Imunitas Humoral Di Mediasi Oleh Antibodi Dan Merupakan Bentuk Pertahanan Respons Imun Adaptif Yang...

7/23/2019 Imunitas Humoral Di Mediasi Oleh Antibodi Dan Merupakan Bentuk Pertahanan Respons Imun Adaptif Yang Berfun

1/17

Imunitas humoral di mediasi oleh antibodi dan merupakan bentuk pertahanan

respons imun adaptif yang berfungsi untuk menetralisasi dan mengeliminasi mikroba

ekstraselular serta toksin mikrobial. Imunitas humoral lebih penting dibandingkan

imunitas seluler dalam perlindungan terhadap mikrobakteri dengan kapsul kaya lipid

dan lipopolisakarida, serta toksin lipid dan polisakarida. Hal ini disebabkan oleh

respon sel B, dan memproduksi antibodi spesifik dengan berbagai tipe molekul, tetapi

sel T yang merupakan mediator imunitas seluler hanya mengenali dan berespon

terhadap antigen protein. Antibodi diproduksi limfosit B dan progenitornya sel

limfosit B naif mengenali antigen tetap tidak mensekresi antibodi, dan aktivasi sel ini

menstimulasi diferensiasi sel plasma pensekresi antibodi. Pada bagian ini, akan

dideskripsikan proses dan mekanisme aktivasi sel B serta produksi antibodi yang akan

difokuskan pada pertanyaan berikut :

- Bagaimana limfosit B mengekspresikan reseptor teraktivasi dandirubah menjadi sel pensekresi antibodi ?

- Bagaimana proses aktivasi sel B di regulasi sehingga tipeantibodi yang paling bermanfaat diproduksi terhadap respon yang

berbeda pula terhadap mikroba ?

Bagian 8 mendeskripsikan bagaimana antibodi diproduksi dalam respons

imunitas humoral yang berfungsi melindungi individu dalam pertahanan mikroba dan

toksin.

Fase dan Tipe Respon Imun Humoral

Limfosit B naif mengekspresikan dua kelas antibodi terikat-membran, IgM

(immunoglobulin M) dan IgD, berfungsi sebagai reseptor antigen sel B naif diaktivasi

oleh antigen dan sinyal lain yang didiskusikan lebih lanjut. Pada bagian ini aktivasi

sel limfosit B menyebabkan proliferasi sel spesifik antigen, yang disebut ekspansi

klon, dan pada saat diferensiasi menjadi efektor disebut dengan sel plasma yang aktif

mensekresi antibodi (Gambar 7-1). Antibodi yang disekresikan memiliki spesifitas

yang sama dengan reseptor membran sel B naif. Menyebabkan respons terhadap

antigen yang telah dikenali. Satu sel B yang telah teraktivasi memproduksi hingga

400 sel plasma, yang dapat menghasilkan sampai dengan 1012 molekul antibodi per


2/17

harinya. Dengan cara ini, imunitas humoral dapat mengimbangi proliferasi mikroba

yang cepat. Selama masa diferensiasi, beberapa sel B mungkin memproduksi antibodi

terhadap isotipe rantai berat yang memediasi berbagai fungsi efektor dan

terspesialisasi untuk melawan berbagai tipe mikroba. Proses ini disebut sebagai

perpindahan isotipe (kelas) rantai berat (heavy chain isotype [class] switching).

Pajanan berulang terhadap antigen protein menyebabkan produksi antibodi disertai

peningkatan afinitas antigen, proses ini disebut dengan maturasi afinitas (maturation

affinity), dan dapat memicu produksi antibodi dengan peningkatan kapasitas untuk

mengikat serta menetralisir mikroba dan toksin mereka.

Antibodi berespons terhadap antigen yang berbeda dan diklasifikasikan sebagai

T-dependen dan T-independen, berdasarkan terhadap kebutuhan sel T, limfosit B

mengenali dan mengaktivasi berbagai jenis struktur kimia yang berbeda, termasuk

protein, polisakarida, lemak, dan senyawa kimia minor lain. Antigen diproses oleh sel

penyaji antigen (antigen presenting cell/APC) dan dikenali sebagai limfosit T-

penolong (T-helper), yang memainkan peranan penting dalam aktivasi sel B dan

menginduksi perpindahan isotipe (kelas) rantai berat dan maturasi afinitas (istilah

penolong datang dari temuan bahwa beberapa sel T menstimulasi atau membantu sel

limfosit B memproduksi antibodi) ketiadaan sel T penolong menyebabkan lemah atau

tidak adanya respon antibodi terhadap protein antigen. Lalu, protein antigen dan

respon antibodi terhadap antigen ini disebut T-dependen. Polisakarida, lipid dan

antigen nonprotein lain menstimulasi produksi antibodi tanpa sel T-penolong.

Selanjutnya antigen nonprotein dan respons antibodi yang terjadi disebut T-

independen. Antibodi diproduksi sebagai respons terhadap antigen pada T-

independen menunjukkan perpindahan isotipe (kelas) rantai berat dan maturasi

afinitas yang relatif kecil.

Bermacam subset dari sel B berespon secara berbeda terhadap antigen protein

dan non protein (gambar 7-2). Mayoritas sel B disebut sebagai sel B folikular karena

sel ini berdiam dalam folikel organ limfoid. Sel B folikular ini menyebabkan T-

dependen, perpindahan kelas, dan antibodi afinitas tinggi berespons terhadap antigen

protein dan menyebabkan perpanjangan usia sel plasma. Sel B zona marginal, yang

berlokasi pada zona marginal pulpa putih limpa, berespon terhadap antigen


3/17

polisakarida di dalam darah dan sel B B-1 berespon terhadap antigen non protein pada

jaringan mukosa dan peritoneum. Zona marginal dan sel B B-1 mengekspresi reseptor

antigen dengan keragaman yang terbatas dan didominasi respon IgM, yang tidak

memiliki kemampuan sebanyak respon antibodi T-dependen terhadap antigen protein.

