikan setelah semua pasien yang terdaftar telahmenyelesaikan setidaknya 28 hari masa tindak lanjut.Padasaat percobaan dihentikan, 33 pasien yang menjalanipengacakan selama 90 hari terakhirpercobaan tidak bisa dimasukkan dalam analisis 90 hari atau12 bulan.Selain itu, ada 159pasien yang mengalami pengacakan dalam90 hari sampai 12 bulan sebelum akhir percobaan yangtidak bisa dimasukkan dalam analisis 12-bulan.Empat kelompok tersebut dicocokkan dengan baik sesuai dengan karakteristik dasar mereka, termasuk nilai-nilai laboratorium(Tabel 1).Dalam 28 hari, 16% dari pasien telahmeninggal, 1% telah hilang untuk menindaklanjuti, dan 2% yangditarik dari penelitian.Dalam 90hari, 29% daripasien (285 dari 968 pasien) meninggal, 5% telahhilang untuk ditindaklanjuti, 3% telah ditarik, dan 4%tidak menyelesaikan tindak lanjut karena penghentianpenelitian.Pada 1 tahun, 56% dari pasien (421dari 747 pasien) meninggal atau mengalami transplantasi hati(3 pasien), 8% telah hilang ikutan,4% telah ditarik, dan 20% tidak menyelesaikantindak lanjut karena penghentian penelitian.PoinAkhirPada 28 hari, 45 dari 269 pasien (17%) dalam kelompok plasebo-plasebo telah meninggal, 38 dari 266 pasien(14%) pada kelompok prednisolon-plasebo telah meninggal,50 dari 258 pasien ( 19%) di kelompok pentoxifylline-plasebo meninggal, dan 35 dari 260 pasien(13%) pada kelompok prednisolon-pentoxifyllinetelah meninggal.Tidak ada interaksi pengobatan yang signifikanantara prednisolon dan pentoxifylline(P = 0,41).Dalam prespecified analisis darihasil primer (sebuahanalisis regresi logistik yangtelah disesuaikan dengan kategori risiko [tinggi atau menengah]yang digunakan dalam pengacakan dan untukdesain faktorial), rasio kemungkinan untuk mortalitas 28-haridi antara pasien yang menerima pentoxifylline(orang-orang dalam kelompok pentoxifylline plasebo atau merekadalam kelompok prednisolon-pentoxifylline), dibandingkandengan pasien yang tidak menerima pentoxifyllineadalah 1,07 (95% confidence interval [CI],0,77-1,49; P = 0,69), dan rasio kemungkinan antarapasien yang menerima prednisolon (orang-orang dikelompok prednisolon-plasebo atau mereka yang di kelompok prednisolon-pentoxifylline), dibandingkan denganpasien yang tidak menerima prednisolon, adalah0,72 (95% CI, 0,52-1,01; P = 0,06) ( Tabel 2).Baik prednisolon ataupun pentoxifylline tidak ditemukan mempengaruhi kematian atau kebutuhan untuk transplantasi hatipada 90 hari atau 1 tahun (Tabel 2).Kurva Kaplan-Meier untuk kelangsungan hidup dalam setiap kelompok pengobatadan untukkelangsungan hidup dengan prednisolon dibandingkan tanpa prednisolon dan dengan pentoxifylline dibandingkan tanpa pentoxifyllinedisediakan pada Gambar 1.Variabel dasar yang mempengaruhi kematian 28 hari pada analisis univariat termasuk usia, encephalopathy, jumlah sel putih, rasio protrombin,dan kadar serum bilirubin, kreatinin, dan urea (Tabel 3).Dalam analisis multivariat, usia, ensefalopati,jumlah sel putih, rasio protrombin, dankadar serum bilirubin, kreatinin, dan urea tetap signifikan.Dalam sebuah analisis sekunder, dimana model regresi logistik multivariatdigunakan yang menyesuaikan dengan variabel-variabel prognostik ini,kami menemukan bahwa rasio kemungkinan untuk kematian28 hari antara pasien yang menerima predniso-tunggal, dibandingkan dengan mereka yang tidak, adalah0,61 (95% CI, 0,41-0,91; P= 0,02) (Tabel 3).Namun, efek dari prednisolon pada kematiandi 90 hari (rasio odds, 1,00; 95% CI, 0,73-1,36; P = 0,98 ) dan pada 1 tahun (rasio kemungkinan, 1,01; 95% CI,0,74-1,39; P= 0.94) adalah tidak signifikan.EfekSamping TermasukKematianEfek samping seriusdilaporkan di 42% daripasien, dengan pemerataan di setiaporang kelompok pengobatan, dan 20% dari keseluruhan efek samping yang serius mengakibatkan kematian.Infeksi terjadidi 71 dari 547 pasien (13%) yang menerima prednisolone dibandingkan dengan 38 dari 545 pasien(7%) yang tidak menerima prednisolon (P. = 0,002). Cedera ginjal akut terjadi pada 9 dari 546 pa-pasien-(2%) yang menerima pentoxifylline dibandingkan dengan 14 dari 546 pasien (3%) yang tidakmenerima pentoxifylline (Tabel 4, dan Tabel S2 di Lampiran Tambahan).Ada 418 kematian selama percobaan;168(40%) dari ini terjadi sebelum hari 29, 28% terjadi antara hari 28 hari 90, dan 32%terjadi antara hari 91 dan 1 tahun.Investigator mengaitkan 95% dari kematian penyebab-penyebab yang terkait dengan hati.Di antara peyebab-penyebab iniantara lain, infeksi menyumbang24% dari kematian, dengan jumlah yang samadilaporkan untuk kelompok yang menerima prednisolondan mereka tidak menerima prednisolon.Kejadian perdarahan