Imunologi Dasar : Imunitas Humoral

Posted on Februari 1, 2012

SEL LlMFOSIT B

Progenitor sel limfosit B adalah sel stem hematopoietik pluripoten. Dinamakan

pluripoten karena sel ini juga merupakan progenitor sel hematopoietik lainnya, seperti sel

polimorfonuklear, sel monosit dan sel makrofag.

Pada masa embrio sel ini ditemukan pada yolk sac, yang kemudian bermigrasi ke hati,

limpa dan sumsum tulang. Setelah bayi lahir, sel asal (stem cell) hanya ditemukan pada

sumsum tulang. Dinamakan limfosit B karena tempat perkembangan utamanya pada

burung adalah bursa fabricius, sedangkan pada manusia tempat perkembangan utamanya

adalah sumsum tulang.

Sel pertama yang dapat dikenal sebagai prekursor (pendahulu) sel limfosit B adalah sel

yang sitoplasmanya mengandung rantai berat µ, terdiri atas bagian variabel V dan bagian

konstan C tanpa rantai ringan L, dan tanpa imunoglobulin pada permukaannya. Sel ini

dinamakan sel pro-limfosit B. Selain rantai µ, sel pro-limfosit B juga memperlihatkan

molekul lain pada permukaannya, antara lain antigen HLA-DR, reseptor komplemen C3b

dan reseptor virus Epstein-Barr (EBV). Pada manusia sel pro-limfosit B sudah dapat

ditemukan di hati fetus pada masa gestasi minggu ke-7 dan ke-8.

Sel pro-limfosit B ini berkembang menjadi sel limfosit B imatur. Pada tahap ini sel

limfosit B imatur telah dapat membentuk rantai ringan L imunoglobulin sehingga

mempunyai petanda imunoglobulin pada permukaan membran sel yang berfungsi sebagai

reseptor antigen. Bila sel limfosit B sudah memperlihatkan petanda rantai berat H dan

rantai ringan L yang lengkap, maka sel ini tidak akan dapat memproduksi rantai berat H

dan rantai ringan L lain yang mengandung bagian variabel (bagian yang berikatan dengan

antigen) yang berbeda. Jadi setiap sel limfosit B hanya memproduksi satu macam bagian

variabel dari imunoglobulin. lni berarti imunoglobulin yang dibentuk hanya ditujukan

terhadap satu determinan antigenik saja. Sel B imatur mempunyai sifat yang unik. Jika

sel ini terpajan dengan ligannya (pasangan kontra imunoglobulin yang ada pada

permukaan membran sel), sel ini tidak akan terstimulasi, bahkan mengalami proses yang

dinamakan apoptosis sehingga sel menjadi mati (programmed cell death). Jika ligannya

itu adalah antigen diri (self antigen), maka sel yang bereaksi terhadap antigen diri akan

mengalami apoptosis sehingga tubuh menjadi toleran terhadap antigen diri. Hal ini terjadi

pada masa perkembangan di sumsum tulang. Oleh karena itu, sel limfosit B yang keluar

dari sumsum tulang merupakan sel limfosit B yang hanya bereaksi terhadap antigen

asing. Kemudian sel limfosit B imatur yang telah memperlihatkan imunoglobulin lengkap

pada permukaannya akan keluar dari sumsum tulang dan masuk ke dalam sirkulasi

perifer serta bermigrasi ke jaringan limfoid untuk terus berkembang menjadi sel matur

(lihat Gambar 9-1). Sel B ini memperlihatkan petanda imunoglobulin IgM dan IgD

dengan bagian variabel yang sama pada permukaan membran sel dan dinamakan sel B

matur.

Perkembangan dari sel asal (stem cell) sampai menjadi sel B matur tidak memerlukan

stimulasi antigen, tetapi terjadi di bawah pengaruh lingkungan mikro dan genetik. Tahap

perkembangan ini dinamakan tahapan generasi keragaman klon (clone diversity), yaitu

klon yang mempunyai imunoglobulin permukaan dengan daya ikat terhadap determinan

antigen tertentu.