Respons antibodi awal dan selanjutnya terhadap pajanan antigen, disebut

sebagai respon primer dan sekunder; berbeda secara kuantitatif dan kualitatif (gambar

7-3), jumlah antibodi yang diproduksi setelah paparan awal terhadap antigen (contoh :

respon primer) lebih kecil dibandingkan jumlah antibodi yang diproduksi pada

imunisasi berulang (contoh : respon sekunder) dengan antigen protein, respon

sekunder juga menunjukkan perpindahan isotipe (kelas) rantai berat dan maturasi

afinitas, karena stimulasi berulang oleh antigen menyebabkan peningkatan jumlah sel

T-penolong.

Pada pembahasan ini, kami memfokuskan pada diskusi mengenai produksi

antibodi dan aktivasi sel B, dimulai dari respons sel B terhadap pajanan awal antigen.

Stimulasi Limfosit B oleh Antigen

Respons imun humoral di inisiasi jika limfosit B spesifik antigen di limpa,

nodus limfatik dan jaringan mukosa limfoid, sehingga dapat mengenali antigen.

Beberapa antigen mikroba yang memasuki jaringan atau dalam darah ditranspor serta

terkonsentrasi di dalam sel B yang kaya folikel dan zona marginal pada organ limfoid

perifer. Pada nodus limfatik, makrofag membatasi sinus subkapsular dan menangkap

antigen serta menunjukkan mereka kepada sel B di folikel terdekat. Limfosit B

spesifik terhadap antigen menggunakan reseptor membran terikat immunoglobulin

(Ig) untuk mengenali antigen pada susunan awal (tanpa dilakukan pemrosesan).

Pengenalan jalur sinyal pemicu antigen yang menginisiasi aktivasi sel B. begitu juga

dengan limfosit T, aktivasi sel B juga memerlukan sinyal tambahan dalam pengenalan

antigen, dan banyak diantara sinyal kedua ini diproduksi dalam reaksi imunitas

bawaan terhadap mikroba. Pada bagian selanjutnya, kami akan mendeskripsikan

mekanisme aktivasi sel B, diikuti oleh diskusi dari konsekuensi fungsional

pengenalan antigen.


4/17

Sinyal yang di Induksi antigen pada Sel B

Sinyal yang di Induksi antigen (antigen-induced signaling) melingkupi reseptor

membran Ig dan memicu sinyal biokimia yang ditransduksi oleh sinyal molekul

terkait reseptor (receptor-associated signaling molecules) (gambar 7-4). Pada

dasarnya proses aktivasi limfosit B serupa dengan aktivasi sel T (lihat Bab 5). Pada

sel B, transduksi sinyal yang dimediasi reseptor Ig memerlukan cross-linkingdari dua

atau lebih molekul reseptor. cross-linking reseptor ini terjadi apabila dua atau lebih

molekul antigen mengalami agregasi, atau pengulangan epitope dari salah satu

molekul antigen, berikatan dengan molekul Ig terdekat pada membran sel B.

polisakarida, lemak dan antigen nonprotein lain sering berisi berbagai epitope identik

pada tiap molekulnya sehingga dapat berikatan dengan beberapa reseptor Ig pada sel

B pada saat yang sama.

Sinyal yang diinisiasi oleh cross-linking reseptor antigen ditransduksikan oleh

protein yang berhubungan dengan reseptor. Membran IgM dan IgD, serta reseptor

antigen sel B naif, memiliki variabilitas regio pengikat-antigen ekstraseluler yang

tinggi (lihat Bab 4) dan domain sitoplasmik yang pendek. Reseptor membran ini

mengenali antigen tetapi mereka sendiri tidak mentranduksi sinyal. Reseptor ini

terikat secara nonkovalen pada dua protein yaitu Ig dan Ig, untuk mebentuk

kompleks reseptor sel B (BCR) (analog dengan reseptor sel limfosit T). domain

sitoplasmik Ig dan Ig menyimpanImmunoreceptor tyrosine-based activation motifs

(ITAMs), yang merupakan subunit sinyal dari reseptor lain yang teraktivasi dalam

sistem imunitas. (contoh : CD3 dan protein dari komples TCR; lihat Bab 5). Ketika

dua atau lebih reseptor antigen sel B berkumpul, tirosin yang terdapat pada ITAMs

dari Ig dan Ig akan mengalami fosforilasi oleh kinase yang berasosiasi dengan

kompleks BCR. Fosofotirosin yang terbentuk ini akan menjadi situs melekatnya

protein sehingga senyawa ini akan mengalami fosforilasi dan pada akhirnya

menciptakan molekul sinyal. Komponen reseptor yang terinduksi oleh kaskade sinyal

ini belum dapat dipahami pada sel B maupun sel T. Tetapi proses ini pada dasarnya

serupa dengan populasi dua limfosit (lihat Bab 5, gambar 5-9). Hasil akhir sinyal yang

diinduksi reseptor pada sel B adalah aktivasi faktor transkripsi mengaktivasi produk

protein yang terlibat dalam proliferasi dan diferensiasi sel B. beberapa protein penting

lain akan dideskripsikan lebih lanjut pada Bab ini.


