Strategi pengayaan dan hasil pengganti: peran biomarker biologis: Di dalam kriteria baru yang diusulkan, genetik, neuroimaging dan penanda cairan serebrospinal memiliki peran yang semakin penting dalam menentukan AD. Strategi pengayaan dapat memecahkan beberapa masalah sebelumnya yang berkaitan dengan heterogenitas populasi termasuk dalam RCT. Populasi yang selektif yang dipilih dapat digunakan untuk strategi dalam menentukan mekanisme patofisiologi dengan baik (Gambar. 3). Salah satu kelemahan dari pengayaan adalah generalisasi dari hasil terbatas. Gangguan kognitif akhir sampai hidup adalah heterogenitas dari neuropatologi , dan strategi pengayaan berfokus terlalu banyak pada satu proses patofisiologis yang akan mengabaikan relevansi yang lainnya. Selain itu, biomarker AD diidentifikasi dalam studi klinis yang berbasis, dan karakteristik tes mereka di tingkat populasi umum dan di kategori usia yang berbeda masih belum dipahami cukup baik. Individu dengan gangguan kognitif/ AD pada populasi umum biasanya lebih tua dibandingkan dengan mereka dalam studi klinis berbasis, dan nilai prediktif dari biomarker AD di usia tua (> 75 tahun) jauh berkurang [71]. Hal ini tidak mengherankan jika terjadi tumpang tindih antara subjek sangat tua dengan dan tanpa gangguan kognitif [9, 72]. Selain itu, biomarker yang tersedia saat ini menggunakan alat yang cukup mahal, memakan waktu dan terkadang prosedur ini cukup invasif (magnetic resonance imaging atau PET scan dan pungsi lumbal), yang menghalangi penggunaan skala besar pada tingkat populasi untuk memilih individu yang berisiko. Identifikasi dengan biomarker darah yang sesuai dan lebih mudah untuk digunakan sangat dinantikan untuk saat ini.Dengan demikian strategi pengayaan harus digunakan dengan hati-hati. Mutasi genetik diketahui menyebabkan AD adalah salah satu cara yang jelas untuk mengidentifikasi individu dengan jenis tertentu dari AD untuk studi pencegahan. Keluarga yang merupakan garis pertama dengan demensia meningkatkan risiko dengan tingkat yang sama sebagai pembawa satu APOE 4 alel [73]. Menggunakan riwayat keluarga sebagai strategi pengayaan (faktor risiko generik dan pragmatis, dengan tidak perlu untuk pengujian genetik etis kompleks) dapat memungkinkan untuk memperhitungkan potensi beberapa mekanisme patofisiologi secara bersamaan ketika memilih partisipan dalam penelitian.Dalam konteks RCT, biomarker sedang dipertimbangkan sebagai strategi pengayaan untuk memilih partisipan dalam penelitian, atau endpoint sebagai pengganti untuk menilai efek intervensi. The Food and Drug Administration (FDA) saat memperbarui kerangka peraturan untuk RCT mengevaluasi intervensi awal AD, dan baru-baru ini mengumumkan kemungkinan (masih dalam evaluasi) menyetujui penggunaan biomarker yang berhubungan dengan AD. Biomarker dapat digunakan untuk memilih partisipan dalam penelitian AD (MCI karena AD atau 'prodromal' AD) yang dapat terdaftar di RCT, dan juga sebagai ukuran hasil sekunder, dalam kombinasi dengan gejala klinis (kognitif dan / atau fungsional) untuk mendukung Penyakit dan memodifikasi efek. Tidak ada biomarker tertentu yang dianjurkan dan FDA menunjukkan bahwa hasil biomarker di RCT harus ditafsirkan dalam konteks keadaan bukti ilmiah [74]. European Medicines Agency (EMA) tidak mempertimbangkan biomarker (bbeta-amyloid, t-tau dan atrofi hipokampus) sebagai penanda diagnostik tetapi sebagai pengayaan untuk memilih sampel untuk diuji coba. Menurut pedoman EMA, tidak ada cukup bukti untuk yang akan digunakan untuk tujuan tersebut [75]. Untuk mencegah dalam tingkat populasi, tidak ada biomarker yang telah terbukti untuk memprediksi demensia. Selama tidak ada korelasi yang jelas antara perubahan biomarker dan perubahan klinis yang ditemukan, tidak ada dasar untuk menggunakan salah satu biomarker sebagai penanda akhir, atau bahkan sebagai strategi pengayaan untuk pencegahan skala besar pada tingkat populasi.Karena progresivitas dari AD yang lambat, mendeteksi gejala klinis yang relevan dari strategi pencegahan bisa sulit. Sejauh ini tidak ada biomarker untuk AD yang telah divalidasi terhadap tindakan klinis, dan terbukti lebih baik daripada tindakan penurunan kognitif.Kesempatan untuk menunjukkan keberhasilan di dalam metode RCT dapat dimaksimalkan dengan menggunakan percobaan endpoint yang lebih sensitif dari 'konversi ke demensia'; misalnya Neuropsychological Test Battery (NTB) telah diusulkan untuk menilai penurunan kognitif [76]. Namun hal ini masih menjadi tantangan untuk menentukan efek secara klinis, dan besarnya perubahan NTB yang dapat dianggap sebagai bukti yang cukup untuk keberhasilan intervensi. Penurunan kognitif bukanlah proses linear dan sulit untuk menetapkan sejauh mana perbedaan dalam tingkat penurunan misalnya lebih dari 6 bulan merupakan perwakilan dari penurunan selama periode waktu yang lebih lama.