Laporan Diskusi Kasus Interaksi ObatModul Elektif Farmakologi

Oleh :Aida Julia UlfahAmaliah Harumi KarimAhmad Hudan EkaAnnissa KallistaKarlina Sari SujanaManda PisiliaM. Fernando PratamaNadia Entus Nasrudin TubagusNurazmina AlwiTiara Lachtaria

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTERFAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMUKESEHATANUIN SYARIFHIDAYATULLAH JAKARTA2015

1. Seorang wanita usia 48 tahun dengan riwayat hipertensi sejak 2 tahun yang lalu dan terkendali dengan obat amloidipine 1 x 10 mg sehari, mengeluh dalam sebulan terakhir nyeri kedua sendi lutut dan didiagnosis osteoarthritis oleh dokter yang memeriksanya. Tekanan darahnya 120/80 mmHg, serum kolesterol 350 mg/dL, dan trigliserida 320 mg/dL. Gula darah dalam batas normal. Dokter meresepkan obat natrium diklofenak 50 mg 3 x 1, simvastatin 20 mg 1 x 1 malam hari dan gefimbrozil 600 mg 2 x sehari, dan amlodipin diberikan dengan dosis yang sama.Berikan komentar Anda mengenai obat obat yang diberikan dokter tersebut. Adakah kemungkinan interaksi antar obat ? Bagaimana pengelolaan terbaik untuk pasien tersebut.

AmlodipinMekanisme KerjaAntagonis kalsium menghambat influx kalsium pada sel otot polos pembuluh darah dan miokard. Di pembuluh darah, antagonis kalsium terutama menimbulkan relaksasi arteriol. Golongan dihidropiridin (nifedipin, nikardipin, isradipin, felodipin, dan amlodipin) bersifat vaskuloselektif dan generasi yang baru memiliki selektivitas yang lebih tinggi. Sifat vaskuloselektif ini menguntungkan karena a) efek langsung pada nodus AV dan SA minimal b) menurunkan resistensi perifer tanpa penurunan fungsi jantung yang berarti c) relatif aman jika dikombinasikan dengan beta blocker.

FarmakokinetikBioavaibilitas golongan antagonis kalsium relatif rendah disebabkan karena eliminasi presistemik (metabolisme lintas pertama) di hati. Amlodipin memiliki bioavaibilitas yang relatif tinggi dibanding antagonis kalsium lain. Absorpsi amlodipin terjadi secara pelan pelan sehingga mencegah tekanan darah turun secara mendadak. Berbeda dengan antagonis kalsium lainnya yang masa paruhnya pendek. Amlodipin memiliki waktu paruh panjang sehingga cukup diberikan sekali sehari. Amlodipin dieksresi dalam bentuk utuh lewat ginjal sehingga tidak perlu penyesuaian dosis pada gangguan fungsi ginjal.

Interaksi ObatIsradipin dan amlodipine tidak mempengaruhi kadar digoksin yang diberikan bersama. Kadar verapamil dan amlodipine tidak dipengaruhi simetidin. Amlodipin berinteraksi dengan simvastatin. Pemberian bersama kedua obat tersebut dapat meningkatkan kadar simvastatin di dalam plasma sebab amlodipin menghambat metabolisme simvastatin di hepar dan intestinal melalui CYP450 dan 3A4. Peningkatan kadar simvastatin dalam plasma berkaitan dengan toksisitasnya terhadap musculoskeletal, yaitu mipoati yang ditandai dengan nyeri otot dan kelemahan serta peningkatan kreatinin kinase. Dapat pula terjadi rabdomiolisis namun jarang. Jika diperlukan pengobatan statin dengan amlodipin maka simvastatin yang dikonsumsi tidak boleh melebih 20 mg perhari atau mengganti simvastatin dengan fluvastatin, pravastatin, dan rosuvastatin sebab obat obat tersebut tidak dimetabolisme melalui CYP450 dan CYP3A4.

IndikasiAmlodipin diindikasikan sebagai lini pertama bagi pasien dengan hipertensi. Penggunaannya dapat secara tunggal atau dikombinasikan dengan golongan antihipertensi lain seperti ACE inhibitor, beta blocker, atau metildopa. Amlodipin juga diindikasikan untuk pasien dengan coronary artery disease.

