HUBUNGAN STRUKTUR DAN PROSES METABOLISME OBAT

Kepentingan biomedis

Menilai atau menaksir efikasi dan keamanan obat

Merancang pengaturan dosis

Menaksir kemungkinan terjadinya risiko/bahaya dari zat pengotor

Mengevaluasi toksisitas bahan kimia

Menembangkan bahan tambahan makanan, pestisida & herbisida, dengan mengetahui proses metabolismenya pada manusia, hewan & tanaman

Dasar penjelasan terjadinya proses toksik (karsinogenik, teratogenik, nekrosis jaringan)

Respon biologi timbul melalui 2 jalur berikut

Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis

Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulan respon biologis (bioaktivasi)

Perjalan 2 tipe obat

Ekskresi

Metabolisme

Absorbsi Usus

Obat aktif

Non aktif

Polar

Pra-obat

Aktif

Non aktif polar

Bioaktivasi & Bioinaktivasi

Bioaktivasi & Biotoksifikasi

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME OBAT

METABOLISME Genetika

Jenis Kelamin

Umur Enzim metabolisme

Induksi

Inhibisi

Perbedaan spesies

Faktor : Genetika

Proses metabolisme sangat dipengaruhi oleh genetika/keturunan

Contoh pada metabolisme isoniazin pada metabolisme N-asetilasi

Orang asia dan eskimo merupakan asetilator cepat (40 menit) sedangkan eropa dan afrika merupakan asetiator lambat (200 menit).

Faktor : Perbedaan Spesies

Pada proses metabolisme perubahan kimia yang terjadi pada spesies/galur kemungkinan sama, sedikit beda atau cukup besar berbeda.

Fenol

pada kucing terkonjugasi dengan sulfat sedangkan pada babi terkonjugasi dengan glukoronat karena pada kucing lebih sedikit enzim glukoronil transferase

Faktor : Perbedaan Spesies (cond)

Fenil asetat pada manusia terkonjugasi gly & gln, sedang pada kelinci & tikus hanya gly

Asam benzoat eks orniturat (bebek), hipurat (anjing)

Amfetamin deaminasi oksidatif (manusia, kelinci), hidroksilasi aromatik (tikus)

Fenitoin pada manusia mengalami oksidasi aromatik menghasilkan S(-)-p-hidroksifenitoin, sedang pada anjing R(+)-o-hidroksifenitoin

Faktor : Jenis Kelamin

Pada spesies hewan banyak terjadi perbedaan metabolisme. Kecepatan metabolisme tikus betina lebih rendah dari tikus jantan.

Pada manusia baru sedikit informasi pengaruh perbedaan metabolisme dengan JK.

Contoh:

nikotin dan asetosal. Kecepatan metabolisme pada pria > wanita

Faktor : Jenis Kelamin (cond)

Selain perbedaan jenis kelamin, metabolisme juga tergantung pada jenis substrat.

Contoh:

studi efek hormon androgen (testosteron) pada sistem mikrosom hati menunjukkan bahwa rangsangan enzim oksidasi pada tikus jantan ternyata berhubungan dengan ativitas anabolik dan tidak berhubungan dengan efek androgenik

Faktor : Umur

Bayi dalam kandungan & bayi yang baru lahir memiliki jumlah enzim mikrosom hati relatif sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.

Heksobarbital 10 mg/kgBB

diberikan pada tikus baru lahir, tikus tertidur selama lebih dari 6 jam, sedangkan pada tikus dewasa hanya menyebabkan tikus tertidur 5 menit.

Faktor : Umur (cond)

Tolbutamid bayi baru lahir memiliki waktu paro 40 jam orang dewasa memiliki waktu paro 8 jam Kloramfenikol bayi baru lahir sindrom bayi kelabu metabolisme masih rendah sehingga kumulasi Klorpromazin , salisilat dapat menyebabkan

neonatal hyperbilirubinemia (Kernichterus), bilirubin tidak dapat dimetabolisme karena adanya kompetensi senyawa-bilirubin

Faktor : Enzim Metabolisme

Faktor : Induksi Enzim Metabolisme

Fenobarbital warfarin, griseofulvin, kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosteron, bilirubun, asetaminofen, kontrasepsi oral

Rokok seluruh P-450, teofilin, fenasetin, pentazosin, propoksifen

Fenitoin kortisol, nortriptilin, kontrasepsi oral

Fenilbutazon aminopirin, kortisol

induksi enzim

Obat (A) memacu pembentukan enzim hati sehingga mempercepat eliminasi obat (B) & menyebabkan efek obat (B) berkurang.

Con:

Obat A Obat B

Gol. Barbiturat (fenobarbital)

Antiepileptika (fenitoin,

karbamazepin, lamotrigin,

felbamat)

Antikoagulansia

Antidepresan trisiklis

(amitriptilin, imipramin)

Kortikosteroid

Fenobarbital

Fenitoin

Primidon

Karbamazepin

Rifampisin

Estrogen (dalam pil KB)

Faktor : Inhibisi Enzim Metabolisme

Dikumarol

Kloramfenikol

Sulfonamid

Isoniazid

Inhibisi enzim

Bila obat (A) mengganggu / menghambat fungsi hati/enzim hati, shg eliminasi obat (B) diperlambat akibatnya efek obat B meningkat / toksik.

