Page 1

Journal of Alzheimer Disease 30 (2012)

559-572

DOI 10,3233 / JAD-2012-111781 IOS

Tekan 559

Darah Tinggi Tingkat Kafein di MCI

Linked untuk Kurangnya Kemajuan

untuk Demensia

Chuanhai Cao A B C D, * , David A.

Loewenstein e, f , Xiaoyang Lin c , Chi

Zhang c , Li Wang c . Ranjan Duara e, f, g,

Yougui Wu h , Alessandra Giannini

d , Ge Bai saya , Jianfeng Cai saya , Maria

Greig

e . Elizabeth Schofield

e , Raj Ashok

c , Brent Kecil

j , Huntington Potter

c, k dan Gary W. Arendash

d, * sebuah

Departemen Farmasi Ilmu, University of

South Florida College of Pharmacy,

Tampa, FL, USA

b Departemen Farmakologi Molekuler dan

Fisiologi, Universitas South Florida

College of Medicine, Tampa,

FL, USA

c USF Kesehatan Byrd Alzheimer Institute,

Tampa, FL, USA

d Departemen Biologi Sel, Mikrobiologi

dan Biologi Molekuler, Universitas South

Florida, Tampa, FL, USA

e Wien Center for Disease Alzheimer dan

Gangguan Memory, Mount Sinai Medical

Center, Miami Beach, FL, USA

f Departemen Psikiatri dan Ilmu Perilaku,

Miller School of Medicine, University of

Miami, Miami,

FL, USA

g Departemen Kedokteran dan Neurology,

Miller School of Medicine, University of

Miami, Miami, FL, USA

h Departemen Epidemiologi dan

biostatistik, Fakultas Kesehatan

Masyarakat, Universitas South Florida,

Tampa,

FL, USA

saya

Departemen Kimia, Fakultas Seni dan

Ilmu, University of South Florida, Tampa,

FL, USA

j Sekolah Penuaan Studi, Sekolah Tinggi

Ilmu Perilaku dan Komunitas, University

of South Florida, Tampa,

FL, USA

k Departemen Molecular Medicine,

University of South Florida College of

Medicine, Tampa, FL, USA

Diterima 21 Februari 2012

Abstrak. Meskipun kedua epidemiologi

dan model hewan penelitian pada manusia

telah menyarankan bahwa kafein / kopi

melindungi terhadap

Penyakit Alzheimer, bukti langsung

manusia untuk premis ini telah kurang.

Dalam studi kasus-kontrol ini, dua terpisah

kohort yang terdiri dari 124 jumlah

individu (berusia 65-88 tahun) yang

kognitif dinilai dan sampel darah diambil

untuk caf-

feine / analisis biomarker. Subjek

kemudian dipantau status kognitif selama

periode berikutnya 2-4 tahun untuk

menentukan

sejauh mana tingkat awal kafein plasma /

biomarker akan prediksi perubahan status

kognitif. Kafein Plasma

tingkat di studi awal secara substansial

lebih rendah (-51%) di gangguan kognitif

ringan (MCI) mata pelajaran yang

kemudian berkembang ke

demensia (MCI → DEM) dibandingkan

dengan tingkat pada subyek MCI stabil

(MCI → MCI). Selain itu, tak satu pun

dari MCI → pelajaran DEM

memiliki kadar kafein darah awal yang

berada di atas tingkat kritis 1200 ng / ml,

sedangkan setengah dari stabil pelajaran

MCI → MCI memiliki darah

kadar kafein lebih tinggi dari tingkat kritis.

Dengan demikian, kadar kafein plasma

lebih besar dari 1200 ng / ml (≈6 M) pada

subyek MCI adalah

terkait dengan tidak ada konversi ke

demensia selama masa tindak lanjut 2-4

tahun berikutnya. Di antara 11 sitokin

diukur dalam

plasma, tiga dari mereka (GCSF, IL-10,

dan IL-6) yang menurun di MCI →

pelajaran DEM, tapi tidak di stabil

pelajaran MCI → MCI

*

Korespondensi ke: Chuanhai

Cao,

Ph.D.,

USF / Byrd

Alzheimer Institute, 4001 E. Fletcher

Avenue, Tampa,

FL 33613, USA. Tel .: +1 813 396 0711;

Fax: +1 813 971

6478; E-mail: ccao@health.usf.ed u. Gary

W. Arendash, Ph.D.,

Departemen Biologi Sel, Mikrobiologi dan

Molekuler Biol-

ogy, University of South Florida, Tampa,

FL 33620, USA.

Tel .: +1 813 732 9040; Fax: +1 813 974

1614; Email:

arendash@cas.usf.edu.

ISSN 1387-2877 / 12 / $ 27,50 © 2012 -

IOS Tekan dan penulis. Semua hak

dilindungi

Halaman 2

560

C. Cao et al. /

Kafein dan Kurangnya AD Progresi

dengan kadar kafein plasma tinggi. Kopi

akan muncul menjadi sumber utama atau

mungkin hanya kafein untuk MCI stabil

seperti

pasien. Studi kasus-kontrol ini

memberikan bukti langsung pertama

bahwa asupan kafein / kopi dikaitkan

dengan penurunan risiko

demensia atau tertunda onset, terutama

bagi mereka yang sudah memiliki MCI.

Kata kunci: penyakit, kafein, kopi,

demensia, respon imun, gangguan kognitif

ringan, sitokin plasma Alzheimer

PENDAHULUAN

Ada kebutuhan penting untuk

mengidentifikasi prophylac-

tics yang mengurangi risiko, atau menunda

onset, Alzheimer

Penyakit (AD), khususnya dari sudut

pandang

pilihan gaya hidup. Dalam konteks ini,

sebuah badan meningkat

bukti ilmiah mendukung premis bahwa

caf-

asupan feine / kopi dapat mengurangi

risiko AD dan / atau

menunda timbulnya penyakit itu [lihat

Journal of Alzheimer

Penyakit, Edisi Khusus, Volume 20,

Tambahan 1,

2010] .Thatevidencebeganwithepidemiolo

gichuman

kajian dan telah lebih didukung oleh

sangat

studi terkontrol pada tahun tikus

transgenik. Demikian juga,

studi tikus kemudian ini telah memberikan

wawasan yang jelas

ke dalam mekanisme penyakit-

memodifikasi dimana caf-

feine / kopi muncul untuk memberikan

perlindungan terhadap AD.

Apa yang telah kurang untuk memperkuat

kafein / kopi sebagai

mungkin komponen makanan pertama

yang menjadi profilaksis

terhadap AD dikendalikan studi klinis.

Dalam con- yang

teks, studi kasus-kontrol ini memberikan

pertama

bukti langsung bahwa kafein / kopi

memang dapat mengurangi

risiko dan / atau keterlambatan timbulnya

demensia, terutama pada mereka

yang telah memiliki awal dari AD, kognitif

ringan

gangguan (MCI).

Studi epidemiologi telah sebagian besar

didukung caf-

feine / kopi sebagai pelindung terhadap

gangguan kognitif

dan AD. Studi prospektif awal dilaporkan

signifikan

cantly penurunan kognitif kurang selama

periode 4-10 tahun

pada pria berusia minum 3 cangkir kopi

per hari [1]

dan pada wanita berusia yang sehari kafein

asupan adalah

setara dengan 3+ cangkir kopi [2]. Dua

epi- baru-baru ini

Studi demiologic asupan kopi dievaluasi

paruh baya

dan risiko kemudian AD, dengan satu studi

melaporkan

kuat 65% penurunan risiko AD pada

individu yang

minum 3-5 cangkir kopi setiap hari selama

mereka 40 s-50 s

[3], sedangkan studi lain tidak menemukan

hubungan [4].

Sisipan, mantan studi melibatkan khas

penilaian dalam-klinik AD, sedangkan

studi nanti

dimanfaatkan kuesioner wawancara

telepon. Mungkin

yang paling menarik di antara studi

epidemiologi adalah

Maia dan de Mendonca [5], dimana subjek

AD yang

ditemukan telah dikonsumsi lebih sedikit

kafein (dihitung

dari kuesioner) selama 20 tahun

sebelumnya

diagnosis AD dibandingkan dengan

subyek usia yang sama

tanpa AD. Meskipun wawasan,

epidemiologi ini

Studi tidak dapat memberikan bukti

langsung untuk prophylac- sebuah

Efek tic kafein / kopi terhadap AD karena

mereka

yang sebagian besar didasarkan pada ingat

dan tidak bisa tegas

mengisolasi asupan kafein / kopi dari

faktor-faktor lain yang

mempengaruhi kognisi lebih seumur hidup

(misalnya, mereka tidak con

dikendalikan).

Untungnya, penciptaan AD tikus

transgenik

telah diizinkan sangat dikontrol studi yang

akan dilakukan

yang dapat menyelidiki AD patogenesis

dan terapi

pembangunan. Model tikus AD ini

menghasilkan

protein yang sama tidak normal manusia

(amyloid-; A) yang

diproduksi dan agregat dalam otak

manusia

ditakdirkan untuk AD [6, 7]. Selama otak

ini A patologis

genesis, yang banyak peneliti percaya

untuk menjadi kritis

di pencetus AD [8], AD tikus transgenik

menjadi

memori-gangguan dan, dengan demikian,

dianggap appropri-

makan (meskipun tidak lengkap) model

untuk penyakit ini. Kita

telah dimanfaatkan "dewasa muda" tikus

AD di yang didemonstrasikan

ing bahwa pemberian jangka panjang dari

tingkat fisiologis

kafein dalam air minum melindungi

mereka dari lain-

bijaksana gangguan memori yang tak

terelakkan di usia yang lebih tua [9],

sebagai

serta membalikkan gangguan memori yang

sudah ada

di "usia" tikus AD [10]. Kafein mungkin

disebabkan ini

efek protektif dan pengobatan melalui unik

kemampuan untuk menekan kedua enzim

yang dibutuhkan untuk A pro

duksi (- dan -secretase), sehingga jauh

lebih rendah

Otak agregasi / deposisi [9, 10]. Selain itu,

ada mekanisme pelengkap lainnya kafein

tindakan yang telah kita diidentifikasi yang

dapat berkontribusi

manfaat kognitif kafein terhadap AD.