KontraindikasiAmloidipin kontraindikasi diberikan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap amloidipin dan penggunaan untuk wanita hamil tergolong kategori C.

Efek SampingHipotensi, iskemia miokard, sakit kepala, dan edema perifer.

Sediaan dan DosisAmlodipin tersedia dalam bentuk tablet 2,5 mg, 5 mg, dan 10 mg. Dosis dapat dimulai 5 mg/ hari lalu ditingkatkan menjadi 10 mg/hari. Tunggu 7 14 hari untuk melihat respon terapi kemudian lakukan titrasi. Pasien usia lanjut atau pasien dengan insufisiensi hepar dapat diberikan dengan dosis 2,5 mg/hari. Penggunaan untuk anak dimulai dengan dosis 2,5 mg 5 mg / hari.

Natrium DiklofenakMekanisme KerjaNatrium diklofenak merupakan kelompok preferential COX-2 inhibitor bekerja menghambat enzim siklooksigenasi terutama sehingga sintesis prostaglandin dihambat sehingga sensitisasi prostaglandin pada reseptor nyeri berkurang.

FarmakokinetikAbsorpsi obat ini berlangsung cepat dan lengkap. Obat ini terikat 99% pada protein plasma dan dimetabolisme melalui lintas pertama di hepar sebesar 40 50%. Waktu paruh 1 3 jam. Diklofenak terakumulasi di cairan sinovial.

Interaksi ObatNatrium diklofenak berinteraksi dengan aspirin. Jika kedua obat tersebut digunakan bersamaan maka ikatan diklofenak dengan protein berkurang sehingga menyebabkan efek samping meningkat. Golongan NSAID merupakan inhibitor kompetitif metotreksat. Penggunaan diklofenak bersamaan dengan siklosporin meningkatkan efek nefrotoksik. Diklofenak dapat menurunkan efek antihipertensi ACE Inhibitor dan diuretic. Penggunaan diklofenak bersamaan dengan warfarin meningkatkan risiko terjadinya perdarahan gastrointestinal.

IndikasiMengurangi tanda dan gejala pada osteoartritis dan reumatoid artritis.

KontraindikasiObat dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitifitas dengan diklofenak atau pasien dengan Riwayat asma, urtikaria, atau alergi setelah mengkonsumsi aspirin atau obat AINS lainnya.

Efek SampingMual, gastritis, eritema kulit, dan sakit kepala. Pada 15% pasien terjadi peningkatan enzim transaminase.

Sediaan dan DosisSediaan dapat berupa enteric-coated tablets contoh Voltaren, extended release tablets contoh Voltaren XR, dan immediate release tablets contoh Cataflam. Dosis diklofenak yaitu 100 150 mg terbagi dalam 2 3 dosis.

GemfibrozilMekanisme KerjaObat golongan asam fibrat yang bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome proliferator-activated receptor isotope alfa, terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL, dan penurunan ekspresi APO C-III. Meningkatnya LPL meningkatkan klirens lipoprotein yang kaya akan trigliserida.

FarmakokinetikSemua derivate asam fibrat diabsorpsi lewat usus secara cepat dan lengkap >90%, terutama bila diberika bersamaan dengan makanan. Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu 1 4 jam. Lebih dari 95% obat terikat pada protein plasma. Gemfibrozil waktu paruhnya 1,1 jam. Gemfibrozil menembus plasenta. Hasil metabolism asam fibrat dieksresi dalam urin 60% dan bentuk glukoronid dan 25% melalui tinja.

Interaksi ObatInteraksi HMG-CoA reduktase dengan asam fibrat dapat meningkatkan kadar plasma dari HMG-CoA reduktase, sehingga meningkatkan risiko toksik terhadap muskuloskeletal.

IndikasiDiindikasikan untuk hiperlipoproteinemia tipe III dan hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia >1000 mg/dL)

KontraindikasiDisfungsi hepar dan renal, penyakit kandung empedu, hipersensitivitas terhadap Gemfibrozil.

