pengantar Kekakuan dan kejang otot tetanus disebabkan oleh toksin tetanus (tetanospasmin), yang merupakan diproduksi oleh Clostridium tetani, basil anaerob, yang spora bertahan hidup di dalam tanah dan menyebabkan infeksi dengan mencemari luka [1]. Insiden global tetanus telah diperkirakan sekitar satu juta kasus per tahun [1,2]. Tingkat mortalitas dari tetanus sangat bervariasi di seluruh dunia, tergantung pada akses ke pelayanan kesehatan, dan pendekatan 100% tanpa adanya perawatan medis [3]. ulasan ini membahas kemungkinan menggunakan toksin botulinum untuk tetanus yang disebabkan kekakuan dan kejang pada konteks patofisiologi, simtomatologi, dan pengobatan medis infeksi Clostridium tetani.2. Patofisiologi Tetanus Toksin Dengan mekanisme mirip dengan toksin botulinum, toksin tetanus diambil ke terminal saraf neuron motorik yang lebih rendah, sel-sel saraf yang mengaktifkan otot-otot sukarela [4-6]. Toksin tetanus adalah tergantung seng metalloproteinase yang menargetkan protein (synaptobrevin / membran vesikel terkait protein-VAMP) yang diperlukan untuk pelepasan neurotransmitter dari ujung saraf melalui fusi vesikel sinaptik dengan membran plasma neuron [7]. Gejala awal lokal Infeksi tetanus karena itu mungkin flaccid paralysis [8,9], yang disebabkan oleh gangguan pada rilis vesikular asetilkolin pada sambungan neuromuskuler, seperti yang terjadi dengan toksin botulinum. Namun, tidak seperti toksin botulinum, toksin tetanus mengalami transportasi retrograde luas dalam akson motor lebih rendah neuron dan dengan demikian mencapai sumsum tulang belakang atau batang otak [3,7]. Di sini, toksin diangkut melintasi sinapsis dan diambil oleh ujung saraf dari hambat GABAergic dan / atau neuron glycinergic yang mengontrol aktivitas neuron motorik yang lebih rendah [10,11]. Setelah masuk hambat terminal saraf, tetanus memotong toksin VAMP [11], sehingga menghambat pelepasan GABA dan glisin. Hasilnya adalah parsial, denervasi fungsional neuron motorik yang lebih rendah, yang menyebabkan hiperaktif dan peningkatan aktivitas otot dalam bentuk kekakuan dan kejang. Tidak jelas sejauh mana toksin tetanus dalam sumsum tulang belakang dan batang otak juga diangkat ke ujung saraf rangsang, seperti yang berasal dari neuron motor atas, atau mereka yang menyampaikan impuls dari spindle otot dan merupakan sensorik bagian dari sederhana, monosynaptic refleks busur refleks tendon. Percobaan pada kucing memiliki menunjukkan toksin tetanus untuk meningkatkan polisinaps pusat, tetapi tidak monosynaptic, refleks [12], menunjukkan Efek utama pada neuron penghambatan. Studi in vitro dan in vivo titik ke penghambatan awal

ujung saraf hambat dan kemudian, atau tergantung dosis, keterlibatan ujung saraf rangsang [13-15]. Sebuah pengurangan sementara jumlah terminal saraf GABAergic telah terlihat setelah injeksi toksin tetanus ke dalam otot mata kucing [16]; dengan demikian, efek toksin tetanus mungkin baik biokimia dan struktural.Google Terjemahan untuk Bisnis:Perangkat Penerjemah Penerjemah Situs Web Peluang Pasar Global3. Gejala-gejala dari Tetanus Toksin tetanus menyebabkan hiperaktivitas otot sukarela dalam bentuk kekakuan dan kejang. kekakuan adalah tonik, kontraksi involunter otot, sedangkan kejang adalah kontraksi otot yang lebih pendek abadi yang dapat ditimbulkan oleh peregangan otot atau dengan stimulasi sensorik; mereka disebut refleks kejang. Misalnya, kekakuan otot temporal dan masseter menyebabkan trismus (lockjaw), sebuah Racun tahun 2013, 5 75 sangat mengurangi kemampuan untuk membuka mulut. Upaya membuka mulut, misalnya, selama fisik