Specif-

turun tajam, jangka panjang pengobatan

kafein dalam AD transgenik

tikus: 1) mengurangi tingkat otak pro-

inflamasi

sitokin seperti TNF dan IFN- [11], dan 2)

menginduksi efek menguntungkan pada

transduksi sinyal-faktor

tor penting untuk plastisitas saraf dan

kelangsungan hidup [12].

Dengan demikian, studi kami pada tikus

menunjukkan bahwa kafein AD

mungkin akan multi-mekanistik, penyakit-

memodifikasi

terapi terhadap pengembangan AD. Sejauh

yang adenosine reseptor antagonis oleh

kafein

terlibat dalam mekanisme tersebut telah

belum

ditentukan.

Halaman 3

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

561

Selain kafein, kopi kaya banyak lainnya

komponen (misalnya, antioksidan, anti-

inflamasi

senyawa) yang juga dapat melengkapi

kafein

tindakan untuk mengurangi risiko AD [13-

17]. Dalam hal ini,

kami baru-baru ini melaporkan bahwa

tikus AD diperlakukan dua kali-

mingguan dengan kopi berkafein (tapi

bukan mereka diperlakukan

dengan kopi tanpa kafein) menunjukkan

peningkatan gota

ory [18]. Sejak pengobatan diberikan

setiap 72 jam,

kemampuan kognitif-meningkatkan kopi

berkafein

melibatkan mekanisme yang keluar-hidup

kehadiran

komponen kopi (termasuk kafein) dalam

plasma.

Dalam studi yang sama, kami

menunjukkan bahwa oral tunggal

administrasi kopi berkafein diinduksi

dramatis

peningkatan dalam tiga sitokin plasma

(granulocyte-

colony stimulating factor (GCSF), IL-10,

dan IL-6)

beberapa jam setelahnya, dengan semua

sitokin yang tersisa

terpengaruh. Profil sitokin plasma ini tidak

terlihat

administrasi berikut baik cof- tanpa kafein

Biaya atau kafein, yang menunjukkan

bahwa beberapa yang belum teridentifikasi

componentofcoffeesynergizeswithcaffeinet

ogreatly

meningkatkan kadar plasma dari tiga

sitokin menguntungkan

[18]. Tanggapan sitokin ini, terutama

untuk GCSF,

tampaknya memicu mekanisme

menguntungkan jangka panjang

terhadap AD (misalnya, perekrutan sel-sel

sumsum tulang untuk

menghapus Otak, ditingkatkan

synaptogenesis, meningkat

neurogenesis) yang keluar-hidup kopi

berbagai plasma

komponen. Dengan demikian, kopi

tampaknya akan memberikan pro-

efek tective terhadap AD yang tidak

mungkin dengan

kafein atau kopi tanpa kafein saja.

Konsisten dengan

premis ini penelitian epidemiologi

menunjukkan bahwa

asupan kopi berkafein (tapi teh tidak

berkafein atau

asupan kafein secara keseluruhan)

dikaitkan dengan cog- baik

fungsi kognitif pada manusia berusia [19],

sementara paruh baya

kopi berkafein (tapi asupan teh tidak

berkafein) adalah

terkait dengan kemudian dikurangi risiko

AD [3].

Meskipun AD dimulai di otak beberapa

dekade

sebelum diagnosis AD, melakukan calon

(Longitudinal) penelitian pada manusia

selama beberapa dekade untuk menguji

terapi untuk mereka "pelindung" potensial

terhadap AD

akan sangat menantang. Pasien dengan

cog- ringan

gangguan kognitif (MCI) sudah cukup

AD neuropatologi disertai dengan

hilangnya ringan

memori jangka pendek [20]. Sejauh 12-

15% dari MCI

pasien akan terus mengembangkan

demensia per tahun di

populasi mencari evaluasi untuk gangguan

memori

[21, 22], mereka adalah penduduk yang

baik untuk menguji kemampuan

calon prophylactics untuk melindungi

terhadap AD atau

konversi ke AD selama periode penelitian

yang relatif singkat.

Penelitian ini kasus-kontrol link

epidemiologi

bukti yang menunjukkan kafein / kopi

sebagai profilaksis

terhadap AD temuan terbaru kami dari

tikus AD

dalam melaporkan bahwa: 1) pasien MCI

dengan darah tinggi

kadar kafein pada awal dari 2-4 tahun

Assessment

ment periode memiliki kesempatan 100%

menghindari konversi

demensia selama periode tersebut, dan 2)

kafein / kopi

mungkin telah memberikan perlindungan

ini, sebagian, oleh pra

ventilasi penurunan kekebalan selektif

yang kami temukan untuk

terjadi pada pasien MCI beberapa tahun

sebelum demensia

konversi. Meskipun temuan kami adalah

asosiatif dan

memerlukan verifikasi melalui uji klinis

terkontrol dengan

kafein / kopi diadministrasikan selama

beberapa tahun ke

Pasien MCI, penelitian ini menetapkan

sebuah hubungan

antara asupan kafein / kopi lebih tinggi

pada pasien MCI

dan pencegahan atau menunda

perkembangan demensia.

BAHAN DAN METODE

Populasi penelitian

Subyek yang sebelumnya direkrut melalui

Florida Alzheimer Disease Research

Center

(FADRC) sebagai bagian dari studi

multisite orang berusia

65 tahun ke atas dari daerah Miami dan

Tampa.

Studi kasus-kontrol ini melibatkan total

124

subjek yang dipilih secara acak antara 65

dan 88 tahun

usia di studi awal, dengan kohort Miami

terdiri

dari 81 mata pelajaran dan kelompok

Tampa terdiri dari

43 mata pelajaran. Asli FADRC protokol

penelitian, untuk

longitudinal memonitor status kognitif dan

darah

biomarker, telah disetujui oleh kedua

Universitas

Miami dan University of South Florida

Kelembagaan

Ulasan Dewan. Sebelum awal penelitian,

semua

peserta memberi persetujuan tertulis

diinformasikan mereka.

Protokol umum

Pada kunjungan awal (antara Februari

2006-Juli

2007), semua mata pelajaran yang dinilai

neurologis

melalui evaluasi berikut: 1) his klinis

penuh

tory, yang diperoleh dari peserta dan

dikuatkan

oleh informan terpercaya; 2) Evaluasi

neurologis; 3)

evaluasi psikiatri, termasuk administrasi

Skala Depresi Geriatri [23] dan

Neuropsychi-

Inventarisasi atric [24]; 4) Demensia

Klinis Penilaian skala

(CDR) [25]; 5) Mini-

MentalStateEvaluation (MMSE)

[26]; dan 6) baterai tes neuropsikologi,

sebagai out-

dilapisi oleh Koordinator Pusat Alzheimer

Nasional

Penyakit Penelitian Nasional Alzheimer

dan Clin-

ical Pusat (NACC) protokol [27], yang

meliputi

ukuran standar memori, bahasa,

visuospatial

dan fungsi eksekutif. Juga termasuk adalah

tambahan

tes, termasuk tiga Percobaan Fuld Obyek

Memory

Evaluasi [28] dan Hopkins Verbal

Learning Test-

Revisi [29]. Selain itu, scan MRI diperoleh

Halaman 4

562

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

menggunakan 3-D (volumetrik) protokol

khusus pada

Siemens Symphony, 1,5 mesin Tesla

(Iselin, NJ).

Berdasarkan evaluasi neurologis atas di

kunjungan awal, subyek didiagnosis

sebagai salah berusia

normal, MCI (amnestic baik dan non-

amnestik), atau

demensia (DEM). Pada kunjungan yang

sama, darah puasa

sampel diambil melalui pungsi vena

selama

jam pagi. Plasma segera dipisahkan oleh

sentrifugasi, dibekukan, dan disimpan pada

-80

◦

C sampai assay.

Overtheensuing2-4yearperiod,

subjectscameinona

secara tahunan untuk kembali penilaian

status kognitif. Lima

kelompok hasil analisis tindak lanjut:

N → N

Awalnya normal dan tetap demikian dur-

ing 2-4 tahun tindak lanjut

N → MCI

Initiallynormal, butconvertedtoMCI

selama 2-4 tahun tindak lanjut

MCI → MCI Awalnya MCI dan tetap

demikian selama

2-4 tahun tindak lanjut

MCI → DEM Awalnya MCI, tapi

dikonversi ke

demensia selama 2-4 tahun tindak lanjut

DEM

Awalnya demensia dan tetap

demensia selama masa tindak lanjut

Prosedur diagnostik

Dokter awalnya diberi diagno- kognitif

sisofN, MCI, ordementia,

basedonthesubject'sentire

riwayat klinis menggunakan informan

terpercaya, termasuk

/ status fungsional nya (yang berasal dari

sejarah itu sendiri dan dari rating CDR dan

fungsi yang

kuesioner aktivitas nasional), serta MMSE

mencetak dan sub-skor. Semua tes

neuropsikologi

diberikan dalam bahasa asli subyek '

(Inggris atau Spanyol), dan usia dan

pendidikan disesuaikan

Data normatif berlaku untuk kedua

kelompok bahasa

digunakan untuk menilai poin dipotong

untuk penurunan

di setiap tes, berdasarkan co-bernorma

normatif besar

database yang digunakan dalam penelitian

sebelumnya [30]. Memori itu

dinilai, dengan 3-sidang Fuld Obyek

Memory for-

uation [28] dan Tertunda Reproduksi

Visual dari

Wechsler Memory Skala-R [31].

Pengujian non-memory

Fungsi termasuk kategori kelancaran

(bahasa) [32],

Surat kelancaran (bahasa) [33],

Rancangan-WAIS-

III (visuospatial) [31], Lintasan B

(Executive) [34], dan

Kesamaan-WAIS-R (Eksekutif) [31].

Neuropsycho-

klasifikasi logis dicapai menggunakan

metode

dikembangkan oleh Loewenstein et al.

[30]. Ambang

yang digunakan adalah: (a) skor tes 1,5 SD

atau lebih bawah

diharapkan nilai-nilai normatif pada setiap

tes tunggal untuk MCI

sindrom dan (b) 2,0 SD atau lebih besar di

bawah yang diharapkan

nilai-nilai normatif dalam satu memori dan

satu non-memori

tes untuk demensia (sesuai dengan

NINCDS-ADRDA

Kriteria).