Efek SampingGolongan asam fibrat paling banyak menimbulkan gangguan cerna seperti mual, mencret, perut kembung. Efek samping lain yang dapat terjadi yaitu ruam kulit, alopesia, impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah, dan gangguan irama jantung. Obat ini juga dapat meningkatkan CPK, transaminase disertai miositis.

Sediaan dan DosisGemfibrozil tersedia dalam bentuk tablet 600 mg (Lopid). Dosis gemfibrozil 2 x 600 mg perhari, diminum jam sebelum makan pagi dan makan malam.

SimvastatinMekanisme KerjaStatin berkerja menghambat sintesis kolesterol dalam hati, dengan menghambat enzim HMG CoA Reductase. Akibat penurunan kolesterol tersebut SREBP yang terdapat pada membrane dipecah oleh protease, lalu diangkut ke nucleus dan berikatan dengan gen reseptor LDL sehingga terjadi peningkatan reseptor LDL dan kadar LDL menurun.

FarmakokinetikStatin diabsorpsi sekitar 40 75%, kecuali fluvastatin yang diserap secara sempurna. Semua obat mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1 3 jam, kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin.

Interaksi ObatLosartan, simvastatin, atorvastatin, dan serivastatin terutama dimetabolisme oleh CYP3A4, sedangkan fluvastatin dan rosuvastatin lewat CYP2C9. Golongan statin yang dimetabolisasi melalui CYP3A4 akan berakumulasi dalam plasma bila diberikan bersama obat yang menghambat atau berkompetisi dengan CYP3A4 seperti antibiotik makrolid, siklosporin, ketokonazol, penghambat protease HIV, takrolimus, nefazodon, fibrat, dll. Peningkatan risiko miositis meningkat saat pemberian bersama amiodaron dan verapamil. Adapun obat yang dapat menstimulasi CYP3A4 seperti fenitoin, griseofulvin, barbiturate, dan rifampin akan mengurangi kadar plastin di dalam plasma. Obat obat seperti ketokonazol, metronidazole, sulfinpirazon, amiodaron dan simetidin merupakan penghambat CYP2C9 dapat meningkatkan rosuvastatin dan fluvastatin.

IndikasiHiperlipidemia, pasien dengan Hiperkolesterolemia Familial Heterozigot

KontraindikasiPasien yang hipersensitif terhadap statin, pasien dengan gangguan hepar, dan perempuan hamil.

Efek SampingMiopati, rabdomiolisis

Sediaan dan DosisTablet simvastatin tersedia dalam 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, dan 80 mg. Dosis simvastatin 5 mg 80 mg/hari. Dosis dimulai dari yang terkecil hingga dosis yang lebih tinggi hingga mendapatkan efek yang diinginkan.

Pengelolaan pada Pasien Daftar masalah pada pasien ini yaitu Hipertensi sejak 2 tahun yang lalu dan terkendali dengan obat amloidipine 1 x 10 mg sehari. Nyeri pada kedua lutut terutama di pagi hari sejak 1 bulan yang lalu. Serum kolesterol 350 mg/dL dan trigliserida 320 mg/dLPengobatan untuk hipertensi pada pasien ini dipertahankan dengan amlodipine 1 x 10 mg perhari. Alasan mempertahankan jenis dan dosis obat, karena pada pasien ini tekanan darah terkontrol, terbukti pada saat pemeriksaan fisik tekanan darah pasien 120/80 normal.Pada pasien ini didiagnosis osteoartritis dan untuk meredakan nyeri pasien mendapatkan obat natrium diklofenak 3 x 50 mg. Penggunaan obat ini merupakan pilihan yang tepat, sebab natrium diklofenak merupakan salah satu jenis AINS yang terakumulasi di dalam cairan sinovial sehingga menimbulkan efek analgetik pada pasien dengan keluhan nyeri sendi. Selain itu, natrium diklofenak tidak memiliki interaksi dengan obat antihipertensi yang diberikan pada pasien ini yaitu amlodipine. Pada pemeriksaan serum kolesterol dan trigliserida. Didapatkan data bahwa pasien ini mengalami kolesterolemia dan trigliseridemia dengan kadar kolesterol 350 mg/dL dan trigliserid 320 mg/dL diindikasikan pemberian obat Untuk pasien ini diindikasikan pemberian golongan statin sepeti fluvastatin, pravastatin dan rosuvastatin, pada pasien ini di berikan rosuvastatin dimulai dengan dosis 10 mg / hari. Kelebihan obat ini adalah masa kerjanya lama sehingga bebas diminum kapan saja tidak khusus diminum malam hari, metabolismenya menggunakan CPY2C9 sehingga tidak berinteraksi dengan amlodipin yang digunakan pada pasien tersebut, namun jika ditinjau dari segi harga atorvastatin tergolong mahal.