Tahap selanjutnya memerlukan stimulasi antigen, yang dinamakan tahapan respons imun.

Setelah distimulasi oleh antigen, maka sel B matur akan menjadi aktif dan dinamakan sel

B aktif. Sel B aktif kemudian akan berubah menjadi sel blast dan berproliferasi serta

berdiferensiasi menjadi sel plasma yang akan memproduksi imunoglobulin.

Beberapa progeni sel B aktif tersebut akan mulai mensekresi imunoglobulin kelas lain

seperti IgG, IgA, dan IgE dengan bagian variabel yang sama yang dinamakan alih isotip

atau alih kelas rantai berat (isotype switching).

Beberapa progeni sel B aktif lainnya ada yang tidak mensekresi imunoglobulin

melainkan tetap sebagai sel B yang memperlihatkan petanda imunoglobulin pada

permukaannya dan dinamakan sel B memori. Μ

Sel B memori ini mengandung imunoglobulin yang afinitasnya lebih tinggi. Maturasi

afinitas ini diperoleh melalui mutasi somatik. Sel B matur yang tidak distimulasi, jadi

yang tidak menemukan ligannya, akan mati dengan waktu paruh 3-4 hari. Sedangkan sel

B memori akan bertahan hidup lebih lama berminggu-minggu sampai berbulan-bulan

tanpa stimulasi antigen. Sel B memori ini akan beresirkulasi secara aktif melalui

pembuluh darah, pembuluh limfe, dan kelenjar limfe. Bila antigen dapat lama disimpan

oleh sel dendrit di kelenjar limfe, maka sel dendrit ini pada suatu waktu akan

mengekspresikan antigen tersebut pada permukaannya. Antigen yang diekspresikan oleh

sel dendrit ini akan merangsang sel B memori menjadi aktif kembali, berproliferasi dan

berdiferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi antibodi. Dalam hal ini, kadar

antibodi terhadap suatu antigen tertentu dapat bertahan lama pada kadar protektif,

sehingga kekebalan yang timbul dapat bertahan lama.

Aktivasi dan fungsi sel B

Bila sel limfosit B matur distimulasi antigen ligannya, maka sel B akan berdiferensiasi

menjadi aktif dan berproliferasi. Ikatan antara antigen dan imunoglobulin pada

permukaan sel B, akan mengakibatkan terjadinya ikatan silang antara imunoglobulin

permukaan sel B. Ikatan silang ini mengakibatkan aktivasi enzim kinase dan peningkatan

ion Ca++ dalam sitoplasma. Terjadilah fosforilase protein yang meregulasi transkripsi gen

antara lain protoonkogen (proto oncogene) yang produknya meregulasi pertumbuhan dan

diferensiasi sel. Aktivasi mitosis ini dapat terjadi dengan atau tanpa bantuan sel T,

tergantung pada sifat antigen yang merangsangnya. Proliferasi akan mengakibatkan

ekspansi klon diferensiasi dan selanjutnya sekresi antibodi. Fungsi fisiologis antibodi

adalah untuk menetralkan dan mengeliminasi antigen yang menginduksi

pembentukannya.

Dikenal 2 macam antigen yang dapat menstimulasi sel B, yaitu antigen yang tidak

tergantung pada sel T (TI = T cell independent) dan antigen yang tergantung pada sel T