Diagnosis konsensus

Konsensus akhir diagnosis kognitif dibuat

menggunakan algoritma komputasi yang

dikembangkan dan vali-

tanggal di Florida ADRC yang

menggabungkan AlgDx

ditugaskan setiap diagnosis NACC dengan

menggabungkan

diagnosa dokter dengan for-

neuropsikologi

uation.SubjectsdiagnosedwithaMCIornon-

amnestic

MCI (naMCI) di FADRC-CC yang dinilai

memiliki

memenuhi kriteria Petersen untuk MCI

[21], serta crite-

ria untuk diagnosis Penurunan kognitif

tanpa

Demensia [35]. Subyek dinilai memenuhi

kriteria untuk

demensia mengalami gangguan pada

pengujian neuropsikologi

dan dinilai oleh dokter untuk memiliki

memori yang memadai,

atau gangguan kognitif dan fungsional

lainnya, untuk memenuhi

kriteria demensia dengan kriteria DSM-IV

[36].

Perkembangan dari waktu ke waktu

Kemajuan dari diagnosis normal AMCI

atau

naMCI diperlukan diagnosis MCI oleh

evaluasi klinis

tion yang dibuat oleh dokter pasien,

dengan konfirmasi

defisit kognitif oleh neuropsikolog yang

yang

digunakan ambang batas 1,5 SD atau di

bawah tingkat yang diharapkan

kinerja pada satu atau tindakan memori

lebih,

dengan atau tanpa gangguan non-memori

(AMCI) atau

satu atau lebih tindakan-tindakan non-

memori (naMCI). Sementara

diagnosis tindak lanjut oleh dokter dan

neutrofil yang

ropsychologist dibuat secara independen,

mereka

tidak buta terhadap diagnosis sebelumnya

atau dasar, seperti

halnya dengan kebanyakan studi

longitudinal. Clini- ini

ciansweredirectedtoadheretoasstrictlyaspos

sibleto

pedoman atau aturan dalam membuat

diagnosis konsensus

pada awal dan semua mereka tahunan

tindak lanjut evaluasi

tions. Subyek dianggap telah berkembang

ke

demensia jika dalam penilaian dokter

mereka, sosial dan

Fungsi kerja yang cukup terganggu keras

memenuhi

mengisi kriteria DSM-IV untuk sindrom

demensia [3] dan

pasien sudah defisit pada memori

pengujian yang sama atau

lebih besar dari 1,5 SD di bawah tingkat

yang diharapkan. Untuk beberapa

pasien yang didiagnosis dengan demensia

pada tahun pertama 01

tindak lanjut, kemudian klinis tindak lanjut

tidak dilakukan.

Analisis Plasma

Kafein

Konsentrasi kafein plasma diukur melalui

bersaing ELISA Kit dari Neogen (WI,

USA), fol-

melenguh protokol pabrik. Singkatnya,

enzim

solusi konjugasi disiapkan oleh

menipiskan 180 ×

enzim saham konjugasi 1-180 dalam

buffer EIA

Halaman 5

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

563

disediakan. Kafein kemudian diencerkan

dengan EIA penyangga di

pengenceran dua kali lipat dari 200 ng / ml

ke 0,39 ng / ml. Kemudian

20 l standar masing-masing pengenceran

ditambahkan ke dalam

piring dilapisi. Sampel plasma kemudian

diencerkan dengan

EIA penyangga, dengan 20 l pengenceran

ini ditambahkan ke dalam

piring dilapisi. Kedua sampel standar dan

dijalankan di

duplikat di piring. Kontrol positif dan

negatif

20 l yang dimuat ke masing-masing piring.

Kemudian 180 l

diencerkan konjugasi obat-enzim

ditambahkan ke dalam masing-masing

baik dan dicampur dengan lembut gemetar

piring. Pelat

ditutupi dengan plastik film dan diinkubasi

pada ruang

Suhu selama 45 menit. Selama inkubasi,

10 ×

mencuci penyangga terdilusi menjadi 1 ×

dengan air DI dan campuran

secara menyeluruh. Setelah inkubasi

selesai, cairan

dibuang dari sumur. Pelat kemudian

ditempelkan

pada handuk bersih bebas serat untuk

menghapus yang tersisa

cair dalam sumur. Kemudian masing-

masing dengan baik dicuci dengan

300 l diencerkan mencuci penyangga 3

kali. Setelah complet-

ing langkah mencuci lalu, bagian bawah

sumur itu

dilap dengan handuk bebas serat untuk

menghapus cairan apapun pada

luar sumur. Kemudian 150 l dari K-Biru

Substrat ditambahkan ke setiap baik

dengan multi-channel

pipet. Piring itu kemudian dicampur

dengan lembut shak-

ing, diikuti dengan inkubasi pada suhu

kamar selama

5 sampai 20 menit. Untuk menghentikan

reaksi enzim, 50 l

stop solution merah ditambahkan ke

masing-masing dengan baik dan gender

tly dicampur. Absorbansi itu kemudian

diukur dengan

pembaca plat (Synergy HT, Biotek, VT)

pada wavelength

panjang 650 nm. Absorbansi dikonversi

menjadi

Konsentrasi menggunakan software Gen5.

Aβ

1-40

dan Aβ

1-42

Plasma A

1

-

40

dan A

1

-

42

tingkat terdeteksi

dengan menggunakan ELISA kit

(Invotrogen, Camarilla, CA).

Standar dan sampel dicampur dengan

deteksi anti

tubuh dan dimuat di antibodi pra-dilapisi

pelat sebagai

sumur yang ditunjuk setelah tiga jam

inkubasi

pada suhu kamar. Antibodi HRP-

terkonjugasi adalah

ditambahkan setelah mencuci, dan substrat

yang ditambahkan untuk colori-

Reaksi metrik, yang kemudian berhenti

dengan sulfat

AC id. Densitas optik diperoleh dan

konsentrasi

dihitung menurut kurva standar.

Sitokin / kemokin / faktor pertumbuhan

Untuk kedua sampel plasma manusia, serta

plasma

sampel dari studi tikus sebelum [18]

disajikan dalam

Diskusi, total delapan sitokin dan kemokin

diukur dengan Lumenix multiplex assay

(GCSF,

IL-10, IL-6, TNF, IL-1, IL-17, IFN-, dan

IP-10).

Tambahan faktor empat sitokin /

pertumbuhan (ENA-

78, PDGF BB, NGF, dan MCP-1)

dianalisis

dari sampel plasma manusia. Ekspresi

profil dan

tingkat terdeteksi menggunakan Bio-Rad

Bio-Plex, dengan

reagen yang dipesan dari Millipore sebagai

pelanggan

kit (Millipore, CA). Semua sampel dan

standar yang

disusun dengan menggunakan protokol

perusahaan. Sampel plasma

disiapkan untuk analisis dengan

mengencerkan 1 volume

sampel serum dengan 3 volume mouse

Bio-Plex atau

pengencer sampel manusia. Prosedur rinci

yang per-

dibentuk dengan mengikuti protokol yang

disediakan oleh mandat yang

ufacture. Akhirnya, piring yang dibaca.

Setiap sitokin

tingkat dihitung berdasarkan kurva standar

sendiri.

Immunoglobulin isotyping assay

Kadar plasma dari IgG1, IgG2, IgG3, dan

IgG4 yang

ditentukan dengan Beadlyte Manusia IgG

subclass isotyp-

ing kit (Millipore, CA) dengan

menggunakan deteksi Luminex

assay dan mengikuti protokol yang

disediakan oleh pabrikan

facturer. Secara singkat, masing-masing

sampel plasma diencerkan dengan

dilutionbufferina96wellsample-

preparingplate.Iso-

manik mengetik kemudian ditambahkan ke

dalam masing-masing dengan baik,

campuran

dan diinkubasi selama 1 jam pada suhu

kamar pada

piring pengocok. Kemudian sampel

dipindahkan ke pra-

piring membran basah dan dicuci di bawah

dikontrol

sistem vakum. Antibodi deteksi kemudian

ditambahkan

ke setiap baik, diikuti dengan inkubasi di

ruang tem-

perature selama 30 menit. Pelat kemudian

dicuci dengan

controlledvacuumandsubmittedtoLuminex-

100after

suspensi di cuci penyangga. Konsentrasi

masing-masing

IgG subtipe dihitung sesuai dengan standar

kurva.

Analisis statistik

Analisis statistik profil subjek dan plasma

biomarker antara kelompok klinis awalnya

per-

dibentuk dengan menggunakan ANOVA,

yang kemudian diikuti oleh

Tes Tukey HSD atau ANOVAs tambahan

untuk merencanakan

Pasangan-by-pair perbandingan. Sangat

jarang, outlier

analisis (uji Grubb dunia) data kelompok

untuk diberikan

biomarker menunjukkan penghapusan

subjek tunggal

Data dari analisis statistik yang melibatkan

khususnya untuk para yang

penanda lar, yang kemudian dilakukan.

Semua data klinis

disajikan sebagai mean ± SEM, dengan

kelompok signifikansi

perbedaan yang ditunjuk di p <0,05 atau

lebih tinggi tingkat.

HASIL

Tabel 1 menunjukkan profil subjek untuk

kedua Miami

dan kohort Tampa gabungan (n = 125),

serta untuk

setiap kohort secara terpisah. Untuk usia di

studi awal, tiga sebuah

kelompok pembanding (N, MCI, dan

DEM) untuk Miami

dan kohort Tampa secara terpisah

mengungkapkan tidak ada secara

keseluruhan

Perbedaan

melalui

ANOVA

untuk

salah satu

kelompok

Halaman 6

564

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

Tabel 1

Profil subjek kohort Miami + Tampa

gabungan, serta untuk setiap kelompok

secara terpisah

Miami + Tampa Kohort dikombinasikan

Miami kohort

Tampa kohort

Subyek dan jenis kelamin

(M / F)

Usia

Tindak lanjut (thn)

Subyek

Usia

Subyek

Usia

N

69

20/49

73,4 ± 0,7

2,75 ± 0,08

45

73,3 ± 0,8

24

73,5 ± 1,2

MCI

32

17/15

76,5 ± 1,1

2.51 ± 0.11

24

76,7 ± 1,4

8

75,9 ± 2,0

DEM

23

12/11

77,1 ± 1,3

*

2.35 ± 0.14

12

77,5 ± 2,1

11

76,7 ± 1,4

N → N

60

18/42

72.9 ± 0.7

2.73 ± 0.09

38

72,7 ± 0,9

22

73,1 ± 1,2

N → MCI

9

2/7

76,6 ± 1,3

2.88 ± 0.20

7

76,3 ± 1,4

2

78,0 ± 4,0

MCI → MCI

21

15/6

75,0 ± 1,5

2.62 ± 0.15

15

74,7 ± 1,9

6

75,7 ± 2,7

MCI → DEM

11

2/9

79,4 ± 1,4

*

2.33 ± 0.14

9

80,0 ± 1,6

2

76,5 ± 2,5

DEM

23

12/11

77,1 ± 1,3

2.35 ± 0.14

12

77,5 ± 2,1

11

76,7 ± 1,4

*

p <0,05 dibandingkan N atau [N → N].