2. Seorang wanita berusia 24 tahun, penderita epilepsy yang terkontrol dengan makan obat karbamazepin setiap hari, baru saja menikah, dan datang ke bidan untuk meminta obat kontrasepsi oral karena ingin menunda kehamilan dulu. Wanita tersebut diberi pil kontrasepsi oral kombinasi yang diminumnya secara teratur. Dalam 2 bulan pertama minum pil kontrasepsi, haidnya teratur, tapi pada bulan ke tiga dan ke empat wanita tersebut tidak mendapat haid, meskipun dia secara teratur meminum pil kontrasepsi. Wanita tersebut datang ke dokter, tes kehamilannya ternyata positif, dan menurut pemeriksaan dokter dia sudah hamil 8 minggu.a. Apa yang mungkin menyebabkan kegagalan kontrasepsi pada wanita ini?b. Apakah karbamazepin dan pil kontrasepsi oral yang diminumnya bisa menimbulkan efek pada janin yang dikandungnya?c. Apakah saran anda untuk pemilihan metode kontrasepsi bila menghadapi kasus seperti ini?

a. Pembahasan mengenai penyebab kegagalan kontrasespsi hormonal pasien:Kontrasepsi hormonal yang dipakai pada kasus ini adalah preparat kombinasi, berisi estrogen dan progestin. Obat ini memiliki efektivitas yang secara teoritis diperkirakan 99,9% dan efektivitas penggunaan 97-98%. Mekanisme kerja kombinasi hormonal adalah dengan cara penghambatan sekresi GnRH dan gonadotropin sedemikian rupa sehingga tidak terjadi perkembangan folikel. Selain itu, penggunaan estrogen dan progestin mengatur proliferasi sel epitel endometrium, yang menyebabkan permukaan endometrium tidak dapat menerima implantasi.Estradiol, estrogen terkonjugasi dan etinil estradiol biasanya diberikan secara oral. Etinil estradiol oral diabsorpsi dengan cepat dan sempurna, kemudian mengalami metabolisme lintas pertama di hepar yang ekstensif, tetapi substitusi etinil pada atom C17 dapat menghambat proses tersebut. Secara umum hormon mengalami biotransformasi segera dihati dengan diperantari enzim CYP3A, dan perantara enzim CYP1A atau CYP1B1 diluar hati. Etinil estradiol lebih lambat dieksresi dibandingkan estradiol dikarenakan penurunan metabolisme di hepar, dengan waktu paruh sampai fase eleminasinya berkisar 13-27 jam. Estradiol maupun etinil estradiol diekskresikan lewat urin.Progesteron oral memiliki bioavaibilitas yang rendah, karena itu lebih sering diberikan secara injeksi intramuskular, suppositoria vagina maupun pemberian bersama AKDR. Progesteron mengalami metabolisme lintas pertama di hepar dengan cepat, tetapi sudah dikembangkan analog progesteron yaitu MPA dan megestrol asetat yang dapat memperlambat metabolisme di hati secara signifikan. Secara umum eliminasinya melalui urin sebagai konjugat dan berbagai metabolit polar.Efek samping paling sering adalah gangguan haid, mual mungkin timbul pada awal penggunaan, peningkatan tekanan darah, rasa sakit di kelenjar mammae, gangguan toleransi glukosa pada diabetes, tromboemboli. Komponen progestin dapat menyebabkan sakit kepala. Gangguan kardiovaskular umumnya lebih sering terjadi pada usia lebih dari 35 tahun, perokok atau mempunyai faktor obesitas, diabetes yang terapinya kurang baik atau hipertensi.Karbamazepin menghentikan kejang dengan cara memblok kanal Na+ pada membran sel akson pada konsentrasi terapetik. Karbamazepin juga berperan di presinaps untuk menurunkan transmisi sinyal. Efek antiepilepsi terjadi bila obat mencapai kadar terapetik dalam CSF. Kecepatan absorbsi karbamazepin bervariasi antar pasien. Karbamazepin di absorbsi lambat melalui saluran cerna, biasanya antara 4-8 jam, namun ada juga yang tertunda hingga 24 jam, terutama pada pemberian dosis besar. Absorbsi lebih lambat terjadi pada pemberian setelah makan, ini membantu pasien mentolerabsi pemberian dosis besar. Karbamazepin terdistribusi pada semua jaringan (volume distribusi 1 L/kg), dengan ikatan pada protein 75%. Waktu paruhnya 36 jam. Karbamazepin dimetabolisme menjadi karbamazepin 10,11-epoxide, yang diduga memiliki efek antikonvulsan, kemudian dieksresikan di urin dalam bentuk glukoronida. Karbamazepin juga diinaktivasi dengan konjugasi dan hidroksilasi. CYP3A4 bertanggung jawab pada biotransformasi karbamazepin. Karbamazepin menginduksi CYP3A, CYP2C, dan UGT, yang meningkatkan metabolisme obat yang didegradasi enzim tersebut. Kejadian ini terutama pada interaksi dengan kontrasepsi oral, yang juga dimetabolisme oleh CYP3A4.Maka dapat disimpulkan bahwa kegagalan kontrasepsi pada pasien ini dapat disebabkan karena penggunaan karbamazepin bersamaan dengan kontrasepsi pil hormonal kombinasi. Karena karbamazepin akan menurunkan efek dari estradiol dengan mempengaruhi metabolisme enzim CYP3A4.