5/17

Peranan Protein Komplemen dalam Aktivasi Sel B

Limfosit B mengekspresikan reseptor dari protein pad sistem komplemen yang

menyediakan sinyal untuk aktivasi sel (Gambar 7-5). Sistem komplemen merupakan

kumpulan protein plasma yang teraktivasi oleh mikroba dan antibodi yang berikatan

dengan mikroba serta memiliki fungsi sebagai mekanisme efektor pertahanan pejamu

yang cukup dikenal (Bab 8). Ketika sistem komplemen teraktivasi oleh mikroba,

mikroba lalu akan diselimuti oleh produk pemecahan protein komplemen dalam

jumlah yang besar, C3. Salah satu produk pemcahan ini dikenal dengan fragmen C3d.

limfosit B mengekspresikan sebuah reseptor, disebut dengan reseptor komplemen tipe

2 (CR2 atau CD21), yang berikatan dengan C3d. sel B yang spesifik terhadap antigen

mikroba mengenali antigen karena reseptor Ig dan mengenali secara bersamaan C3d

yang berikatan dengan reseptor CR2. Aktivasi dari CR2 meningkatkan respon aktivasi

dependen antigen sel B. sehingga, protein komplemen menyediakan sinyal kedua

untuk aktivasi sel B, yang berfungsi secara harmonis dengan antigen (sinyal 1) untuk

menginisiasi proliferasi dan diferensiasi sel B. peranan faktor komplemen dalam

respon imunitas humoral mengilustrasikan gagasan yang telah dipaparkan

sebelumnya bahwa mikroba atau respon imunitas bawaan terhadap mikroba

menyediakan sinyal tambahan terhadap antigen yang diperlukan dalam aktivasilimfosit. Pada imunitas humoral, aktivasi komplemen relevan dengan respons

imunitas bawaan dan C3d merupakan sinyal kedua dari limfosit B, analog dengan

kostimulator APC untuk limfosit T.

Respon sel B mungkin meningkat tidak hanya oleh pengenalan komplemen

protein tetapi juga oleh produk mikroba yang berinteraksi dengan reseptor Toll-like

(TLRs) pada sel B. limfosit B, seperti halnya sel dendritic dan leukosit lainnya,

mengekspresikan banyak TLRs (Bab 2). Pengenalan produk mikroba oleh TLRs

menstimulasi proliferasi sel B dan sekresi Ig, sehingga memicu respons antibodi

terhadap mikroba.

Konsekuensi Fungsional Akibat Aktivasi Sel B yang Dimediasi Antigen

Konsekuensi aktivasi sel B oleh antigen (dan sinyal kedua) adalah untuk

menginisiasi proliferasi sel B dan diferensiasi serta menyiapkan sel B untuk

berinteraksi dengan limfosit T-penolong (jika antigen berupa protein) (Gambar 7-6)aktivasi limfosit B memasuki siklus sel dan mulai berproliferasi, menghasilkan


6/17

peningkatan jumlah klon yang spesifik antigen. Sel ini mungkin memulai sintesis IgM

lebih banyak dan memproduksi IgM ini dalam bentuk yang dapat disekresikan. Pada

akhirnya, stimulasi antigen menginduksi fase awal respon imunitas humoral. Respon

ini semakin meningkat ketika antigen bersifat multivalent, cross-linksbanyak reseptor

antigen dan aktivasi komplemen; kesemua hal ini terutama tampak pada polisakarida

dan antigen T-dependen lain (yang akan didiskusikan lebih lanjut pada Bab ini).

Kebanyakan antigen protein yang terlarut tidak mengandung multipel epitope identik,

tidak dapat melakukan cross-links banyak reseptor, dan mereka sendiri tidak

menstimulasi dengan kadar tinggi diferensiasi dan proliferasi sel B. bagaimanapun,

antigen protein menginduksi sinyal pada limfosit B yang mengarah pada perubahan

penting pada sel yang mampu meingkatkan kemampuan mereka untuk berinteraksi

dengan sel T-penolong. Aktivasi sel B mengarah pada peningkatan ekspresi

kostimulator B7, yang akan menyediakan sinyal kedua aktivasi sel T dan mungkin

berfungsi untuk mengamplifikasi respon sel T-penolong, dan juga mengekspresikan

reseptor sitokin, yang merupakan sekresi mediator sel T-penolong. Sel B teraktivasi

juga mengurangi ekspresi reseptor terhadap kemokin yang diproduksi folikel limfoid

dan berfungsi untuk menjaga sel B didalam folikel. Sebagai hasilnya, sel B teraktivasi

bermigrasi keluar dari folikel dan mengarah pada kompartemen anatomik dimana sel

T terkonsentrasi.

Sejauh ini, kita telah mendeskripsikan bagaimana sel limfosit B mengenali

antigen dan menerima sinyal yang menginisiasi respon imunitas humoral. Seperti

yang telah disebutkan pada awal bagian ini, respon antibodi terhadap antigen protein

memerlukan partisipasi sel T-penolong. Pada bagian berikutnya, kami akan

mendeskripsikan mengenai interaksi sel T-penolong dengan limfosit B dalam respon

antibodi terhadap antigen protein T-dependen. Respons antigen T-independen

didiskusikan pad akhir bagian ini.

Fungsi Limfosit T Penolong dalam Respon Imunitas Humoral terhadap Antigen

Protein

Untuk sebuah antigen protein menstimulasi respons antibodi, limfosit B dan

limfosit T-penolong spesifik antigen tertentu harus bersamaan di dalam organ limfoid

berinteraksi untuk menstimulasi proliferasi serta diferensiasi sel B. kami mengetahui

bahwa proses ini berjalan sangat efisien, karena antigen protein mengelisitasi respon


7/17

antibodi dalam 3 hingga 7 hari setelah paparan antigen. Efisiensi dari proses ini

menimbulkan banyak pertanyaan. Bagaimana sel B dan sel T spesifik terhadap

epitope suatu antigen yang sama dapat saling menemukan satu sama lain, dengan

pertimbangan bahwa kedua tipe limfosit spesifik untuk salah satu antigen sendiri

cukup jarang. Kemungkinannya kurang dari 1 banding 10.000 pada semua limfosit di

dalam tubuh? Bagaimana sel T-penolong spesifik terhadap antigen berinteraksi

dengan sel B spesifik untuk antigen yang sama dan irelevan dengan sel B? apakah

sinyal ini dikirimkan oleh sel T-penolong untuk menstimulasi tidak hanya sekresi

antibodi tetapi juga fungsi khusus respons antibodi terhadap protein, yang disebut

perpindahan isotipe rantai berat dan maturasi afinitas? Tampak sebagai suatu diskusi

yang berkelanjutan, jawaban pertanyaan ini adalah hal ini masih belum dimengerti

secara jelas.