Con :

Obat A Obat B

Allopurinol Merkaptopurin (sitostatika)

Disulfiram,

Sulfonilurea / tolbutamida,

metronidazol

Alkohol

cimetidin Teofilin,

karbamazepin,fenitoin, zat-

zat kumarin, nifedipin,

diltiazem, verapamil,

diazepam

Faktor Lainnya

Diet makanan

Keadaan kekurangan gizi

Gangguan keseimbangan hormon

Kehamilan

Pengikatan obat oleh protein plasma

Distribusi obat dalam jarigan

Keadaan patologis hati (kanker hati, sirosis)

Akibat Biotransformasi :

1. senyawa obat menjadi inaktif krn aktifitas metabolit

4. obat dimetabolisme ~ metabolitnya sama aktif ~ lebih aktif (bio-aktivasi) ~ lebih toksik contoh: obat > aktif oleh biotransformasi kortison & prednisone (menjadi kortisol & prednisolon) fenasetin & kloralhidrat (menjadi parasetamol & trikloretanol) pirimidon & levodopa (menjadi fenobarbital & dopamine) metabolit dg aktivitas sama CPZ = chlorpromazine efedrin senyawa-senyawa benzodiazepine

5. Obat calon obat / pro drug (metabolisme) metabolit aktif (biotransformasi) ekskresi.

organ biotransformasi utama : hepar (FPE) cont : efedrin, isoprenalin, thiazinamium,nortriptilin, CPZ,

reserpin, guanetidin, -blockers (propranolol, alprenolol, oksprenolol, metoprolol),morfin, pentazosin, d-propoksifen, asetosal, parasetamol, fenilbutazon.

organ biotransformasi yg lain paru paru ginjal dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain) dalam darah (succinylcholine) dalam jaringan (catecholamine)

TEMPAT MEABOLISME OBAT

Terutama terjadi pada jaringan/organ: hati, ginjal, paru, dan saluran cerna

JALUR METABOLISME OBAT

Terdiri dari dua fase: fase 1 dan fase 2

Fase 1

memasukkan gugus fungsional sehingga membuat senyawa cukup hidrofil dan mudah untuk berkonjugasi pada tahap kedua

Fase 2

mengikat gugus fungsional hasil fase 1 menjadi bentuk yang mudah terionisasi lebih polar sehingga mudah dieksresikan

JALUR METABOLISME OBAT

Reaksi Fase 1

Oksidasi Oksidasi gugus aromatik

Oksidasi atom C alifatik, dll

Reduksi Reduksi aldehid, keton

Reduksi senyawa azo, dll

Hidrolisis Ester dan amida

Epoksida dan arena oksida, dll

Reaksi Fase 2

Konjugasi Asam glukoronat

Sulfat

Glisin, glutamin

Glutation, merkaptopurat

Metilasi

Asetilasi

PERAN SITOKROM P450

Sebagian besar reaksi metabolik melibatkan oksidasi

Memerlukan enzim sebagai kofaktor seperti NADPH, NADH, flapoprotein

Reaksinya:

NADPH + A + H+ AH2 + NADP+

AH2 + O2 oksigen aktif + H2O

oksigen aktif + O2 + RH ROH + A

ROH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP

+

Tipe reaksi oksidasi sitokrom P450

METABOLISME FASE I

Oksidasi

Oksidasi ikatan rangkap alifatik

Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih stabil dibandingkan arena oksida

Contohnya: karbamazepin, stiren oksida, aflatoksin, dietilstilbestrol

Oksidasi atom C benzilik

Mengoksidasi atom C yang berikatan langsung dengan benzena (benzil).

Atom C alkohol asam alkanoat

Oksidasi atom C alilik

Oksidasi atom C alfa karbonil

Oksidasi atom C alifatik alisiklik

Oksidasi sistem C-N, C-O, C-S

REAKSI METABOLISME FASE II

Reaksi konjugasi

Konjugasi asam glukoronat

Konjugasi sulfat

Konjugasi glisin atau glutamin

Konjugasi glutation atau asam merkapturat

Reakasi asetilasi

Reaksi metilasi

Reaksi konjugasi

Dapat merubah senyawa metabolit fase I menjadi:

lebih polar

Mudah larut dalam air

Tidak toksik

Tidak aktif

Diekskresikan melalui ginjal atau empedu

Konjugasi asam glukoronat

Merupakan cara yang umum dalam metabolisme fase 2

Hampir semua obat mengalami konjugasi ini, dikarenakan:

Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi secara enzimatik dengan asam glukoronat

Tersedianya D-asam glukoronat dalam jumlah yang cukup dari metabolisme glukosa

Konjugasi asam glukoronat

Pembentukan beta-glukoronida melalui 2 tahap:

Sintesis asam uridin-5-difosfo-a-D-glukoronat (UDPGA), suatu koenzim aktif

Pemindahan