[F (2,78) = 2,40; p = 0,10 dan F (2,40) =

1,72; p = 0,19,

masing-masing]. Untuk kedua kohort

digabungkan, ada

perbedaan keseluruhan signifikan dalam

usia untuk

tiga kelompok pembanding [F (2.121) =

3,83; p <0,03)],

dengan mata pelajaran DEM yang

signifikan lebih tua dari

normals di inisiasi studi (p <0,05). Jika

usia

Studi awal dibandingkan dalam hal lima

kelompok

yang dihasilkan dari 2-4 tahun follow-up

(misalnya, N → N,

N → MCI, MCI → MCI, MCI → DEM,

DEM), sebuah

keseluruhan perbedaan kelompok usia

hadir untuk

kedua kelompok gabungan [F (4119) =

3,56; p <0,004],

dengan post hoc analisis menunjukkan

bahwa hanya N → N

dibandingkan MCI kelompok → DEM

berbeda secara signifikan di

usia (p <0,05). Untuk setiap kelompok

secara terpisah, tidak ada usia

perbedaan hadir di antara lima kelompok.

Saya T

Penting untuk menggarisbawahi bahwa,

untuk penting

Pasangan-by-pair perbandingan [N → N

dibandingkan N → MCI]

dan [MCI → MCI dibandingkan MCI →

DEM], ada

tidak ada perbedaan umur terlepas dari

gabungan atau

analisis kohort terpisah. Untuk semua

subjek dalam penelitian ini,

rata-rata masa tindak lanjut setelah

kognitif awal

penilaian adalah sekitar 2 ½-3 tahun

(Tabel 1).

Kadar kafein plasma dianalisis simultane-

menerus dengan memanfaatkan kit sama

untuk kedua Miami dan

Kohort Tampa, sehingga memungkinkan

kombinasi data

dari dua kelompok. Kadar kafein plasma

tidak

co-bervariasi dengan usia sejak korelasi

antara usia

dan kadar kafein tidak signifikan (r = -

0,09;

p> 0,34) untuk kohort gabungan. Selain

itu, ada

adalah kafein tidak signifikan secara

statistik dibandingkan usia

korelasi antara normal, MCI, atau DEM

sub-kelompok.

Analisis kadar kafein plasma dari awal

kunjungi dalam kaitannya dengan inisial

diagnosis (Gambar. 1a) mengungkapkan

kadar kafein secara signifikan lebih rendah

dalam mata pelajaran MCI

relatif terhadap normals [F (1,99) = 5,52; p

<0,03]. Menurunkan

kadar kafein juga hadir dalam mata

pelajaran DEM

dibandingkan dengan orang normal, tetapi

tidak untuk signifikansi statistik

[F (1,90) = 3,42; p <0,07)]. (Gambar 1a).

Tidak ada

perbedaan yang signifikan secara statistik

antara MCI dan

Subyek DEM berkaitan dengan plasma

kadar kafein.

Kelompok normal dan MCI kemudian

lanjut sub-

dibagi menurut apakah mata pelajaran

tetap stabil

ordeclinedincognitivestatusoverthe2-

4yearfollow-

up (Gambar. 1b). Untuk subyek normal

awalnya didiagnosis,

tingkat plasma 26% lebih rendah dari

kafein dalam normals

yang dikonversi ke MCI (N → MCI)

dibandingkan dengan station

normals ble (N → N) tidak signifikan

karena

variabilitas yang cukup besar dalam kadar

kafein antara-individu

individu-di kedua sub-kelompok.

Sebaliknya, 11

Subyek MCI yang berkembang ke DEM

(MCI → DEM)

memiliki kadar kafein plasma jauh lebih

rendah [F (1,30) = 6,77;

p <0,02)] thatwere51%

belowlevelsatstudyinitiation

bila dibandingkan dengan mata pelajaran

MCI yang tetap MCI

(MCI → MCI;

Fig.1b) .Plottingofbloodcaffeinelevels

untuk semua orang di MCI → MCI dan

MCI → DEM

kelompok mengungkapkan bahwa tidak

ada MCI → pelajaran DEM

memiliki kadar kafein darah awal yang

berada di atas sebuah

nilai kritis jelas 1200 ng / ml (Gambar. 1c).

Dengan con-

trast, sekitar setengah dari subyek MCI →

MCI memiliki

kadar kafein darah setidaknya itu tinggi.

Data dari

dikombinasikan studi 2-kelompok ini

menunjukkan bahwa caf- darah

tingkat feine lebih dari 1200 ng / ml (t6 M

plasma

kafein) pada pasien MCI pada awal

penelitian adalah

associatedwitha100%

chanceofavoidingprogression

demensia selama 2-4 tahun follow up.

Kami kemudian berfokus pada Miami

kohort untuk tambahan

analisis karena kohort Tampa memiliki

beberapa sub

kelompok dengan sangat sedikit pelajaran

(Tabel 1). Selain itu,

dengan pengecualian tingkat kafein,

tingkat plasma

semua biomarker lainnya dianalisis secara

terpisah untuk

Miami dan Tampa kohort; berikutnya

analisi statistik

ses ditunjukkan data dari kedua kelompok

tidak bisa

dikombinasikan karena dua biomarker

independen

analisis.

Seperti halnya untuk kedua Miami dan

Tampa kohort

dikombinasikan (Gbr. 1b), mata pelajaran

MCI di Miami

Halaman 7

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

565

Gambar. 1. kadar kafein plasma pada awal

periode penilaian kognitif 2-4 tahun di

mata pelajaran dari dua kelompok

gabungan (Miami dan

Tampa). a) tingkat Kafein dalam mata

pelajaran dikelompokkan berdasarkan

status kognitif awal mereka sebagai

Normal (N), gangguan kognitif ringan

(MCI), atau demensia

(DEM). Kadar kafein yang lebih rendah

hadir di MCI dan pelajaran DEM di

inisiasi studi.

**

p <0,02 vs N;

†

p = 0,07 vs N. b) Kafein

tingkat di mata pelajaran dikelompokkan

berdasarkan status kognitif akhirnya

mereka selama masa tindak lanjut stabil

normal (N → N), Normal mengkonversi

ke MCI (N → MCI),

MCI stabil (MCI → MCI), atau MCI

mengkonversi ke DEM (MCI → DEM).

Kadar plasma kafein di inisiasi penelitian

yang jauh lebih rendah

pada pasien MCI yang akhirnya

berkembang menjadi DEM dibandingkan

dengan mereka yang tetap MCI stabil.

**

p <0,02. c) Plotting tingkat kafein dalam

subyek MCI individu yang berkembang ke

DEM dan orang-orang yang tetap stabil

MCI (kelompok berarti ditunjukkan

dengan garis horizontal). Tak satu pun dari

Subyek MCI → DEM memiliki kadar

kafein awal di atas tingkat kritis 1200 ng /

ml, sedangkan setengah dari subyek MCI

stabil memiliki tingkat lebih tinggi dari

tingkat itu. Dengan demikian, subjek

dengan diagnosis awal MCI dan yang

memiliki kadar kafein plasma di atas 1.200

ng / ml pada waktu itu memiliki 100%

peluang untuk menghindari DEM selama

2-4 tahun berikutnya.

kohort yang berkembang ke DEM

memiliki jauh lebih rendah awal

kadar kafein (-56%) dibandingkan dengan

mata pelajaran MCI yang

tetap stabil [F (1,22) = 7.63; p <0,02]

(Gambar 2a.).

Menariknya, mata pelajaran DEM di

Miami kohort memiliki

kadar kafein secara signifikan lebih tinggi

daripada MCI

subyek yang berkembang ke DEM [F

(1,19) = 7,69;

p <0,02] (Gambar. 2a). Analisis semua 11

sitokin

dianalisis dari sampel darah awal

mengungkapkan 3

sitokin yang terutama dipengaruhi-GCSF,

IL-

10, dan IL-6 (Gambar. 2b-d). Ketiga

sitokin ini

lebih rendah dalam plasma pasien MCI

yang des-

Tined untuk konversi AD (MCI → DEM)

dibandingkan

baik non-konversi mata pelajaran MCI

(MCI → MCI)

dan pelajaran DEM. Untuk GCSF, IL-10,

dan IL-6 com-

parisons melibatkan MCI → DEM vs MCI

→ MCI,

[F (1,22) = 2,38; p = 0,13], [F (1,21) =

2,33; p = 0,14],

dan [F (1,21) = 4,1; p <0,05],

respectively.Forcytokine

perbandingan yang melibatkan MCI →

DEM vs DEM,

[F (1,19) = 5,6; p <0,05], [F (1,18) = 7,9; p

<0,02], dan

[F (1,18) = 8,52; p <0,02], masing-masing.

The 39-55%

tingkat yang lebih rendah dari tiga sitokin

ini di MCI → DEM

subyek dibandingkan dengan mata

pelajaran MCI → MCI yang Serupa

lar ke 56% lebih rendah kadar kafein

plasma yang sama

Subyek MCI → DEM. Tidak ada

perbedaan seperti dalam plasma

kafein atau sama tiga sitokin yang jelas

untuk

N → N dibandingkan subyek N → MCI

(Gbr. 2). Memang, ada

Tidak ada perbedaan antara kedua sub-

kelompok

dari subyek normal untuk setiap 11 sitokin,

4

IgG, dan 2 isoform A dianalisis dalam

plasma (data tidak

ditunjukkan). Selain itu, tidak ada

perbedaan kelompok

antara subjek normal dan stabil untuk MCI

setiap biomarker dianalisis (Gambar. 2).