gastrointestinal, sepsis, atau gagal ginjal sebelum pengacakan tidak mempengaruhi kematian selama pengobatan.DiskusiKontroversi atas penggunaan glukokortikoid di hepatitis alkoholik parah telah bertahan selama bertahun-tahun meskipun terdapat hasil meta-analisis dari percobaan terpilih. Dalam penelitian kami, pengurangan dalam kematian 28 hari diamati antara pasien yang diobati denganprednisolon tidak mencapai ambang konvensionaldari signifikansi statistik, dan tidak ada perbedaan yang signifikan diamati pada hasil 90 hari atau12 bulan.Namun, dalam analisis sekunder yang mencakup penyesuaian untukpenentu dasar prognosis, sebuah keuntungan yang signifikansehubungan dengan kematian 28-hari terlihat denganprednisolon.Perbedaan ketahanan hidup mungkinmenjadi temuan kebetulan atau mungkin merupakan manfaatdari prednisolon untuk mortalitas jangka pendek yang tidakmerealisasikan untuk keuntungan jangka panjang.Meskipun kami menggunakan ambang batas yang sama darikeparahan penyakit yang telah digunakan di sebagian besar uji coba laindari hepatitis alkoholik (skor 32 atau lebih tinggiuntuk fungsi diskriminan), mortalitas 28-harisecara keseluruhan di STOPAH adalah lumayan rendah darikematian 28-hari di uji coba termasuk dalammeta-analisis oleh Mathurin et al.Namun, banyakdari studi yang termasuk dalam meta-analisis yangdilakukan lebih dari 30 tahun yang lalu, dan kematianyang dilaporkan dalam dua uji coba yang baru-baru ini diterbitkanadalah sama dengan yang dilaporkan di sini. Adasebuah insiden lebih rendah dari infeksi dan ginjalcedera akut di STOPAH dari pada beberapa uji coba sebelumnya,sebuah faktor yang mungkin telah memberi kontribusi terhadapmortalitas yang lebih rendah. Perbandingan karakteristik dasardari pasien dalam penelitian kami dengan orang-orangdari pasien dalam uji lainnya yang dilakukan di masa4 tahun lalu menunjukkan bahwa dalam uji coba kami, usia rata-rata adalahsedikit lebih mudadan tingkat ensefalopatilebih rendah;karakteristik keduanya secara konsistenterbukti mempengaruhi mortalitas. Namun,kadar bilirubin, kreatinin, dan albumin yang diamatipada pasien di STOPAH serupa dengan yang terlihatpada pasien dalam penelitian lain.Penggunaan biopsi hati untuk memberikan konfirmasi histologisdari steato hepatitis alkohol tetapcontroversial. Meskipun banyak penelititelah menggunakan konfirmasi histologis sebagai kriteria entri,hal ini jarang diterapkan dalam praktek klinisselain kasus-kasus di mana diagnosistidak pasti. Meskipun ada kemungkinan bahwa diagnosishepatitis alkoholik tidak benar dalamsejumlah kecil pasien dalam penelitian kami, ketikakriteria klinis yang ketat digunakan, adalah mungkin untukmendiagnosa kondisi dengan tingkat akurasi yang tinggi. Namun demikian, pelabelan diagnostik yang salahbisa mengurangi kekuatan penelitianuntuk mendeteksi efek terapeutik.Kelemahan yang diakui dari penggunaan glukokortikoidpada pasien dengan hepatitis alkoholik adalah meningkatnyakerentanan terhadap infeksi. Semakin tinggi tingkat infeksidi antara pasien yang diobati dengan prednisolonkarena itu diharapkan, tapi kematian yang dikaitkandengan infeksi adalah serupa di seluruh kelompok,terlepas dari apakah prednisolon diberikan atau tidak.Peneliti mengaitkan kematian kepadainfeksidi 103 dari 416 kasus (24,8%), tetapi infeksi jugamungkin memainkan peran dalam kematian yang dikaitkan dengan sebab-sebab lainnya seperti kegagalan multiorgan.Karena infeksimemainkan seperti peran penting dalam hasilhepatitis alkoholik, perlu dicatat bahwa dalamuji coba yang diterbitkan pada tahun 2011, penambahan N-acetylcysteinepada prednisolon dikaitkan dengantingkat penurunan infection.Hasil uji coba ini menunjukkan bahwa setelah 28hari, tidak prednisolon ataupun pentoxifylline mempengaruhikematian.Selain itu, kumulatifkematian pada 90 hari dan pada 1 tahun dalam kelompok pasienini mengkhawatirkan.Konsumsi alkoholyang dilaporkan sendiri mengungkapkan pemantangan komplit di 37% daripasien pada 1 tahun masa penindaklanjutan.Namun, datakonsumsi alkohol sulit untuk dikumpulkan,dan fakta ini tercermin dalam proporsi yang tinggidari data yang hilang.Tidak masalah apa angka yang tepat, yang lebih jelas perlu dilakukan sesuatu untuk mencegah residivismedalam kelompok pasien ini.Singkatnya, dalam ujicoba STOPAH, pentoxifyllinetidak meningkatkan hasil pada pasien denganhepatitis alkoholik.Temuan tersebut menunjukkan bahwapemberian 40 mg prednisolon setiap hari selama1 bulan kemungkinan memiliki efek menguntungkan pada kematian jangka pendek namun tidak pada hasil jangka menengah atau jangka panjang dari hepatitis alkoholik.