pemeriksaan, dapat menyebabkan kejang yang menyebabkan mengepalkan lengkap rahang. Tetanus dikategorikan menjadi umum, neonatal (yang merupakan bentuk umum pada anak-anak kurang dari satu bulan), lokal, dan cephalic (yang merupakan tetanus terlokalisasi pada daerah kepala). Generalized dan tetanus neonatal mempengaruhi otot-otot dari seluruh tubuh dan menyebabkan opistotonus (yang melengkung ke belakang dari columna karena kekakuan otot-otot ekstensor leher dan punggung) dan dapat menyebabkan pernafasan kegagalan dan kematian akibat kekakuan dan kejang dari laring dan otot pernapasan [1]. lokal dan tetanus cephalic menjelaskan hanya sebagian kecil kasus; Namun, mereka dapat berkembang menjadi bentuk umum. Tergantung pada apakah local / cephalic atau umum / neonatal, tetanus biasanya bermanifestasi sebagai trismus / lockjaw, risus sardonicus, disfagia, leher kaku, kekakuan abdomen, dan opistotonus, yaitu, hiperaktivitas otot-otot kepala, leher, dan batang. Anggota badan cenderung terlalu terpengaruh, tapi dengan opistotonus penuh ada juga fleksi lengan dan ekstensi kaki, seperti dalam sebuah dekortikasi postur. Trismus sering gejala awal pada baik lokal / cephalic dan umum tetanus [17,18], namun penyakit ini dapat hadir di salah satu cara yang disebutkan di atas. Selain itu, umum sakit otot, flaccid paralysis focal, dan berbagai gejala yang tidak biasa mencerminkan pola yang tidak biasa

inaktivasi saraf, termasuk diplopia [19], nystagmus [20], dan vertigo [21], dapat terjadi. Tindakan toksin tetanus tidak terbatas pada sistem motor. Disfungsi otonom dengan episode takikardia, hipertensi, dan berkeringat, terkadang cepat bergantian dengan bradikardia dan hipotensi yang umum, terutama dalam tetanus umum [18,22,23]. Gejala tersebut disejajarkan dengan peningkatan dramatis dalam sirkulasi adrenalin dan noradrenalin [22,24], yang dapat menyebabkan nekrosis miokard [25]. Gejala otonom cenderung terjadi seminggu setelah terjadinya motor gejala. Mereka telah ditafsirkan untuk mencerminkan efek dari toksin tetanus pada batang otak [24], meskipun masuknya toksin tetanus ke dalam terminal saraf preganglionik dari sistem saraf simpatis telah dibuktikan pada hewan percobaan [26]; efek toksin tetanus pada neuron tersebut akan diharapkan untuk menyebabkan disregulasi otonom. Dengan munculnya perawatan intensif modern, yang memiliki membuat tetanus-dimediasi insufisiensi pernapasan kondisi yang dapat diobati, disfungsi otonom memiliki menjadi penyebab utama kematian pada korban tetanus [2]. Saraf sensorik juga dapat menjadi diserang oleh toksin tetanus [4,26], menyebabkan sensasi diubah, seperti rasa sakit dan allodynia [9,27]. Tidak jelas di mana efek ini terjadi, karena bukti eksperimental menunjukkan bahwa toksin tidak dapat melewati ganglia sensoris spinal [3]. Oleh karena itu, efek sensorik dari toksin harus perifer. Namun, rilis vesikular neurotransmiter dari neuron sensorik terjadi secara terpusat, di sumsum tulang belakang atau batang otak [28]. Paradoks ini mungkin mencerminkan kenyataan bahwa sensasi diubah dalam tetanus ini sebagian besar terlihat di wilayah kepala [9,27], yaitu, di daerah yang (kranial) saraf trigeminal, ganglion yang mungkin berbeda dari saraf sensorik tulang belakang sehubungan dengan transportasi aksonal dari toksin tetanus. Hal ini tidak diketahui apakah toksin tetanus yang tiba di batang otak menyebar ke struktur yang terlibat dalam fungsi yang lebih tinggi, seperti kognisi dan peraturan mood. Gejala tersebut jarang dilaporkan. dalam survei terbaru dari 68 pasien dari Ethiopia, diubah pemikiran tercatat