(TD = T cell dependent). Antigen TI dapat merangsang sel B untuk berproliferasi dan

mensekresi imunoglobulin tanpa bantuan sel T penolong (Th = T helper). Contohnya

adalah antigen dengan susunan molekul karbohidrat, atau antigen yang mengekspresikan

determinan antigen (epitop) identik yang multipel, sehingga dapat mengadakan ikatan

silang antara imunoglobulin yang ada pada permukaan sel B. Ikatan silang ini

mengakibatkan terjadinya aktivasi sel B, proliferasi, dan diferensiasi. Polisakarida

pneumokok, polimer D-asam amino dan polivinil pirolidin mempunyai epitop identik

yang multipel, sehingga dapat mengaktifkan sel B tanpa bantuan sel T. Demikian pula

lipopolisakarida (LPS), yaitu komponen dinding sel beberapa bakteri Gram negatif dapat

pula mengaktifkan sel B. Tetapi LPS pada konsentrasi tinggi dapat merupakan aktivator

sel B yang bersifat poliklonal. Hal ini diperkirakan karena LPS tidak mengaktifkan sel B

melalui reseptor antigen, tetapi melalui reseptor mitogen.

Antigen TD merupakan antigen protein yang membutuhkan bantuan sel Th melalui

limfokin yang dihasilkannya, agar dapat merangsang sel B untuk berproliferasi dan

berdiferensiasi.

Terdapat  dua macam respons antibodi, yaitu respons antibodi primer dan sekunder.

Respons antibodi primer adalah respons sel B terhadap pajanan antigen ligannya yang

pertama kali, sedangkan respons antibodi sekunder adalah respons sel B pada pajanan

berikutnya, jadi merupakan respons sel B memori. Kedua macam respons antibodi ini

berbeda baik secara kualitatif maupun secara kuantitatif. Perbedaan tersebut adalah pada

respons antibodi sekunder terbentuknya antibodi lebih cepat dan jumlahnya pun lebih

banyak.

Pada respons antibodi primer, kelas imunoglobulin yang disekresi terutama adalah IgM,

karena sel B istirahat hanya memperlihatkan IgM dan IgD pada permukaannya (IgD

jarang disekresi). Sedangkan pada respons antibodi sekunder, antibodi yang disekresi

terutama adalah isotip lainnya seperti IgG, IgA, dan IgE sebagai hasil alih isotip. Afinitas

antibodi yang dibentuk pada respons antibodi sekunder lebih tinggi dibanding dengan

respons antibodi primer, dan dinamakan maturasi afinitas.

Respons sel B memori adalah khusus oleh stimulasi antigen TD, sedangkan stimulasi

oleh antigen TI pada umumnya tidak memperlihatkan respons sel B memori dan

imunoglobulin yang dibentuk umumnya adalah IgM. Hal ini menandakan bahwa respons

antibodi sekunder memerlukan pengaruh sel Th atau limfokin yang disekresikannya.

STRUKTUR IMUNOGLOBULIN

Imunoglobulin atau antibodi adalah sekelompok glikoprotein yang terdapat dalam serum

atau cairan tubuh pada hampir semua mamalia. Imunoglobulin termasuk dalam famili

glikoprotein yang mempunyai struktur dasar sama, terdiri dari 82-96% polipeptida dan 4-

18% karbohidrat. Komponen polipeptida membawa sifat biologik molekul antibodi

tersebut. Molekul antibodi mempunyai dua fungsi yaitu mengikat antigen secara spesifik

dan memulai reaksi fiksasi komplemen serta pelepasan histamin dari sel mast.

Pada manusia dikenal 5 kelas imunoglobulin. Tiap kelas mempunyai perbedaan sifat

fisik, tetapi pada semua kelas terdapat tempat ikatan antigen spesifik dan aktivitas

biologik berlainan. Struktur dasar imunoglobulin terdiri atas 2 macam rantai polipeptida

yang tersusun dari rangkaian asam amino yang dikenal sebagai rantai H (rantai berat)

dengan berat molekul 55.000 dan rantai L (rantai ringan) dengan berat molekul 22.000.