Aktivasi dan Migrasi sel T-penolong

Sel T-penolong telah teraktivasi untuk berdiferensiasi menjadi sel efektor yang

berinteraksi dengan antigen yang distimulasi limfosit B di tepi folikel limfoid dan

organ limfoid perifer (Gambar 7-7). Sel T-penolong CD4+ naif distimulasi untuk

proliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel efektor pemroduksi sitokin sebagai hasil

dari pengenalan antigen pada APCs, terutama sel dendritic, pada organ limfoid.

Proses aktivasi sel T dideskripsikan pada Bab 5. Untuk mengulangi poin-poin penting,

aktivasi inisial sel T memerlukan pengenalan dan kostimulasi antigen. Antigen yang

menstimulasi sel T-penolong CD4+ merupakan turunan dari mikroba ekstraseluler dan

protein yang diproses dan berikatan dengan kompleks histokompabilitas mayor kelas

II (Mayor Histocompability Complex / MHC) terhadap APCs pada jaringan limfoid

perifer yang kaya sel T. aktivasi sel T diinduksi paling baik oleh antigen mikroba, dan

oleh antigen protein yang digunakan dengan adjuvant, nantinya akan menstimulasi

ekspresi kostimulator APCs. T-penolong CD4+ mungkin berdiferensiasi menjadi sel

efektor yang dapat memproduksi bermacam sitokin : subset TH1, TH2, dan TH17 yang

dideskripsikan pada Bab 5 merupakan contoh diferensiasi sel efektor. Diferensiasi sel

efektor dimulai saat migrasi dari situs berdiamnya sel ini. Seperti yang telah

didiskusikan pada Bab 6, beberapa sel limfosit T memasuki sirkulasi, lalu

menemukan adanya antigen mikrobia pada situs yang jauh, lalu mengeradikasi

mikroba tersebut dengan reaksi imunitas yang dimediasi oleh sel. Beberapa sel T-

penolong bermigrasi menuju tepi folikel limfoid pada saat yang sama sebagai limfosit


8/17

B yang distimulasi antigen didalam folikel mulai mengalami migrasi keluar. Migrasi

sel B dan T yang terarah antara satu dengan yang lain bergantung pada perubahan

ekspresi reseptor kemokin pada limfosit yang teraktivasi. Pada saat teraktivasi, sel T

mengurangi ekspresi reseptor kemokin CCR7, yang mengenali kemokin yang

diproduksi pada zona sel T, dan meningkatkan ekspresi reseptor kemokin CXCR,

yang memicu migrasi menuju sel folikel B. sel B, pada saat teraktivasi mengalami

perubahan sebaliknya, penurunan CXCR5 dan peningkatan ekspresi CCR7. Sebagai

hasilnya, sel B dan T teraktivasi antigen bermigrasi menuju satu sama lainnya dan

bertemu pada tepi dari folikel limfoid. Langkah selanjutnya dari interaksi terjadi

disini.

Presentasi Antigen oleh Sel Limfosit B untuk Sel T-penolong

Limfosit B yang berikatan dengan antigen protein oleh reseptor endositosis

antigen spesifiknya, akan memproses antigen ini didalam vesikel endosomal dan

selanjutnya akan menampilkan MHC kelas II-berkaitan dengan peptide sebagai

perkenalan sel T-penolong CD4+ (Gambar 7-8). Membran Ig dari sel B memiliki

reseptor berafinitas tinggi yang memungkinkan sel B secara spesifik berikatan dengan

antigen tertentu bahkan dengan konsentrasi ekstraseluler antigen sangat rendah.

Sebagai tambahan, antigen yang berikatan dengan membran Ig mengalami endositosis

dengan sangat efisien dan dikirimkanlangsung ke vesikel endosomal intraseluler

dimana protein ini diproses menjadi peptide yang mengikat MHC kelas II (Lihat Bab

3). Selanjutnya, limfosit B merupakan APCs yang efisien terhadap antigen yang

dikenalnya secara spesifik. Yang perlu dicatat, bahwa salah satu sel B mungkin

berikatan dengan bentuk epitope dari antigen protein, internalisasi dan proses protein

antigen, lalu ditampilkan peptide multipel untuk pengenalan sel T. Lalu, sel B dan sel

T mengenali beberapa epitope dengan antigen protein yang sama. Karena sel B

mempresentasikan antigen untuk reseptor spesifik dan sel T-penolong yang spesifik

mengenali peptide yang diturunkan dari antigen yang sama, menjamin interaksi tetap

spesifik. Seperti yang diterangkan sebelumnya, limfosit B teraktivasi antigen juga

mengekspresikan kostimulator, seperti molekul B7, yang menstimulasi sel T-

penolong dan mengenali antigen yang ditampilkan oleh sel B. sel B pun dapat

mengaktivasi diferensiasi sel T efektor yang terdahulu tetapi tidak efisien pada saat

memulai respon sel T naif.