b. Efek pengobatan karbamazepin dan penggunaan kontrasepsi pada janin Interaksi obat dapat terjadi dalam tingkat farmakokinetik dan farmakodinamik. Pada kasus ini, terdapat interaksi obat di tingkat farmokinetik yaitu ketika obat di metabolisme di hati. Estradiol merupakan substrat dari enzim CYP3A4, sedangkan karbamazepin merupakan inducer dari CYP3A4. Karbamazepin akan menginduksi enzim CYP3A4 sehingga metabolisme estradiol meningkat. Peningkatan metabolisme ini dapat menyebabkan penurunan efek terapi. Interaksi obat dalam tingkat farmakokinetik di tingkat absorpsi, distribusi dan eliminasi serta eksresi pada kasus ini tidak ditemukan datanya. Selain itu interaksi obat di tingkat farmakodinamik pada kasus ini antara estradiol-progestin-carbamazepim juga tidak ditemukan.

c. Saran dokter dalam pemilihan kontrasepsi pasien :Ada dua hal yang dapat dilakukan pada pasien ini, yaitu:a) Mengganti kontrasepsi oral dengan kontrasepsi non-hormonal seperti AKDR, untuk mencegah interaksi dengan karbamazepin.b) Menggani anti-epilepsi dengan jenis yang tidak menginduksi kerja enzim CYP3A4. Pilihan lain anti-epilepsi adalah golongan barbiturat (fenobarbital, primidon), karbamazepin, dan asam valproat. Dari jenis anti-epilepsi yang dianjurkan hanya asam valproat karena tidak memiliki efek menginduksi enzim CYP3A4. Asam valproat, dapat dimulai dengan dosis terapi 3x200 mg. Tetapi asam valroat mempunyai angka kejadian efek samping lebih tinggi daripada antiepilepsi lain, sehingga penggunaannya kurang direkomendasikan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Wiknjosastro H. Ilmu Kandungan. Edisi ketiga. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 20072. Sarwono. Ilmu Kebidanan. Edisi ketiga. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 20073. Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI. 2009. 4. Katzung, B.G. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi ke-1. Penerjemah dan Editor: Bagian Farmakologi FK UNAIR. Jakarta:Salemba Medika.20015. Hardman, Joel G, Et All. Dasar Farmakologi Terapi volume 2 Goodman & Gilman. Jakarta. EGC.20126. Buku DPHO ASKES tahun 2013, didownload tanggal 26 Januari 2013, pukul 18.45 WIB