Tiap rantai dasar imunoglobulin (satu unit) terdiri dari 2 rantai H dan 2 rantai L. Kedua

rantai ini diikat oleh suatu ikatan disulfida sedemikian rupa sehingga membentuk struktur

yang simetris. Yang menarik dari susunan imunoglobulin ini adalah penyusunan daerah

simetris rangkaian asam amino yang dikenal sebagai daerah domain, yaitu bagian dari

rantai H atau rantai L, yang terdiri dari hampir 110 asam amino yang diapit oleh ikatan

disulfid interchain, sedangkan ikatan antara 2 rantai dihubungkan oleh ikatan disulfid

interchain. Rantai L mempunyai 2 tipe yaitu kappa dan lambda, sedangkan rantai H

terdiri dari 5 kelas, yaitu rantai G (γ), rantai A (α), rantai M (μ), rantai E (ε) dan rantai D

(δ). Setiap rantai mempunyai jumlah domain berbeda. Rantai pendek L mempunyai 2

domain; sedang rantai G, A dan D masing-masing 4 domain, dan rantai M dan E masing-

masing 5 domain.

Rantai dasar imunoglobulin dapat dipecah menjadi beberapa fragmen. Enzim papain

memecah rantai dasar menjadi 3 bagian, yaitu 2 fragmen yang terdiri dari bagian H dan

rantai L. Fragmen ini mempunyai susunan asam amino yang bervariasi sesuai dengan

variabilitas antigen. Fab memiliki satu tempat tempat pengikatan antigen (antigen

binding site) yang menentukan spesifisitas imunoglobulin. Fragmen lain disebut Fc yang

hanya mengandung bagian rantai H saja dan mempunyai susunan asam amino yang tetap.

Fragmen Fc tidak dapat mengikat antigen tetapi memiliki sifat antigenik dan menentukan

aktivitas imunoglobulin yang bersangkutan, misalnya kemampuan fiksasi dengan

komplemen, terikat pada permukaan sel makrofag, dan yang menempel pada sel mast dan

basofil mengakibatkan degranulasi sel mast dan basofil, dan kemampuan menembus

plasenta.

Enzim pepsin memecah unit dasar imunoglobulin tersebut pada gugusan karboksil

terminal sampai bagian sebelum ikatan disulfida (interchain) dengan akibat kehilangan

sebagian besar susunan asam amino yang menentukan sifat antigenik determinan, namun

demikian masih tetap mempunyai sifat antigenik. Fragmen Fab yang tersisa menjadi satu

rangkaian fragmen yang dikenal sebagai F(ab2) yang mempunyai 2 tempat pengikatan

antigen.

KLASIFIKASI IMUNOGLOBULIN

Klasifikasi imunoglobulin berdasarkan kelas rantai H. Tiap kelas mempunyai berat molekul,

masa paruh, dan aktivitas biologik yang berbeda. Pada manusia dikenal 4 sub kelas IgG yang

mempunyai rantai berat γl, γ2, γ3, dan γ4. Perbedaan antar subkelas lebih sedikit dari pada

perbedaan antar kelas.

Imunoglobulin G

IgG mempunyai struktur dasar imunoglobulin yang terdiri dari 2 rantai berat H dan 2

rantai ringan L. IgG manusia mempunyai koefisien sedimentasi 7 S dengan berat molekul

sekitar 150.000. Pada orang normal IgG merupakan 75% dari seluruh jumlah

imunoglobulin.

Imunoglobulin G terdiri dari 4 subkelas, masing-masing mempunyai perbedaan yang

tidak banyak, dengan perbandingan jumlahnya sebagai berikut: IgG1 40-70%, IgG2 4-

20%, IgG3 4-8%, dan IgG4 2-6%. Masa paruh IgG adalah 3 minggu, kecuali subkelas

IgG3 yang hanya mempunyai masa paruh l minggu. Kemampuan mengikat komplemen

setiap subkelas IgG juga tidak sama, seperti IgG3 > IgGl > IgG2 > IgG4. Sedangkan

IgG4 tidak dapat mengikat komplemen dari jalur klasik (ikatan C1q) tetapi melalui jalur

alternatif. Lokasi ikatan C1q pada molekul IgG adalah pada domain CH2.