9/17

Mekanisme Aktivasi Sel T-Penolong oleh Limfosit B

Limfosit T-penolong mengenali antigen yang dipresentasikan sel B mengaktivasi sel

B itu sendiri dengan ekspresi ligan CD40 (CD40L) dan mensekresi sitokin lain

(Gambar 7-9). Proses aktivasi sel T-penolong dimediasi oleh limfosit B analog

dengan proses aktivasi makrofag yang dimediasi sel T pada imunitas diperantarai sel

(lihat Bab 6). CD40L mengaktivasi sel T-penolong berikatan dengan CD40 yang

diekspresikan oleh sel limfosit B. Inisiasi CD40 menghantarkan sinyalke sel B yang

menstimulasi proliferasi (ekpansi klonal) dan sintesis serta sekresi antibodi. Pada saat

yang sama, sitokin yang diproduksi oleh sel T penolong berikatan dengan reseptor

sitokin pada limfosit B dan menstimulasi proliferasi sel B dan produksi Ig lebih

banyak. Kriteria interaksi antara CD40L-CD40 menjamin hanya sel B dan T pada

kontak fisik yang menghasilkan interaksi produktif. Seperti yang telah dijelaskan

sebelumnyam limfosit yang spesifik antigen merupakan salah satu yang mengalami

interaksi fisik, sehingga menjamin bahwa sel B spesifik-antigenjuga merupakan salah

satu yang teraktivasi. Sel T-penolong mengeluarkan sinyal yang menstimulasi

perpindahan isotipe rantai berat dan maturasi afinitas, yang tampak terutama pada

respon antibodi terhadap antigen protein T-dependen.

Perpindahan Isotipe (kelas) Rantai Berat

Sel T-penolong menstimulasi progeni limfosit B yang mengekspresi IgM dan

IgD untuk memproduksi antibodi pada isotipe (kelas) rantai berat yang berbeda

(Gambar 7-10), beberapa isotip antibodi yang berbeda mengerjakan beberapa fungsi

berbeda dan proses perpindahan isotipe pun diperluas dengan kapabilitas fungsional

dari respon imunitas humoral. Sebagai contoh, mekanisme pertahanan yang penting

untuk menangani bentuk ekstraseluler kebanyakan bakteri dan virus adalah untuk

menyelimuti (opsonisasi) mikroba ini dengan antibodi dan membuat mereka

difagositosis oleh neutrophil dan makrofag. Reaksi ini paling baik dimediasi oleh

kelas antibodi, seperti IgG1 dan IgG3 (pada manusia), yang berikatan dengan reseptor

Fc fagosit berafinitas tinggi dan spesifik rantai berat (lihat Bab 8). Kebalikannya,

helminth / cacing dieliminasi dengan baik oleh eosinophil . Kelas antibodi yang dapat

melakukan hal ini adalah IgE, karena eosinophil memiliki reseptor berafinitas tinggi

terhadap bagian Fc pada rantai berat . Sehingga, pertahanan pejamu yang efektif

memerlukan sistem imunitas yang membuat antibodi berbeda. Sebagai respons


10/17

mikroba yang berbeda, walaupun seluruh limfosit B naif spesifik, untuk seluruh

mikroba yang mengekspresikan reseptor antigen dari isotop IgM dan IgD.

Perpindahan isotipe rantai berat di induksi oleh kombinasi sinyal yang

dimediasi CD40L dan sitokin. Sinyal ini beraksi terhadap sel B terstimulasi antigen

dan menginduksi perpindahan pada beberapa progeni sel ini. Tidak adanya CD40 atau

CD40L, sel B hanya mensekresi IgM dan tidak mampu berpindah ke isotip lain,

mengindikasikan peran penting pasangan reseptor-ligan pada perpindahan kelas.

Sebuah penyakit yang disebut sindrom hiper IgM terkait X disebabkan mutasi gen

CD40L, berlokasi pada kromosom X menyebabkan produksi CD40L nonfungsional.

Pada penyakit ini, kebanyakan serum antibodi adalah IgM karena defek pada

perpindahan kelas. Pasien juga mengalami defek pada imunitas yang dimediasi

imunitas untuk melawa mikroba intraseluler, karena CD40L penting untuk sel T yang

dimediasi imunitas (Lihat Bab 6), selanjutnya sitokin akan mempengaruhi kemana

rantai berat sel B individual dan progeni akan berpindah.

Dasar reaksi molekular dari perpindahan isotipe rantai berat diketahui dengan

cukup baik (Gambar 7-11). Sel B yang memproduksi IgM, tidak mengalmi

perpindahan, akan menyimpan lokus rantai berat Ig gen VDJ yang berdekatan dengan

klaster, regio pertama yang konstan, yaitu C. mRNA rantai berat diproduksi dengan

pemotongan RNA VDJ dengan C RNA, dan mRNA ditranslasikan untuk

memproduksi rantai berat , mengkombinasikan rantai ringan yang memunculkan

antibodi IgM. Sinyal dari CD40 dan reseptor sitokin menstimulasi transkripsi melalui

salah satu regio konstan downstream C. Pada intron 5 dari tiap regio konstan

(kecuali C) adalah untuk mengkonservasi sekuens nukleotifda menyebabkan

perpindahan regio karena regio konstan downstream menjadi transkripsi aktif,

perpindahan regio 3 dari C berekombinasi dengan perpindahan regio 5 pada regio

konstan downstream, dan DNA yang mengintervensi dihapus enzim yang dikenal

dengan activation-induced deaminase(AIDs) memainkan peranan penting dengan

cara membuat nukleotida lebih rawan mengalami pembelahan sehingga dapat terjadi

rekombinasi sehingga dapat diprediksi, sinyal CD40 menginduksi ekspresi AIDs.

Proses ini disebut dengan perpindahan rekombinasi. Proses ini menyusun ulang VDJ

yang berdekatan ke regio C downstream. Hasilnya adalah sel mulai memproduksi

isotip rantai berat baru (yang dilakukan oleh antibodi pada regio C) dengan spesifitas

sama dan sel B awal karena spesifitas ditentikan dari VDJ yang disusun ulang.