Perbedaan kelompok

(Supresi) dalam plasma kafein dan tingkat

sitokin

sebagian besar terbatas pada kelompok

DEM MCI →.

Berbeda dengan tiga sitokin terbukti lebih

rendah

di MCI pelajaran diperuntukkan bagi DEM

com- konversi

dikupas ke MCI pelajaran stabil (Gambar.

2b-d), tidak ada

sitokin 8 plasma atau NGF plasma

menunjukkan setiap

profil seperti saat yang sama dua sub-

kelompok MCI yang

dibandingkan (Tabel 2). Dalam MCI →

DEM mata pelajaran, ini

9 sitokin / faktor pertumbuhan bervariasi

antara pengurangan

untuk ketinggian yang jelas dibandingkan

dengan mata pelajaran MCI → MCI.

Halaman 8

566

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

Gambar. 2. a-d) kafein Plasma, GCSF, IL-

10, dan IL-6 tingkat di

awal periode penilaian kognitif 2-4 tahun

dalam mata pelajaran dari

kohort Miami. Keempat biomarker secara

signifikan atau dekat-

secara signifikan lebih rendah dalam mata

pelajaran MCI yang kemudian

berkembang ke DEM

(MCI → DEM) dibandingkan dengan mata

pelajaran MCI yang tetap stabil, atau

dibandingkan dengan subyek awalnya

diklasifikasikan sebagai AD.

*

p <0,05;

**

p <0,02.

Untuk keempat IgG dan kedua isoform A

diukur dalam

plasma, tidak ada perbedaan yang diamati

antara kedua

Sub-kelompok MCI.

Gambar 2 menunjukkan hubungan antara

lev- darah

els kafein dan tiga sitokin GCSF, IL-10,

andIL-6,

withlowlevelsofallfourbeingfoundinMCI

pasien ditakdirkan untuk maju ke DEM

selama ensu- yang

ing 2-4 tahun. Untuk lebih menjelaskan

hubungan antara

kadar kafein darah, tiga sitokin ini, dan

cog-

kadar kafein Status kognitif, kami

menguji-ulang untuk

dua sub kelompok MCI pada Gambar. 2a.

Untuk MCI → MCI

kelompok, kami mengambil tiga mata

pelajaran memiliki tertinggi

kadar kafein plasma (↑ caf. kelompok) dan

tiga

subyek dengan kadar kafein rendah (↓ caf.

Kelompok).

Plasmamarkersfromthesetwogroupsofsubje

ctswere

dibandingkan dengan tiga mata pelajaran

dari MCI → DEM

kelompok yang memiliki kadar kafein

plasma sangat komparatif

ble ke (↓ caf.) Kelompok MCI → MCI

(Gbr. 3). Kapan

kafein, GCSF, IL-10, dan IL-6 tingkat

dibandingkan

antara mata pelajaran ini, menjadi jelas

bahwa darah tinggi

kadar kafein pada subyek MCI → MCI

terkait dengan

tingkat darah tinggi GCSF, IL-10, dan IL-

6 pada mereka

subyek yang sama. Sebaliknya, kadar

kafein dalam darah rendah

baik MCI → MCI atau MCI → pelajaran

DEM terkait

untuk tingkat yang lebih rendah dari ketiga

sitokin (Gbr. 3).

Meskipun sumber makanan kafein untuk

sub

jects dalam penelitian ini tidak ditentukan

atau tersedia,

Fakta bahwa kadar kafein plasma tinggi

yang selektif

terkait dengan kadar plasma tinggi tiga

sitokin

(GCSF, IL-10, dan IL-6) menunjukkan

bahwa kopi adalah

sumber utama atau mungkin hanya kafein

untuk MCI

pasien yang tidak dikonversi ke DEM

(MCI → MCI).

Gambar 4, yang menggambarkan berubah

data dari kami

Penelitian sebelumnya [18],

menggarisbawahi alasan untuk itu

premis dan dibahas dalam penafsiran yang

Diskusi ini

sultasi dan Implikasi sub-bagian.

PEMBAHASAN

Studi ini memberikan sebuah asosiasi

menarik

antara plasma kadar kafein pada pasien

MCI dan

perkembangan berikutnya mereka (atau

tidak) untuk demensia. Tinggi

kadar kafein plasma pada pasien MCI di

begin- yang

ning dari periode penilaian kognitif 2-4

tahun yang

terkait dengan penghindaran lengkap

pengembangan menjadi

demensia selama periode tersebut.

Meskipun beberapa studi

sebelumnya telah dikaitkan asupan kafein /

kopi dengan

mengurangi risiko AD [1-3, 5], dalam

studi ini kami

memberikan bukti lebih langsung dari

asosiasi ini dengan

mengukur kadar kafein plasma. Jika kafein

/ kopi

asupan memang penting untuk

perlindungan terhadap demen-

perkembangan tia, kemungkinan

memberikan perlindungan ini di

bagian dengan mencegah penurunan

kekebalan selektif dalam

Pasien-an MCI penurunan kekebalan tubuh

yang ditandai dengan

Halaman 9

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

567

Tabel 2

Perbandingan biomarker plasma awal di

MCI → MCI dan MCI → pelajaran DEM

dari Miami kohort

MCI → MCI

MCI → DEM

Perubahan persen

( n = 15)

( n = 9)

(%)

Sitokin (pg / ml)

TNF

0.65 ± 0.07

0.73 ± 0.11

+12

IFN-

5.95 ± 1.28

4.62 ± 1,6

-22

IL-1

1,09 ± 0,15

0.91 ± 0.14

-16

IL-17

13,1 ± 5,1

17,8 ± 15,4

35

ENA-78

72,1 ± 10,3

74,4 ± 11,3

+3

IP-10

71,1 ± 8,3

90.8 ± 12.2

28

PDGF BB

5.53 ± 1.42

7.21 ± 2.2

+30

MCP-1

2.11 ± 0.34

2.42 ± 0.33

+15

Faktor pertumbuhan

NGF (pg / ml)

8,8 ± 2,1

2.95 ± 0,5

-66

IgG (pg / ml)

IgG1

7147 ± 800

6512 ± 519

-9

IgG2

85 ± 20

58 ± 17

-31

IgG3

1288 ± 139

1700 ± 334

+32

IgG4

718 ± 174

592 ± 278

-17

Amyloid- (pg / ml)

Sebuah

1

-

40

213 ± 18

235 ± 20

+10

Sebuah

1

-

42

28 ± 2

25 ± 4

-11

Gambar. 3. a-d) kafein Plasma, GCSF, IL-

10, dan IL-6 tingkat di tiga mata pelajaran

MCI stabil yang pada awalnya memiliki

plasma tertinggi dan terendah

kadar kafein. Juga diplot yang ini sama

empat biomarker dalam tiga mata

pelajaran MCI yang akhirnya berkembang

ke DEM dan yang plasma

kadar kafein yang sebanding dengan

pasien MCI stabil dengan kadar kafein

rendah. Subyek MCI yang tetap stabil dan

yang memiliki

kadar kafein tertinggi di studi awal

memiliki kadar plasma dari GCSF, IL-10,

dan IL-6 yang lebih tinggi dari dua

kelompok lainnya. Garis horizontal

adalah rata-rata untuk sampel tiga

diberikan.

penurunan GCSF plasma, IL-10, dan IL-6

tingkat

beberapa tahun sebelum konversi

demensia. Semakin tinggi

kadar kafein (kemungkinan besar terkait

dengan kopi

Asupan) dalam berbagai mata kuliah MCI

stabil yang mungkin

penting untuk menjaga kadar plasma dari

ketiga

sitokin kritis dan mencegah konversi

demensia.

Seperti yang dijelaskan di bawah ini di

bawah "Interpretasi dan implikasi

tions ", mata pelajaran ini stabil MCI

dipamerkan tepat

Halaman 10

568

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

Gambar. 4. a) Tingkat delapan sitokin

plasma pada subyek MCI yang

tetap stabil (MCI → MCI) dibandingkan

periode 2-4 tahun berikutnya,

dengan masing-masing sitokin

digambarkan sebagai perbedaan persen

mengacu

nilai dari mata pelajaran MCI yang

berkembang untuk DEM (MCI → DEM)

selama periode waktu yang sama.

Perhatikan bahwa tiga sitokin (GCSF, IL-

10,

dan IL-6) secara selektif meningkat pada

mata pelajaran MCI stabil. b-d) Tingkat

yang sama delapan sitokin plasma, tetapi

pada tahun tikus transgenik yang

telah diberikan pengobatan akut tiga jam

sebelumnya dengan berkafein

kopi (b), kafein (c), atau kopi tanpa kafein

(d). Tingkat sitokin

untuk ketiga perlakuan yang digambarkan

sebagai perbedaan persen pada referendum

Ence nilai-nilai dari tikus AD diobati

dengan kontrol garam. Asli

Data (yaitu, tingkat sitokin plasma yang

sebenarnya) disajikan pada Cao et al.

[18]. Perhatikan bahwa pengobatan kopi

berkafein hanya (b) menghasilkan

profil sitokin plasma pada tikus AD yang

mirip dengan station

subyek MCI ble (a), keduanya memiliki

GCSF tinggi, IL-10, dan IL-6

tingkat.

sama profil sitokin plasma (misalnya,

GCSF tinggi,

IL-10, dan IL-6 tingkat) sebagai AD tikus

transgenik yang diberikan

kopi berkafein, profil sitokin tidak

disediakan oleh

kopi tanpa kafein atau kafein saja pada

tikus tersebut

[18]. Dengan demikian, ada kemungkinan

bahwa subjek MCI stabil yang

mendapatkan sebagian besar atau semua

kafein mereka dari berkafein

kopi. Hasil kami jelas surat perintah

dikendalikan klinis

percobaan dengan pemberian kafein / kopi

untuk MCI

subyek selama periode 2-4 tahun ke

definitif eluci-

tanggal kemampuan kafein / kopi untuk

melindungi terhadap

demensia / AD, serta mekanisme yang

terlibat.

Perlu dicatat bahwa subjek demensia

dalam

Penelitian didiagnosis melalui "kognitif"

penilaian.