pada tahap awal dalam tiga pasien, tetapi tidak dinyatakan apakah gejala tersebut dapat dikaitkan dengan tetanus itu sendiri [18]. Gejala sisa dari tetanus pada bayi baru lahir termasuk cacat intelektual [29], yang mungkin menunjukkan efek dari toksin tetanus pada fungsi otak yang lebih tinggi. Penelitian pada hewan menunjukkan efek yang jelas dari toksin tetanus pada Racun tahun 2013, 5 76 aktivitas neuronal setelah aplikasi fokus ke korteks serebral [30], implyinGoogle Terjemahan untuk Bisnis:Perangkat Penerjemah Penerjemah Situs Web Peluang Pasar Global4. Pengobatan Tetanus Pengobatan akut tetanus didasarkan pada pembersihan luka dan pemberantasan antibiotik

Clostridium tetani, misalnya, dengan metronidazol intravena, 500 mg tiga kali sehari, atau penisilin, 100.000-200.000 IU / kg / hari [31,32]. Pengobatan dilanjutkan selama tujuh sampai sepuluh hari. Gagasan bahwa satu harus menghindari penisilin karena penghambatan kemungkinan reseptor GABA, yang dapat meningkatkan kekakuan otot, tampaknya tidak didukung oleh penelitian [31]. Tetanus antitoksin diberikan sekali intramuskuler; dosis 500 IU, 3000 IU, atau lebih tinggi telah digunakan, tetapi masih bisa diperdebatkan apakah dosis yang lebih tinggi lebih efektif [33]. Antitoksin diberikan untuk menonaktifkan setiap toksin tetanus gratis. itu toksin yang telah diangkat ke terminal saraf mungkin tidak tersedia untuk antitoksin. Oleh karena itu, gejala otot dapat berkembang lebih jauh, meskipun clostridia telah diberantas dan antitoksin memiliki telah diberikan, karena toksin tetanus terus diangkut axonally dan trans-synaptically dan membelah menggoda. Administrasi intratekal antitoksin, misalnya melalui pungsi lumbal, bisa menonaktifkan toksin tetanus selama transportasi trans-sinaptik nya; meta-analisis menunjukkan bahwa intratekal administrasi lebih unggul dengan rute intramuskular sehubungan dengan kelangsungan hidup [34]. karena kekebalan mungkin tidak berkembang setelah sebuah episode dari tetanus, vaksinasi termasuk dalam pengobatan. Pengobatan kekakuan dan kejang otot di tetanus sangat penting, karena fitur ini penyakit sering mengganggu pernapasan dan merupakan penyebab kemungkinan kematian [1,18]. Kekakuan dan kejang juga menyebabkan sakit parah, yang merangsang aktivitas otot. Relaksasi otot lazim dicapai dengan benzodiazepin [35], yang meningkatkan efek GABA pada reseptor GABA lebih rendah motor neuron. Baclofen, yang bekerja pada reseptor GABAB, mungkin juga efektif; bila diberikan intrathecally efek sedatif yang dihindari [36]. Dalam pengaturan unit perawatan intensif, propofol, modulator reseptor lain GABAA, dapat digunakan [37], yang mungkin non-depolarisasi relaksan otot (pancuronium, Pipecuronium) [38], yang bertindak langsung pada pelat otot end motor dengan bersaing untuk situs pengikatan asetilkolin. Magnesium, kalsium antagonis yang bertindak baik dengan mengurangi pelepasan asetilkolin dan dengan mengurangi respon otot untuk asetilkolin [39-41], mungkin efektif dalam mengurangi kekakuan dan kejang [42]. Magnesium juga tampaknya mengurangi disfungsi otonom [42,43], yang sangat penting, karena obat anti-adrenergik, terutama beta-blocker, dapat menghasilkan efek tak diinginkan, termasuk serangan jantung [24]. Dantrolene, yang mengikat ke reseptor