11/17

Produksi sitokin oleh sel T-penolong menentukan rantai berat mana yang

diproduksi dengan mempengaruhi isotip rantai berat pada regio konstan gen mana

yang berpartisipasi dalam rekombinasi (Lihat gambar 7-10). Sebagai contoh, produksi

antibodi pengopsonisasi, yang berikatan dengan gen reseptor fagosit Fc distimulasi

oleh IFN-, sitokin yang diproduksi khusus sel Th1. Antibodi pengopsonisasi ini

memicu fagositosis, mengawali kematian dari mikroba. IFN- juga merupakan

sitokin pengaktivasi fagosit dan menstimulasi aktivitas mikrobisidal dari fagosit,

sehingga aksi IFN- pada sel B sebagai komplemen aksi pada fagosit. Banyak bakteri

dan virus menstimulasi respon Th1, yang mengaktivasi mekanisme efektor paling

baik untuk mengeliminasi mikroba. Dan sebaliknya, perpindahan ke IgE distimulasi

oleh interleukin 4 (IL-4), yang merupakan produk sitokin khusus sel Th2. Fungsi dari

IgE adalah untuk eliminasi cacing, dengan bekerja bersama eosinophil, yang

diaktivasi oleh sitokin Th2 kedua, IL-5. Dapat diperkirakan, cacing menginduksi

respon Th2 yang kuat. Sehingga, secara alamiah sel T-penolong berespons terhadap

mikroba yang menimbulkan respon antibodi berkelanjutan, membuat suasana yang

optimal untuk memrangi mikroba. Ini adalah contoh yang baik untuk komponen

berbeda dari sistem imunitas yang dikoordinasikan dean berfungsi bersaman dalam

perlawanan berbagai macam mikroba, dan sel T-penolong berfungsi sebagai pusat

kontrol respon imunitas.

Secara alamiah isotip antibodi yang diproduksi juga dipengaruhi oleh respon

imun. Sebagai contoh, antibodi IgA merupakan isotip mayor yang diproduksi pada

jaringan mukosa limfoid. Hal ini dikarenakan sel B memerintahkan IgA untuk

bermigrasi ke jaringan ini, dan sitokin memicu perpindahan IgA di jaringan mukosa.

IgA merupakan isotip antibodi utama yang secara aktif disekresikan melalui epitel

(lihat Bab 8). Sehingga mungkin mengapa jaringan isotipe mukosa limfoid adalah

tempat utama produksi IgA, sel B B-1 juga sumber penting antibodi IgA pada

jaringan mukosa, terutama terhadap antigen nonprotein. Sitokin yang mengendalikan

perpindahan isotip pada subset sel B belum diketahui secara jelas.

Maturasi Afinitas

Maturasi afinitas adalah proses dimana afinitas dari antibodi diproduksi sebagai

respon terhadap protein antigen dan meningkat seiring perpanjangan atau paparan

berulang terhadap antigen tersebut karena maturasi afinitas, kemampuan antibodi


12/17

untuk berikatan dengan mikroba / antigen mikroba meningkat jika infeksi persisten/

rekuren. Hal ini menyebabkan peningkatan afinitas karena mutasi titik pada regio V

dan secara umum pada regio hipervariabel dari pengikatan antigen yang diproduksi

oleh antibodi (Gambar 7-12), maturasi afinitas hanya tampak pada respon terhadap

protein antigen sel T-penolong dependen menunjukkan adanya dua pertanyaan yang

meragukan : bagaimana sel B mengalami mutasi gen Ig dan bagaimana sel B

berafintas tinggi (contoh : paling berguna) terpilih untuk berproliferasi lebih banyak ?

Maturasi afinitas terjadi pada sentrum germinativum folikel limfoid dan

menyebabkan hipermutasi somatik pada gen Ig yang dibagi menjadi sel B diikuti oleh

seleksi sel B berafinitas tinggi oleh antigen (Gambar 7-13). Beberapa progeni dari

limfosit B teraktivasi memasuki folikel limfoid dan membentuk sentrum

germinativum. Didalam sentrum germinativum inilah sel B berproliferasi sangat cepat,

dengan doubling time / masa penggandaan kurang lebih 6 jam, sehingga satu sel

sendiri akan memproduksi 5000 progeni tiap minggunya (asal sentrum germinativum)

berasal dari observasi morfologik beberapa folikel yang memiliki regio sentral dan

terwarna ringan (light staining) karena mengandung lebih banyak jumlah sel yang

membelah, sehingga situs ini diyakini sebagai tempat produksi limfosit.

Dalam proliferasi, gen Ig dari sel B mengalami beberapa mutasi titik, enzim

AID, yang dibicarakan sebelumnya dibutuhkan untuk perpindahan isotipe, juga

memainkan peran dalam mutasi somatic dengan mengubah nukeotida gen Ig dan

membuatnya rentan terhadap faktor-faktor mutagen. Frekuensi mutasi gen Ig

diperkirakan adalah 1 dalam 103 pasangan basa per sel per divisi, yang mana ribuan

kali lebih besar daripada angka mutasi pada kebanyakan gen. untuk alasan ini, mutasi

Ig disebut hipermutasi somatic. Mutasi ekstensif ini menghasilkan generasi klon sel B

yang berbeda dimana molekul Ig mungkin berikatan secara luas dengan afinitas

bervariasi terhadap antigen yang menginisiasi respon.

Sel B sentrum germinativum akan mati melalui apoptosis kecuali jika mereka

diselamatkan oleh pengenalan antigen sel T-penolong. Pada saat yang sama dengan

mutasi hipersomatik gen Ig terjadi di sentrum germinativum, antibodi yang

disekresikan pada awal respon imunitas akan berikatan dengan antigen residu.