Dengan demikian, sebagian besar mata

pelajaran demensia ini

tidak diragukan lagi pasien AD (meskipun

tidak semua),

Penggunaan memerlukan istilah

"dementia" daripada

"AD" untuk hasil penelitian ini.

Perbandingan dengan penelitian lain

Studi berbasis epidemiologi sebelumnya

telah melaporkan

hubungan antara moderat asupan kafein /

kopi di

pertengahan kehidupan [3] atau yang lebih

tua usia [1, 2, 5, 19] dan mengurangi risiko

kognitif gangguan / AD. AD sangat

dikontrol

studi tikus telah diperkuat linkage

antara kafein / kopi dan perlindungan

terhadap AD.

Studi-studi ini telah menunjukkan bahwa

jangka panjang lisan

pengobatan tikus AD dengan kafein [9]

atau berkafein

kopi [18] mencegah penurunan kognitif.

Memanfaatkan

ini tikus AD yang sama, kami telah

mengidentifikasi tertentu

"Penyakit-memodifikasi" mekanisme

untuk kafein saja,

dan dalam kombinasi dengan komponen

lain dari kopi.

Kafein sendiri menekan tingkat otak dari

kedua enzim

(- Dan -secretase) diperlukan untuk

produksi A [9]

melalui penargetan transduksi sinyal

tertentu-mekanisme

mekanisme-[10, 12]. Selain itu, kafein

memiliki anti-inflamasi

tindakan dalam otak tikus AD [11]. Baru-

baru ini, kami

telah menemukan sebuah sinergi yang

mengejutkan antara kafein

dan beberapa komponen yang belum

teridentifikasi kopi untuk

provideahighlybeneficialincreaseinthreeke

yplasma

sitokin [18]. GCSF adalah yang paling

terkenal dari ketiga

karena tindakan kognitif menguntungkan

pada tikus AD

yang melibatkan synaptogenesis,

neurogenesis, dan rekrutmen

ment dari sumsum tulang batang sel untuk

memfagositosis otak

A [6]. Dengan demikian, kafein kopi dan

non-caffeinergic

komponen akan muncul untuk

mengerahkan beberapa anti-AD

tindakan.

Theaforementionedstudiesunderscoreasubs

tantial

Tubuh kedua epidemiologi manusia dan

model tikus

pekerjaan yang telah dikaitkan kafein /

kopi untuk pro-

proteksi terhadap AD sebelum hadir studi-

apa

telah kurang bukti manusia langsung untuk

itu

Halaman 11

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

569

linkage. Studi kasus-kontrol ini ditujukan

ini

perlu dengan langsung mengukur kadar

kafein dalam darah

individu berusia (65-88) untuk

menentukan apakah level

adalah prediksi status kognitif masa depan.

Dengan demikian, tertentu

keterbatasan untuk studi epidemiologi

standar

(Misalnya, recall bias variabel kontrol)

dihindari.

Interpretasi dan implikasi

Ketika subjek kelompok sesuai dengan

mereka "inisiasi

esensial "Status kognitif (Normal, MCI,

atau DEM), ada

perbedaan kelompok dalam kafein plasma,

dengan MCI

subyek memiliki tingkat signifikan lebih

rendah dibandingkan

untuk Normals. Ketika normal dan MCI

subjek

lanjut dibagi menjadi kelompok-kelompok

yang baik tetap

stabil atau yang dikonversi ke MCI atau

DEM, daerah masing

-masing, Normals yang dikonversi ke MCI

memiliki umumnya

kadar kafein awal yang lebih rendah

dibandingkan dengan Normals yang

tetap stabil. Namun, kafein ini 26% lebih

rendah

tingkat tidak signifikan karena variasi

besar

di tingkat kafein antara subyek di kedua

inisiasi

sub-kelompok tially normal. Faktor-faktor

yang dapat menjelaskan

forthisvariabilityinplasmacaffeinelevelsare

: ditandai

individualdifferencesincaffeineintake,

individualdif-

ferencesincaffeinemetabolism,

andextentofsmoking

(Yang mempengaruhi metabolisme

kafein). Selain itu, multi

faktor non-caffeinergic ple bisa menjadi

penting di usia

Normalsfordeterminingwhetherornottheyc

onverted

untuk MCI.

Tidak ada biomarker plasma lainnya

awalnya berbeda

untuk Normals yang dikonversi ke MCI

dibandingkan Normals yang

tidak, termasuk 3 sitokin (GCSF, IL-10,

dan

IL-6) yang secara kolektif berbeda antara

konvertibilitas

ing dan non-konversi mata pelajaran MCI.

Hasil ini

menunjukkan bahwa gangguan memori

jangka pendek ringan

MCI tidak melibatkan perubahan muka di

sitokin plasma, A, atau imunoglobulin

beberapa

tahun sebelum diagnosis MCI. Selain itu,

ada

tidak ada perbedaan antara subyek normal

dan stabil

Subyek MCI untuk biomarker setiap

dianalisis, indicat-

ing ketidakmampuan "individu" biomarker

plasma

untuk membedakan antara normal dan

MCI mata pelajaran di

inisiasi studi. Hasil ini konsisten dengan

sebelumnya

penelitian, yang sebagian besar telah

melaporkan tidak ada-beda konsisten

perbedaan-di sitokin plasma individual

antara usia

normal dan MCI subyek [37, 38]. Selain

Penelitian ini, kami menyadari ada studi

sebelumnya bahwa

menyelidiki apakah kadar sitokin plasma

atau-

subyek mal yang prediksi dari MCI

diagnosis kemudian.

Meskipun setiap sitokin tunggal mungkin

tidak memiliki pra ini

potensial predictive, kombinasi sitokin

plasma di

individu berusia biasa mungkin prediksi

[38].

Dalam mata pelajaran yang awalnya MCI,

bagaimanapun, plasma

kadar kafein yang prediktif untuk mata

pelajaran MCI yang

akan tetap stabil (misalnya, tidak maju ke

DEM) lebih

yang berikutnya 2-4 tahun periode

penilaian kognitif. Di

Subyek MCI, kadar kafein plasma di atas

criti- sebuah

nilai cal 1200 ng / ml dikaitkan dengan

100%

peluang untuk menghindari konversi AD

selama periode tersebut.

T6 M konsentrasi kafein plasma dihasilkan

biasanya hadir beberapa jam setelah

asupan 1-

2 cangkir kopi [39], mengingat bahwa

paruh

kafein plasma adalah 3-4 jam dan

puncaknya kafein plasma

tingkat 10-20 M terjadi sekitar 1 jam

berikut

kafein oral seperti konsumsi [40].

Sebaliknya, MCI

subyek yang melakukan kemajuan untuk

DEM memiliki kafein awal

tingkat yang substansial (-56%)

dibandingkan yang lebih rendah

subyek MCI stabil. Menariknya, kedua

sub-kelompok

MCI subyek dipamerkan variabilitas

kurang dalam plasma

konsentrasi kafein dibandingkan dengan

sub-kelompok

Normals.

Untuk mata pelajaran yang sudah

didiagnosis dengan DEM

pada awal penelitian, kadar kafein plasma

sebanding dengan mata pelajaran MCI

stabil dan signif-

icantly lebih tinggi dari MCI pelajaran →

DEM. Selain itu,

tingkat menyertai GCSF, IL-10, dan IL-6

di

Subyek DEM juga secara signifikan lebih

tinggi daripada yang

di MCI → pelajaran DEM. Meskipun

peningkatan plasma

tingkat sitokin dalam AD diantisipasi

sebagai bagian dari

heightenedinflammatoryresponsefollowing

diagnosis

dari DEM (lihat bagian berikutnya),

tingkat kafein tinggi

dalam mata pelajaran DEM dibandingkan

dengan MCI → pelajaran DEM

tidak diantisipasi. Hal ini penting untuk

diingat,

Namun, bahwa tingkat kafein dalam mata

pelajaran DEM yang

hanya lebih tinggi dibandingkan dengan

tingkat yang sangat rendah

Subyek MCI → DEM; kadar kafein

plasma di DEM

subjek masih 40% lebih rendah daripada

semua Normals

dan dekat-identik dengan tingkat rendah

hadir di semua MCI

subyek.

Sejumlah penelitian sebelumnya telah

meneliti pos-

Tanggung bahwa tingkat sitokin plasma

bisa layak

biomarkersforprogressionfromNormalorM

CItoAD

[37,41,42] .Althoughnosinglecytokine /

growthfactor

telah diidentifikasi sejauh sebagai prediksi

yang akan datang

MCI atau AD, Laske dan rekan telah

ditentukan

thatbloodlevelsofseveralneurotrophic /

hematopoietik

faktor (misalnya, GCSF, BDNF, dan SCF)

yang menurun

di "awal AD" [43-45], sehingga neutrofil

kekurangan

/ dukungan otak hematopoietik rotrophic.

Kami percaya ini

dukungan otak kekurangan sebenarnya

mulai terjadi di

akhir MCI, beberapa tahun sebelum

konversi AD untuk, dan

penting untuk konversi AD. Dalam

konteks ini,

Penelitian ini memberikan bukti awal

bahwa tiga kunci

sitokin (GCSF, IL-10, andIL-6)

becomecollectively

Halaman 12

570

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

menurun pada pasien MCI beberapa tahun

sebelum mereka

konversi ke DEM. Dengan demikian,

penurunan kekebalan selektif

tampaknya akan terjadi selama tahun-

tahun. Jika ini kekebalan tubuh

penurunan dapat diverifikasi dalam kohort

yang lebih besar dari MCI

subyek, pemantauan rutin tiga plasma

sitokin dimulai pada awal MCI dapat

memberikan sev-

tahun eral peringatan akan terjadinya

konversi ke DEM.

Pada saat gangguan kognitif menjadi parah

cukup untuk menjamin diagnosis klinis

DEM, plasma

tingkat 3-sitokin tampaknya telah didirikan

kembali

tingkat yang lebih tinggi, tetapi respon

imun ditinggikan ini

tampaknya akan datang terlambat untuk

perlindungan kognitif.

Kami mengusulkan bahwa asupan kafein

yang lebih tinggi (sangat mungkin

dalam hubungan dengan kopi)

mempertahankan tingkat

tiga sitokin penting dalam mata pelajaran

MCI, seperti

bahwa perkembangan ke DEM terjadi

nanti atau mungkin tidak

sama sekali.