ryanodine di otot dan mengurangi mobilisasi kalsium dan dengan demikian kontraksi otot, juga digunakan [44,45]. Pasien tetanus harus berada dalam lingkungan yang tenang untuk menghindari memicu kejang oleh kebisingan atau stimulasi sensorik lainnya. Tujuan ini harus seimbang dengan kebutuhan untuk menghindari sensorik kekurangan, yang menjadi predisposisi delirium, suatu kondisi yang tetanus pasien rentan terhadap, mengingat mereka sering panjang tetap di unit perawatan intensif dengan ventilasi mekanis dan pengobatan dengan neuroactive obat-obatan seperti benzodiazepin dan propofol [46]. Profilaksis tetanus terdiri dari imunisasi dengan formaldehida-dilemahkan toksin tetanus (toksoid) dan langkah-langkah untuk mencapai kesehatan yang baik. Misalnya kontaminasi tunggul pusar bayi baru lahir merupakan penyebab utama dari tetanus neonatal. Isu-isu ini saling terkait: a imunisasi baik Status pada wanita hamil menyebabkan penurunan prevalensi tetanus neonatal [47], karena maternal antibodi toksin anti-tetanus ditransfer melalui plasenta ke anak dalam rahim [Google Terjemahan untuk Bisnis:Perangkat Penerjemah Pene Tabel 1. Ringkasan laporan kasus pada penggunaan toksin botulinum terhadap kekakuan otot tetanus-diinduksi dan kejang. Referensi Usia / seks Penyebab / inkubasi waktu Gejala / Ablett kelas Toksin botulinum: pengobatan memulai / dosis dan situs injeksi Waktu onset / waktu untuk efek maksimal [49] 33/male Hidung luka / 8 hari Trismus, disfagia, ptosis. Tetanus cephalic / Ablett kelas 3 15 hari: Botox ® 50 IU dalam setiap masseter. Dua situs injeksi per otot. 3-4 hari / 2 minggu [50] 28/male I.v. obat penyalahgunaan / diketahui inkubasi waktu Trismus, maju ke umum tetanus /

Ablett kelas 3 > 3 minggu: Dysport ® dalam bisep kiri + brakioradialis + baik gastrocnemius otot, dosis total 1.000 IU. 1 hari / 1 hari [45] 64/female Tangan luka / diketahui inkubasi waktu Tetanus umum, termasuk kekakuan menyebar dan nyeri, trismus, risus sardonicus, disfagia / Ablett kelas 3 3 minggu: Botox ® 30 IU ke masing-masing otot cricopharyngeal dengan EMG b 2 hari / 1 minggu [45] 68/female Leg luka / 3 hari-hari Tetanus umum, termasuk kekakuan, opistotonus, trismus, risus sardonicus, dysarthria, disfagia / Ablett kelas 3 3 minggu: Botox ® 30 IU ke masing-masing otot cricopharyngeal dengan EMG b 2 hari / 1 minggu [51] 80/female diketahui masuk dan inkubasi waktu Nyeri tenggorokan, disfonia, kekakuan leher, trismus. Tetanus cephalic / Ablett kelas 3 8 minggu: Botox ® 75 IU ke masing-masing sternocleidomastoideus, 25 IU menjadi hak trapezius, 50 IU dalam setiap skapula levator "Merespon dengan baik" [9] 82/female dahi wound/11 hari-hari Bell paresis, nyeri wajah, trismus, kejang lidah. Tetanus cephalic / Ablett kelas 3 5 hari: Botox ® 25 IU dalam setiap masseter dan 10 IU dalam setiap otot temporalis 3 hari / 3 minggu a: waktu (hari atau minggu) setelah masuk ke rumah sakit. b: suntikan ke dalam otot

cricopharyngeal dilakukan dengan elektromiografi (EMG) bimbingan. I.v.: intravena. Mohon diperhatikan bahwa Dysport ® dan Botox ® tidak dapat dibandingkan secara langsung sehubungan dengan dosage [52].Google Terjemahan untuk Bisnis:Perangkat Penerjemah Penerjemah Situs Web Peluang Pasar Global5. Penggunaan Botulinum Toxin terhadap Tetanus-induced Kekakuan dan Spasme Racun botulinum memasuki terminal saraf neuron motorik yang lebih rendah [6,7]. Racun adalah zinc metaloproteinase yang menyerang protein vesikel sinaptik, tetapi mereka melakukannya berbeda-beda: toksin botulinum Sebuah memotong protein synaptosomal terkait (SNAP-25), racun botulinum B, D, F, dan G membelah synaptobrevin (yang juga diserang oleh toksin tetanus); botulinum toksin C memotong SNAP-25 dan Syntaxin [7]. Dibandingkan dengan tetanus toksin, racun botulinum mengalami kurang aksonal dan trans-sinaptik transportasi, meskipun beberapa transportasi tampaknya terjadi [53,54]. Oleh karena itu, efek dari botulinum racun tetap cukup terbatas pada terminal saraf neuron motorik yang lebih rendah, menghambat pelepasan asetilkolin dan aktivasi otot sukarela. Untuk alasan ini mereka mungkin memiliki peran dalam mengurangi hiperaktif otot pada pasien tetanus. Dalam enam kasus yang dilaporkan tetanus, semua dengan tingkat keparahan gejala yang berjumlah kelas 3 di Ablett sistem penilaian keparahan gejala, toksin botulinum A berhasil digunakan untuk mengontrol kekakuan otot dan kejang [9,45,49-51]. Dalam tiga kasus tetanus adalah cephalic atau cukup lokal; dalam tiga itu umum (Tabel 1). Dalam semua kasus efek menguntungkan dari pengobatan terlihat. Namun, hanya dalam satu pasien adalah pengobatan yang diberikan dalam minggu pertama setelah masuk ke rumah sakit; di sisanya, toksin botulinum diberikan 2-8 minggu setelah masuk, meskipun keparahan gejala itu terbesar dalam tahap awal penyakit. Oleh karena itu, seseorang tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa Peningkatan terlihat setelah pengobatan dengan toksin botulinum sampai batas tertentu mencerminkan sejarah alam tetanus, termasuk resolusi spontan kekakuan otot. Dalam beberapa kasus [45,50,51] botulinum toksin digunakan untuk mengobati kekakuan otot sisa yang terbukti sangat tahan terhadap lainnya otot-santai terapi. Dalam empat laporan yang memberikan rincian tentang onset kerja, peningkatan kekakuan tercatat dalam satu sampai empat hari. Efek maksimal dicapai setelah satu sampai tiga minggu, kecuali dalam satu kasus, di mana

efek maksimal terlihat satu hari setelah injeksi toksin botulinum (Tabel 1). Kegiatan toksin botulinum dilaporkan ditingkatkan dengan aktivitas neuronal [55,56]. Secara teoritis, aksi toksin botulinum bisa lebih cepat dalam tetanus, di mana aktivitas neuron motorik yang lebih rendah jauh meningkat. Dosis bervariasi agak (Tabel 1), namun mirip yang umum digunakan untuk mengobati distonia [57]. itu Perlu dicatat bahwa dua persiapan dari botulinum toxin A yang digunakan, Botox ® dan Dysport ®, tidak equipotent dan agak sulit untuk membandingkan [52]. Hanya dalam satu pasien pengobatan diulang (dua bulan setelah injeksi awal) [51]. dalam kasus yang tersisa, efek botulinum toxin tampaknya outlasted gejala tetanus. hanya di satu kasus adalah efek samping mencatat: a atrofi tertentu dari otot masseter setelah toksin botulinum injeksi untuk trismus [49].Google Terjemahan untuk Bisnis:Perangkat Penerjemah Penerjemah Situs Web Peluang Pasar Global6. Keuntungan dan Kerugian dari Botulinum Toxin Pengobatan di Tetanus Trismus dan disfagia yang awal dan gejala umum dari tetanus, baik umum dan cephalic. Mereka merupakan bahaya besar bagi pasien, terlepas dari ancaman kegagalan pernafasan dan disfungsi otonom yang dijelaskan di atas. Air liur yang normal merupakan predisposisi aspirasi pada pasien yang tidak bisa menelan secara normal atau mengevakuasi mulut, karenanya aspirasi dan pneumonia umumnya terjadi pada tetanus [58,59]. Trismus lanjut mengganggu makan dan dengan kebersihan mulut, yang merupakan Racun tahun 2013, 5 79 isu penting, karena kondisinya dapat berlangsung selama berminggu-minggu, membahayakan kesehatan gigi. Terakhir, trismus dikaitkan dengan paksa menggigit lidah, yang mungkin sangat menyakitkan [9]. Penggunaan toksin botulinum untuk memperbaiki tetanus yang disebabkan trismus harus dianggap aman a prosedur, mengingat bahwa masseter dan temporalis otot berada pada jarak tertentu dari laring; injeksi ke dalam otot cricopharyngeal untuk mengurangi disfagia, sebaliknya, membutuhkan bimbingan elektromiografi [45]. Pengobatan trismus dan disfagia dengan toksin botulinum harus mungkin akan dipertimbangkan pada tahap awal tetanus, karena dapat menyebabkan lebih menguntungkan perjalanan penyakit, mengurangi risiko aspirasi dan pneumonia, yang memungkinkan perawatan gigi, dan, mungkin, asupan makanan. Suntikan ke trapezius, splenius capitis, levator skapula dan otot sternokleidomastoid dapat mengurangi nyeri leher kekakuan; perawatan harus dilakukan untuk menghindari struktur vital yang berdekatan, seperti arteri karotis, dan penyebaran toksin botulinum ke laring. Tidak ada informasi yang ada pada penggunaan toksin botulinum pada otot truncal besar tetanus, seperti

perut dan erector spinae otot, yang terpengaruh pada tetanus umum. Keberhasilan penggunaan toksin botulinum untuk mengobati hiperaktivitas otot perut telah dilaporkan di Parkinson penyakit [60] dan distonia [61]. Toksin botulinum telah digunakan untuk sindrom nyeri punggung dengan injeksi toksin dalam beberapa tingkatan otot erector spinae di daerah L1-L5 [62]. Total dosis botulinum toxin A (Botox ®) dalam kasus ini adalah 240-500 IU. Dari laporan tersebut tampaknya layak untuk menggunakan toksin botulinum pada otot truncal besar terkena tetanus, meskipun harus ditekankan bahwa tidak ada pengalaman klinis dengan pengobatan tersebut telah diterbitkan. Keuntungan tambahan dari toksin botulinum dalam pengobatan tetanus termasuk kebutuhan dikurangi untuk relaksan otot yang mempengaruhi kesadaran [63] dan efek jangka panjang dari racun botulinum (> 3 bulan) [64], yang dalam banyak kasus outlasts bahwa toksin tetanus. Kekurangan dari pendekatan toksin botulinum untuk tetanus meliputi sulitnya memperlakukan semua kelompok otot yang terkena dampak dalam umum tetanus. Meski begitu, toksin botulinum harus dipertimbangkan dalam tetanus umum, di mana kekakuan kelompok otot tertentu dapat menimbulkan terapi khusus menantang. The lambat onset kerja dan meningkat secara bertahap berlaku selama satu hingga tiga minggu mengharuskan pengobatan simultan dengan obat otot-santai lainnya. Kemungkinan overdosis, bukti yang mungkin menjadi hari nyata setelah injeksi toksin botulinum, membuatnya penting untuk memantau pasien erat. Efek berlarut-larut toksin botulinum [64] menunjukkan bahwa efek samping seperti mungkin beberapa durasi. Sebuah kendala utama penggunaan toksin botulinum untuk tetanus mungkin terbukti menjadi biaya pengobatan, terutama di tetanus umum, di mana dosis besar mungkin diperlukan untuk mengurangi kekakuan dan kejang otot-otot besar.Google Terjemahan untuk Bisnis:Perangkat Penerjemah Penerjemah Situs Web Peluang Pasar Global7. Kesimpulan Ada pengalaman yang terbatas dengan penggunaan toksin botulinum untuk pengobatan kekakuan otot dan kejang pada tetanus. Namun, dari kasus beberapa laporan yang diterbitkan akan terlihat bahwa pengobatan tersebut adalah berguna. Ini mungkin terutama berlaku untuk trismus, yang merupakan masalah utama dalam dirinya sendiri, predisposisi aspirasi paru, menyakitkan, tak sadar lidah menggigit, anoreksia, dan karies gigi. Pengobatan trismus dengan toksin botulinum mungkin merupakan prosedur yang cukup aman, karena injeksi ke masseter dan otot temporalis dapat dicapai tanpa membahayakan struktur vital tetangga. Namun, kemungkinan komplikasi yang disebabkan oleh penyebaran jauh toksin harus diingat. Racun tahun 2013, 5 80

Ada kurangnya uji klinis acak terhadap kedua antibiotik [31,32] dan terapi otot-santai [35] tetanus. Ini Diharapkan bahwa kegunaan potensi botulinum toksin dalam pengobatan tetanus akan menyebabkan evaluasi dalam uji klinis