Kompleks antigen-antibodi yang terbentuk akan mengaktivasi komplemen. Kompleks

ini ditampilkan oleh sel, yang disebut sebagai sel dendrit folikel, yang berdiam di


13/17

sentrum germinativum dan mengekspresi reseptor untuk antibodi Fc dan produk-

produk komplemen. Sehingga, sel B yang mengalami hipermutasi somatic akan

diberikan kesempatan untuk mengikat antigen pada sel dendrit folikel dan

terselamatkan dari kematian. Sel B juga mungkin berikana dengan antigen bebas,

kemudian diproses, dan dipresentasikan peptidanya kepada sel T di sentrum

germinativum yang akan mengeluarkan sinyal untuk memperpanjang usia sel. Sebuah

respon imun terhadap antigen protein akan berkembang, dan terutama dengan paparan

antigen berulang, jumlah antibodi yang diproduksi akan meningkat. Sebagai hasilnya,

jumlah antigen akan berkurang. Sel B yang terpilih untuk bertahan harus dapat

mengkiat antigen pada konsentrasi yang jauh lebih rendah, dan selanjutnya sel ini

merupakan reseptor antigen dengan afinitas yang sangat tinggi. Sel B terpilih akan

meninggalkan sentrum germinativum dan mensekresi antibodi, menyebabkan

penurunan afinitas antibodi yang diproduksi ketika respon berkembang.

Berbagai stadium respon antibodi terhadap protein antigen sel T dependen

terjadi berurutan dan pada kompartemen anatomik jaringan limfoid yang berbeda

(gambar 7-14). Sel limfosit B naif yang matur mengenali antigen pada folikel limfoid

dan bermigrasi untuk melakukan kontak dengan sel T-penolong pada tepi folikel.

Daerah ini kaya akan sel B dan sel T dan merupakan tempat proliferasi sel B sertatempat dimulainya diferensiasi sel-sel pensekresi antibodi. Sel plasma yang

berkembang sebagai konsekuensi dari interaksi ini akan berdiam di organ limfoid,

terutama di luar folikel yang kaya akan sel B, dan antibodi yang mereka sekresikan

akan memasuki darah. Perpindahan isotip rantai berat menginisiasi folikel terluar.

Maturasi afinitas dan perpindahan isotip yang lebih banyak lagi terjadi pada sentrum

germinativum yang berada di dalam folikel. Semua kejadian ini mungkin dapat

tampak dalam beberapa minggu setelah paparan terhadap antigen. Sel plasma yang

muncul dari sentrum germinativum bermigrasi ke sumsum tulang, dimana mereka

hidup hingga bulan bahkan tahunan, memproduksi antibodi secara kontinyu bahkan

setelah antigen dieliminiasi. Diperkirakan bahwa lebih dari separuh antibodi di dalam

darah dari orang dewasa normal diproduksi oleh sel plasma berumur panjang ini;

sehingga, antibodi yang bersirkulasi merefleksikan tiap riwayat individu terpapar

antigen. Antibodi ini memberikan tingkat proteksi menengah jika antigen (mikroba

atau toksin) masuk kembali ke dalam tubuh. Sebuah fraksi dari sel B teraktivasi, yang

seringnya merupakan progeni dari sel B isotip yang berpindah dengan afinitas tinggi,


14/17

tidak mengalami diferensiasi menjadi sekretor antibodi aktif tetapi akan menjadi sel

memori. Sel B memori tidak mensekresikan antibodi tetapi mereka bersirkulasi di

dalam darah dan menetap di berbagai jaringan. Mereka dapat hidup bulan hingga

tahunan tanpa adanya paparan antigen tambahan, namun akan berespon dengan

sangat cepat jika terjadi reintroduksi antigen.

Respon Antibodi terhadap Antigen T-Independen

Polisakarida, lemak, dan antigen nonprotein mengelisitasi respon antibodi tanpa

partisipasi sel T-penolong. Perlu diingat kembali bahwa antigen nonprotein ini tidak

dapat berikatan dengan molekul MHC, sehingga mereka tidak dapat tampak oleh sel

T (baca Bab 3). Banyak bakteri memiliki kapsul kaya polisakarida, dan pertahanan

melawan bakteri ini dimediasi secara primer oleh antibodi yang mengikat kapsul

polisakarida dan menarget bakteria untuk fagositosis. Walaupun respon antibodi yang

penting dalam perlawanan antigen T-independen, sangat sedikit diketahui mengenai

bagaimana respon ini terinduksi. Apa yang diketahui, dalah bagaimana respon

antibodi ini terhadap antigen berbeda pada T independen terutama pada beberapa hal

yang berbeda seperti respon protein, dan kebanyakan perbedaan ini disebabkan oleh

peran sel T-penolong yang antibodinya berespon terhadap protein (Gambar 7-15).

Perlu dipikirkan bahwa poliskarida dan antigen lemak sering memiliki jenis

multivalent dari epitop yang sama, antigen ini dapat cross-link dengan banyak

reseptor antigen pada sel B spesifik. cross-link yang ekstensif ini mungkin

mengaktivasi sel B sehingga cukup kuat menstimulasi proliferasi dan diferensiasinya

tanpa memerlukan bantuan sel T. Secara alamiah, antigen protein yang terjadi tidak

multivalen, dan hal ini mungkin alasan mengapa mereka tidak menginduksi respon

sel B secara penuh oleh sel itu sendiri tetapi bergantung sel T-penolong untuk

menstimulasi produksi antibodi. Selain itu, zona marginal sel B pad limpa merupakan

kontributor utama respon antibodi T-independen terhadap antigen yang berada di

dalam darah, dan sel B B-1 membuat respon respon T-independen terhadap antigen

mikroba pada jaringan mukosa dan mikroba yang memasuki peritoneum.