Kopi berkafein sangat mungkin primer

sumber makanan kafein untuk mata

pelajaran MCI stabil

karena profil sitokin darah mereka sangat

mirip

dengan yang AD (A PPSW + PS1) tikus

transgenik akut

diberi kopi berkafein (lihat Cao et al. [18]).

Karena

Penelitian baru-baru ini, AD tikus

transgenik diberi sin-

pengobatan gle dengan kopi berkafein,

tanpa kafein

kopi, kafein, atau garam. Dari keempat

memperlakukan akut

KASIH, tikus AD hanya menanggapi kopi

berkafein

dengan sangat selektif dan meningkatkan

kadar plasma

GCSF, IL-10, dan IL-6. Metodologi AD

ini

Penelitian tikus relevan dengan penelitian

ini adalah singkat

ditunjukkan dalam bagian Tambahan Data

(memanfaatkan-

mampu secara online: h ttp: //www.j-

alz.com/issues/30/vol30-

3.html # supplementarydata02). Gambar 4

membandingkan

Data sitokin plasma dari pasien MCI masa

kini

belajar dengan sitokin yang sama dari

mouse AD

studi. Hanya administrasi berkafein kopi

pro

vided profil yang sama secara substansial

meningkat GCSF,

IL-10, dan IL-6 tingkat pada tikus

transgenik yang terlihat

di stabil pasien MCI → MCI. Dengan

demikian, ada kemungkinan bahwa

"Kopi berkafein" adalah sumber kafein

diasosiasikan-

diciptakan dengan stabilitas kognitif di

MCI penelitian ini yang

pasien.

Meskipun stabil subyek MCI → MCI

sebagai sebuah kelompok

memiliki kadar kafein plasma jauh lebih

tinggi com-

dikupas untuk mata pelajaran MCI yang

berkembang ke DEM

(MCI → DEM), adalah penting untuk

menyadari bahwa setengah dari

mata pelajaran ini stabil MCI memiliki

kadar kafein bawah yang

tingkat kritis untuk perlindungan

(misalnya, 1200 ng / ml), namun mereka

tidak maju ke DEM selama 2-4 tahun

tindak

up periode. Jelas, pilihan diet / gaya hidup

lainnya, risiko

faktor, dan sejauh mana perkembangan

penyakit masuk ke dalam

menentukan pasien MCI berkembang ke

DEM

dan mana yang tidak. Meskipun demikian,

kami memperkirakan bahwa

thosestableMCIpatientswithlowcaffeinelev

els (misalnya,

di bawah 1200 ng / ml) dan tingkat

bersamaan rendah

GCSF, IL-10, dan IL-6, akan maju ke

DEM cepat

dibandingkan pasien MCI dengan kafein

tinggi / GCSF / IL-10 / IL-

6 tingkat.

Akhirnya, harus menggarisbawahi bahwa

kurangnya

perbedaan antara dua sub-kelompok MCI

di mul-

IgG tiple plasma, isoform A, dan 8 tidak

terpengaruh

sitokin plasma, menunjukkan bahwa

biomarker ini adalah

tidak independen prediksi akan terjadinya

MCI pro

regresi untuk DEM.

Kekuatan dan keterbatasan

Kekuatan utama dari studi kami adalah

pengukuran langsung

ment tingkat kafein darah, bukan

ketergantungan pada

ingat atau survei diet asupan kafein, seperti

yang telah

khas sebelum retrospektif / epidemiologis

memanjang

studi logika. Namun, pengukuran kami

darah

kadar kafein juga keterbatasan studi

terbesar

becauseofalackofancillarydatacollectiontha

twould

telah memberikan wawasan yang lebih

besar. Pertama, kami tidak mengambil

beberapa sampel darah untuk analisis

kafein selama

Masa studi 2-4 tahun, hanya pada awal

studi tersebut.

Hal ini karena penelitian ini dibuat secara

retrospektif

fromavailableblood

(takenatinitialclinicalexam) dan

tindak lanjut evaluasi klinis yang tersedia

lebih dari 2-4 tahun

sebagai bagian dari Assessment

longitudinal FADRC sedang berlangsung

ment individu berusia untuk biomarker dan

kognitif

status. Kedua, sejauh mana tingkat kafein

di

Penelitian awal yang Indic ative asupan

kafein harian

tidak ditentukan. Sebagai contoh, kita

tidak memantau

sumber utama (s) kafein dalam penelitian

partisipasi

celana

(althoughwepresentedevidencethattheprim

ary

Sumber kopi berkafein untuk mata

pelajaran MCI stabil).

Wealsodidnotaskparticipantswhentheirlast

caffeine

Asupan itu sebelum datang untuk awal

kunjungan / darah

sampel. Juga, kita tidak meminta subjek

tentang mereka

jangka panjang kafein / kebiasaan asupan

kopi, meskipun

kemungkinan bahwa subjek dengan kadar

kafein plasma tinggi

kebiasaan / peminum kopi moderat. Selain

itu, com-

Data plete status ApoE, tingkat

pendidikan, etnis,

kebiasaan diet, dan pilihan gaya hidup

yang tidak tersedia sangat

mampu untuk semua peserta penelitian,

sehingga tidak satupun dari dapat

saat dihilangkan sebagai penyumbang hasil

diamati. Akhirnya, tindak lanjut waktu 2-4

tahun adalah

yang relatif singkat untuk menetapkan

kausalitas dan sebaliknya

penyebab (yaitu, subjek dengan

performanceperformance kognitif miskin

Mance mungkin telah mengurangi kafein

asupan / kopi)

mungkin. Meskipun demikian, fakta

bahwa mata pelajaran MCI di

Miami dan Tampa kohort independen

menunjukkan

hubungan yang sama antara tingkat kafein

darah dan

Halaman 13

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

571

Risiko kemudian perkembangan DEM

menyediakan tingkat

keyakinan tentang hubungan ini.

KESIMPULAN

Dalam memberikan bukti langsung awal

untuk caf-

feine / kopi menjadi pelindung terhadap

demensia / AD,

penelitian ini kasus-kontrol didasarkan

tetap

asosiasi, dimana kafein / kopi bisa hanya

akan terkait dengan status kognitif stabil di

MCI

dan tidak memberikan kontribusi untuk

stabilitas kognitif. Ini

juga penting untuk menyadari bahwa AD

patogen

Proses dimulai di otak 1-2 dekade sebelum

gangguan kognitif jelas; intervensi

profilaksis

tion idealnya harus dimulai jauh sebelum

Masehi

gejala. Dalam konteks itu, kafein moderat /

kopi

Asupan aman bagi kebanyakan manusia,

tampaknya menyerang mul-

aspek tiple dari proses penyakit, dan

nyaman

untuk jangka panjang / asupan makanan

luas. Jika dikendalikan

uji klinis lebih mendukung kafein / kopi

sebagai perlindungan

tive terhadap diagnosis AD, bukti kuat

akan

diberikan untuk masyarakat umum untuk

mengadopsi strategi ini untuk

mengurangi risiko AD.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penelitian ini didukung oleh Institute

Nasional

tute of Aging, NIH 5R01AG020094-03

dan NIH

1P50AG025711-03, & USF / Byrd

Alzheimer Pusat

dan dana Research Institute.

Pengungkapan penulis 'tersedia secara

online (http: //www.j-

alz.com/disclosures/view.php?id=1187).

REFERENSI

[1] van Gelder B, Buijsse B, Tijhuis M,

Kalmijn S, GIAMPAOLI

S, Nissinen A, Kromhout D (2007)

Konsumsi kopi adalah

berbanding terbalik dengan penurunan

kognitif pada lansia Euro

pria pean:. Studi HALUS Eur J Clin Nutr

61 , 226-232.

[2] Ritchie K, Carriere saya, de Mendonca

A, Portet F, Dartigues J,

Rouaud O, Barberger-Gateau P, Ancelin

M (2007) neuro The

efek protektif dari kafein: Sebuah studi

populasi prospektif

(Studi Tiga Kota). Neurology 69 , 536-

545.

[3] Eckelinen M, Ngandu T, Tuomilehto J,

Soininen H, Kivipelto

M (2009) setengah baya kopi dan teh

minum dan risiko akhir

lifedementia:. Apopulation-

basedCAIDEstudy JAlzheimers

Dis 16 , 85-91.

[4] Laitala V, Kaprio J, Koskenvuo M,

Raiha saya, Rinne J, Sil-

ventoinen K (2009) Kopi minum di usia

pertengahan tidak

terkait dengan kinerja kognitif di usia tua.

Am J Clin

Nutr 90 , 640-646.

[5] Maia L, de Mendonca A (2002)

Apakah asupan kafein melindungi

dari penyakit Alzheimer? Eur J Neurol 9 ,

377-382.

[6] Sanchez-Ramos J, lagu S, Sava V,

Catlow B, Mori T, Dick-

Seorang anak, Lin X, Cao C, Arendash G

(2009) membalikkan G-CSF

gangguan kognitif pada tikus dan

Alzheimer berkurang A

tingkat di kedua otak dan darah.

Neuroscience 163 , 55-72.

[7] Cao C, Arendash G, Dickson A,

Mamcarz M, Lin X, Ethell D

(2009) Sebuah sel Th2 -specific yang

cukup untuk membalikkan cogni-

penurunan tive, angiopati serebral, dan

pro-inflamasi

profil pada tikus transgenik Alzheimer.

Neurobiol Dis 34 ,

63-70.

[8] Selkoe D (2011) Menyelesaikan

kontroversi pada jalur

Terapi Alzheimer. Nat Med 17 , 1060-

1065.

[9] Arendash G, Schleif W, Rezai-Zadeh

K, Jackson E, Zacharia

L, Cracchiolo J, Shippy D, Tan J (2006)

Kafein melindungi

Tikus Alzheimer terhadap penurunan

kognitif dan mengurangi

produksi beta-amyloid otak. Neuroscience

142 , 941-952.

[10] Arendash G, Mori T, Cao C,

Mamcarz M, Runfeldt M, Dick-

Seorang anak, Rezai-Zadeh K, Tan J,

Citron B, Lin X, Echeverria

V, Potter H (2009) Kafein membalikkan

penurunan kognitif

dan mengurangi tingkat A otak pada tikus

Alzheimer berusia. J

Alzheimers Dis 17 , 661-680.