Sel makrofag mempunyai reseptor untuk IgG1 dan IgG3 pada fragmen Fc. Ikatan

antibodi dan makrofag secara pasif akan memungkinkan makrofag memfagosit antigen

yang telah dibungkus antibodi (opsonisasi). Ikatan ini terjadi pada subkelas IgG1 dan

IgG3 pada lokasi domain CH3.

Bagian Fc dari IgG mempunyai bermacam proses biologik dimulai dengan kompleks

imun yang hasil akhirnya pemusnahan antigen asing. Kompleks imun yang terdiri dari

ikatan sel dan antibodi dengan reseptor Fc pada sel killer memulai respons sitolitik

(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity = ADCC) yang ditujukan pada antibodi

yang diliputi sel. Kompleks imun yang berinteraksi dengan sel limfosit pada reseptor Fc

pada trombosit akan menyebabkan reaksi dan agregasi trombosit. Reseptor Fc memegang

peranan pada transport IgG melalui sel plasenta dari ibu ke sirkulasi janin.

Imunoglobulin M

Imunoglobulin M merupakan 10% dari seluruh jumlah imunoglobulin, dengan koefisien

sedimen 19 S dan berat molekul 850.000-l.000.000. Molekul ini mempunyai 12% dari

beratnya adalah karbohidrat. Antibodi IgM adalah antibodi yang pertama kali timbul pada

respon imun terhadap antigen dan antibodi yang utama pada golongan darah secara

alami. Gabungan antigen dengan satu molekul IgM cukup untuk memulai reaksi kaskade

komplemen.

IgM terdiri dari pentamer unit monomerik dengan rantai μ dan CH. Molekul monomer

dihubungkan satu dengan lainnya dengan ikatan disulfida pada domain CH4 menyerupai

gelang dan tiap monomer dihubungkan satu dengan lain pada ujung permulaan dan

akhirnya oleh protein J yang berfungsi sebagai kunci.

Imunoglobulin A

IgA terdiri dari 2 jenis, yakni IgA dalam serum dan IgA mukosa. IgA dalam serum

terdapat sebanyak 20% dari total imunoglobulin, yang 80% terdiri dari molekul monomer

dengan berat molekul 160.000, dan sisanya 20% berupa polimer dapat berupa dua, tiga,

empat atau lima monomer yang dihubungkan satu dengan lainnya oleh jembatan disulfida

dan rantai tunggal J (lihat Gambar 9-6). Polimer tersebut mempunyai koefisien

sedimentasi 10,13,15 S.

Sekretori IgA

Sekretori imunoglobulin A (sIgA) adalah imunoglobulin yang paling banyak terdapat

pada sekret mukosa saliva, trakeobronkial, kolostrum/ASI, dan urogenital. IgA yang

berada dalam sekret internal seperti cairan sinovial, amnion, pleura, atau serebrospinal

adalah tipe IgA serum.

SIgA terdiri dari 4 komponen yaitu dimer yang terdiri dari 2 molekul monomer, dan

sebuah komponen sekretori serta sebuah rantai J. Komponen sekretori diproduksi oleh sel

epitel dan dihubungkan pada bagian Fc imunoglobulin A oleh rantai J dimer yang

memungkinkan melewati sel epitel mukosa (lihat Gambar 4-6). SIgA merupakan

pertahanan pertama pada daerah mukosa dengan cara menghambat perkembangan

antigen lokal, dan telah dibuktikan dapat menghambat virus menembus mukosa.

Imunoglobulin D

Konsentrasi IgD dalam serum sangat sedikit (0,03 mg/ml), sangat labil terhadap

pemanasan dan sensitif terhadap proteolisis. Berat molekulnya adalah 180.000. Rantai δ

mempunyai berat molekul 60.000 – 70.000 dan l2% terdiri dari karbohidrat. Fungsi

utama IgD belum diketahui tetapi merupakan imunoglobulin permukaan sel limfosit B

bersama IgM dan diduga berperan dalam diferensiasi sel ini.