Regulasi Respon Imunitas Humoral : Umpan Balik Antibodi

Setelah limfosit B berdiferensiasi menjadi sel pensekresi antibodi dan sel

memori, fraksi dari sel ini akan bertahan hidup dalam jangka waktu yang lama, tetapikebanyakan sel B yang teraktivasi mungkin mati oleh karena proses kematian sel


15/17

yang terprogram. Kehilangan yang bertahap akibat kontribusi sel B menghasilkan

penurunan fisiologis respon imunitas humoral. Sel B juga memiliki mekanisme

khusus untuk mematikan produksi antibodi. Seperti pada produksi antibodi IgG dan

bersirkulasi melalui seluruh tubuh, antibodi ini berikatan dengan antigen yang masih

berada di dalam darah dan jaringan, membentuk kompleks imunitas. Sel B spesifik

terhadap antigen mungkin berikatan dengan bagian antigen dari kompleks imun oleh

reseptor Ig. Pada saat yang sama, ekor dari Fc yang menempel pada antibodi IgG

mungkin mengenali tipe khusus dari reseptor Fc yang diekspresikan oleh sel B yaitu

FcRII (Gambar 7-16). Reseptor Fc ini mengantarkan sinyal inhibisi yang memtikan

sinyal reseptor yang diinduksi antigen, dan selanjutnya mengakhiri respon sel B.

proses ini, dimana antibodi berikatan dengan antigen menghambat produksi antibodi ,

disebut juga umpan balik antibodi. Proses ini bertujuan untuk mengakhiri respon

imunitas humoral ketika jumlah IgG yang cukup telah diproduksi. Sebuah terapi yang

efektif untuk penyakit inflamasi adalah pemberian IgG, yang disebut imunoglobulin

intravena (intravenous immunoglobulin / IVIG). Terapi ini dikembangkan secara

empiris. Saat ini diyakini kerja IVIG adalah dengan menginduksi reseptor inhibisi Fc

pada sel B (dan mungkin sel dendritic) selanjutnya kan mensupresi respon imun

patologis.

Kesimpulan

Imunitas humoral dimediasi oleh antibodi yang berikatan dengan mikroba

ekstraseluler dan toksin yang dihasilkan, dimana nantinya akan terjadi proses

netralisasi atau destruksi oleh fagosit serta sistem komplemen.

Respon imunitas humoral terhadap antigen nonprotein diinisiasi melalui

pengenalan antigen oleh reseptor Ig spesifik sel B naif. Ikatan cross-linkmultivalent

antigen, dan sinyal biokimia yang dikirimkan ke dalam sel B melalui sinyal protein

berasosiasi dengan Ig. Sinyal ini menginduksi ekspansi klon sel B dan sekresi IgM.

Respon imunitas humoral terhadap protein antigen, disebut respon T dependen,

diinisiasi oleh pengikatan protein yang spesifik reseptor Ig dari sel limfosit B naif dari

folikel limfoid. Hasil ini akan menghasilkan sinyal yang menyiapkan sel B untuk

berinteraksi dengan sel T-penolong. Sebagai tambahan, sel B melakukan internalisasi

dan dan pemrosesan antigen lalu mempresentasikan peptida MHC kelas II kepada selT-penolong yang spesifik antigen. Sel T-penolong juga mengekspresikan CD40L dan


16/17

sitokin, yang berfungsi secara bersama-sama untuk menstimulasi proliferasi dan

diferensiasi sel B dengan kadar tinggi.

Perpindahan isotip rantai berat (atau perpindahan kelas) adalah proses dimana

terjadi perubahan isotipe dari antibodi yang diproduksi ketika respon terhadap

perubahan antigen pada saat respon imunitas humoral. Perpindahan isotip bergantung

pada kombinasi CD40L dan sitokin, keduanya diekspresikan oleh sel T-penolong.

Sitokin yang berbeda menginduksi perpindahan menjadi isotip antibodi yang berbeda,

memungkinkan sistem imunitas berespon secara efektif terhadap jenis mikroba yang

berbeda.

Maturasi afinitas adalah proses dimana adalah proses dimana afinitas antibodi

terhadap protein antigen meningkat dengan paparan yang lama atau berulang terhadap

antigen. Proses ini diinisiasi oleh sinyal dari sel T-penolong, menyebabkan migrasi sel

B menuju folikel dan formasi sentrum germinativum. Disinilah sel B berproliferasi

dengan cepar dan gen Ig V mengalami mutasi somatic. Kompleks antigen dengan

antibodi yang disekresikan ditampilkan pada sel dendrit folikel pada sentrum

germinativum. Sel B mengenali antigen dengan afinitas tinggi akan diseleksi untuk

bertahan hidup, lalu akan memunculkan maturasi afinitas terhadap respon antibodi.

Respon humoral T dependen menciptakan sel plasma yang berusia panjang,

yang merupakan rumah bagi sumsum tulang dan mensekresi antibodi hingga

bertahun-tahun, dan sel B memori akan hidup dengan usia yang panjang, berespon

dengan cepat pada saat pertemuan antara antigen melalui proliferasi dan sekresi

antibodi afinitas tinggi.

Polisakarida, lemak, dan antigen nonprotein lain merupakan antigen sel T

independen karena mereka menginduksi respon antibodi tanpa bantuan sel T.

kebanyakan antigen T independen memiliki multipel epitope yang identik yang

mampu cross-link banyak reseptor Ig pada sel B, menyediakan sinyal yang

menstimulasi respon sel B bahkan dengan ketiadaan aktivasi sel T-penolong. Respon

antibodi terhadap antigen T-independen menunjukkan sedikit perpindahan kelas

rantai berat dan maturasi afinitas daripada umumnya respon terhadap antigen T-

dependen.


17/17

Antibodi yang disekresikan membentuk kompleks imun dengan antigen residual

dan mematikan aktivasi sel B melalui kontak dengan reseptor inhibisi Fc pada sel B.

Imunitas Humoral Di Mediasi Oleh Antibodi Dan Merupakan Bentuk Pertahanan Respons Imun Adaptif Yang...

Documents

Transcript of Imunitas Humoral Di Mediasi Oleh Antibodi Dan Merupakan Bentuk Pertahanan Respons Imun Adaptif Yang...