[11] Cao C, Cirrito J, Lin X, Wang L,

Verges D, Dickson A, Mam-

carz M, Zhang C, Mori T, Arendash G,

Holtzman D, Potter H

(2009) Kafein menekan tingkat -amyloid

dalam plasma dan

otak tikus transgenik Alzheimer. J

Alzheimers Dis 17 ,

681-697.

[12] Zeitlin R, S Patel, Burgess S,

Arendash GW, Echeverria V

(2011) Kafein menyebabkan perubahan

bermanfaat dalam PKA signaling

dan JNK dan ERK kegiatan di striatum

dan korteks

Tikus transgenik Alzheimer. Brain Res

1417 , 127-136.

[13] Higdon J, Frei B (2006) Kopi dan

kesehatan: Sebuah tinjauan baru-baru ini

penelitian manusia. Crit Rev Makanan Sci

Nutr 46 , 101-123.

[14] Halvorsen B, Carlsen M, Phillips K,

Bohn S, Holte K, Jacobs

D, Blomhoff R (2006) Kandungan

senyawa aktif reduksi

(Mis., Antioksidan) dalam makanan yang

dikonsumsi di Amerika Serikat.

Am J Clin Nutr 84 , 95-135.

[15] Herder K, Erlund saya, Kolb H,

Martin S, M Carstensen, Koenig

W, Sundvall J, Bidel S, Huha S,

Tuomilehto J (2010) Efek

konsumsi kopi pada peradangan subklinis

dan lainnya

faktor risiko untuk diabetes tipe 2: Sebuah

uji klinis. Am J Clin Nutr

91 , 950-957.

[16] Pham M, Yosida D, Yin G, Ohnaka

K, Takayanagi R, S Kono

(2010) Hubungan kopi dan konsumsi teh

hijau

dengan protein sensitivitas tinggi C-reaktif

pada pria Jepang dan

wanita. Clin Chem Lab Med 48 , 849-854.

[17] Bakuradze T, Boehm N, Janzowski C,

Lang R, T Hofmann,

Stockis JP, Albert FW, Stiebitz H, Bytof

G, Lantz saya, Baum M,

Eisenbrand G kopi (2011) Antioksidan

kaya mengurangi DNA

kerusakan, mengangkat statusnya

glutathione dan memberikan kontribusi

untuk berat badan

kontrol:. Hasil dari studi intervensi Mol

Nutr Makanan

Res 55 , 793-797.

[18] Cao C, Wang L, Lin X, Mamcarz M,

Zhang C, Bai G, Nong

J, Sussman S, Arendash GW (2011)

Kafein bersinergi dengan

komponen kopi lain untuk meningkatkan

GCSF plasma: Linkage

manfaat kognitif pada tikus Alzheimer. J

Alzheimers Dis

25 , 323-335.

[19] Corley J, Jia X, Kyle J, Gow A, Brett

C, Starr J, G McNeill,

Deary I (2010) konsumsi kafein dan fungsi

kognitif

pada usia 70. Kelahiran Lothian kohort

1936 studi Psychosomatic

Med 72 , 206-214.

[20] Galvin J, K Powlishta, Wilkins K,

McKeel D Jr, Xiong C,

Hibah E, Storandt M, Morris J (2005)

Prediktor praklinis

Penyakit Alzheimer dan demensia: Sebuah

studi klinikopatologi.

Arch Neurol 62 , 758-765.

[21] Petersen R, R Doody, Kurz A, Mohs

RC, Morris JC, Rabins

PV, Ritchie K, Rossor M, L Thal, Winblad

B (2001) sekarang

konsep dalam gangguan kognitif ringan.

Arch Neurology 58 ,

1985-1992.

Halaman 14

572

C. Cao et al. / Kafein dan Kurangnya AD

Progresi

[22] Brooks L, Loewenstein DA (2010)

Menilai perkembangan yang

gangguan kognitif ringan (MCI) untuk

penyakit Alzheimer:

Tren saat ini dan arah masa depan.

Alzheimers Res Ther

2 , 28.

[23] Sheikh J, Yesavage J (1986) Geriatric

Depression Scale

(GDS): bukti dan pengembangan yang

lebih pendek Terbaru ver-

sion. Dalam: Gerontology klinis: Sebuah

Panduan untuk Penilaian

dan Intervensi , Brink TL, ed., The

Haworth Press, NY,

pp. 165-173.

[24] Cummings J Mega M, Gray K,

Rosenberg-Thompson S,

Carusi D, Gornbein J (1994) The

Neuropsikiatrik Persediaan:

Penilaian yang komprehensif dari

neuropatologi di demensia.

Neurologi 44 , 2308-2314.

[25] Morris J (1993) The Clinical

Dementia Rating (CDR): skr

menyewa versi dan mencetak aturan.

Neurology 43 , 2412-2414.

[26] Folstein M, Folstein S, McHugh P

(1975) menyatakan Mini-mental.

Sebuah metode praktis untuk grading

negara kognitif pasien

untuk dokter. J Psychiatr Res 12 , 189-

198.

[27] Beekly D, E Ramos, Lee W, Deitrich

W, Jacka M, Wu

J, Hubbard J, Koepsell T, Morris J, Kukull

W (2007)

Penyakit Pusat NIA Alzheimer. The

National Alzheimer

Koordinasi Pusat (NACC) Database: Data

Uniform

Set. Alzheimer Dis Assoc Disord 21 , 249-

158.

[28] Fuld P (1981) Fuld Obyek-Memory

Evaluasi , Illinois,

Stoelting Co

[29] Benediktus R, Schretlen D, Groninger

L, Brandt J (1998) Hop-

kins Verbal Learning Test- Revisi: Data

normatif dan

analisis antar-bentuk dan kehandalan tes-

tes ulang. Clin neutrofil

ropsychol 12 , 43-55.

[30] Loewenstein D, Amarilis Acevedo A,

B Kecil, Agron J,

Crocco E, Duara R (2009) Stabilitas

subtipe yang berbeda

kerusakan kognitif ringan di kalangan

orang tua selama dua sampai

tiga tahun masa tindak lanjut. Dement

Geriatr Cogn Disord 17 ,

437-440.

[31] Wechsler D (1997) The Wechsler

Adult Intelligence Scale ,

Edisi 3., The Psychological Corporation,

San Antonio, TX.

[32] MonschA, BondiM, ButtersN,

Salmond, KatzmanR, Thall

(1992) Perbandingan tugas kefasihan lisan

dalam deteksi

dementiaoftheAlzheimer'stype.

ArchNeurol 49 , 1253-1258.

[33] Spreen O, Strauss E (1998) Sebuah

Kompendium Neuropsy-

Pengujian chological: Administrasi,

Norma, dan Commentary ,

Edisi 2, Oxford University Press, New

York, tahun 1998,

pp. 502-505.

[34] Tentara Individu Uji Baterai (1944)

Manual arah dan

mencetak gol. Washington, Departemen

Perang, Ajudan Jenderal

Kantor 1944.

[35] Graham JE, Rockwood K, Beattie BL,

McDowell saya, Timur-

kayu R, Gauthier S (1996) Standardisasi

diagnosis

demensia dalam Studi Kanada Kesehatan

dan Penuaan.

Neuroepidemiology 15 , 246-256.

[36] American Psychiatric, Association

(1994) Diagnostik dan station

Panduan tistical gangguan mental (4th

edition), Amerika

Psychiatric Association, Washington.

[37] Lee KS, Chung JH, Lee KH, Shin MJ,

Oh BH, Hong CH

(2008) analisis Bioplex sitokin plasma di

Alzheimer

penyakit dan gangguan kognitif ringan.

Immunol Lett 121 ,

105-109.

[38] Olson L, Humpel C (2010) Faktor

pertumbuhan dan

sitokin / kemokin sebagai biomarker

pengganti di cere-

cairan brospinal dan darah untuk

mendiagnosa penyakit Alzheimer

dan gangguan kognitif ringan. Exp

Gerontol 45 , 41-46.

[39] Fredholm B, Battig K, J Holmen,

Nehlig A, Zvartau E (1999)

Tindakan kafein dalam otak dengan

referensi khusus untuk-faktor

tor yang berkontribusi terhadap digunakan

secara luas. Pharmacol Rev 51 ,

83-133.

[40] Culm-Merdek KE, von Moltke LL,

Harmatz JS, Greenblatt

DJ (2005) Fluvoxamine merusak dosis

tunggal kafein jelas-

Ance tanpa mengubah farmakodinamik

kafein. Br J Clin

Pharmacol 60 , 486-493.

[41] Bermejo P, Martin-Aragon S, Benedi

J, Susin C, Felici E,

Gil P, Ribera M, Villar AM (2008)

Perbedaan perifer

penanda inflamasi antara penurunan

kognitif ringan

dan penyakit Alzheimer. Immunol Lett 117

, 198-202.

[42] Forlenza OV, Diniz BS, Talib LL,

Mendoca VA, Ojopi EB,

Gattaz WF, Teixeira AL (2009)

Peningkatan serum IL-1beta

tingkat pada penyakit Alzheimer dan

gangguan kognitif ringan.

Dement Geriatr Cogn Disord 28 , 507-

512.

[43] Laske C, Stransky E, Leyhe T,

Eschweiler GW, Maetzler

W, Wittorf A, Sockadar S, Richartz E,

Koehler N, Bar-

tels M, Buchkremer G, Schott K (2007)

BDNF serum dan

Konsentrasi CSF pada penyakit

Alzheimer, tekanan normal

hidrosefalus dan kontrol sehat. J Psych Res

41 , 387-394.

[44] Laske C, Stellow K, Stransky E,

Penakluk P, Akcay O,

Eschweiler GW, Leyhe T, Gawaz M

(2008) Penurunan plasma

dan tingkat CSF faktor sel induk pada

pasien dengan awal

Penyakit Alzheimer. J Alzheimers Dis 15 ,

451-460.

[45] Laske C, Stellos K, Stransky E, Leyhe

T, Gawaz M (2009)

Kadar plasma penurunan granulosit-koloni

merangsang

Faktor (G-CSF) pada pasien dengan

penyakit Alzheimer. J

Alzheimers Dis 17 , 115-123.