Hormon-hormon Pertumbuhan

8/3/2019 Hormon-hormon Pertumbuhan

1/11

HORMONE-HORMONE PERTUMBUHAN

Physiology of growth Hormone (GH)

Cheminstry of growth hormone

GH merupakan hormone dnan panjang 191 asam amino. GH disintesis olehsel-sel somatotroph pada pituitary anterior sebagai pre-GH. Gen GH terletak

pada lengan panjang kromosom 17. Prekursornya adalah pre-GH yang juga

disekresikan trapi tidak memiliki aktifitas biologis. Strukturnya sama dengan

proklatin dan plasental laktogen.

Kadar GH yan beredar dalam darah biasanya kurang dari 3 ng/mL ; 60% dariini terikat pada GH binding protein. GH-binding protein berasal dariproteolysis dari reseptor GH oleh enzim melatalloprotease, dan berperandalam meningkatkan waktu paruh GH dengan cara memperlambat

kecepatan degradasi GH.Waktu paruh rata-rata GH sekitar 6-20 menit.

Degradasi GH terjadi pada lysosome pada sel target ketika GH berikatandengan resptornya dan diinternalisasi sebagai kompleks hormone-reseptor .

Effects of growth hormone

1. GH meningkatkan anabolisme protein

meningkatkan masuknya asam amino ke sel

meningkatkan translasi RNA

meningkatkan transkripsi DNA

mengurangi penggunaan protein sebagai sumber energi(protein-sparing effect)

2. GH meningkatkan katabolisme lemak

menyebabkan pembebasan asam lemak bebas (free fatty acids)dari jaringan adipose

meningkatkan konversi asam lemak menjadi acetyl CoA agardapat digunakan sebagai sumber energy

effect ketogenic sebagai efek samping penggunaan lemaksebagai energi, menyebabkan ketosis.

3. GH mempengaruhi metabolisme karbohidrat


2/11

GH mengurangi masuknya glukosa ke dalam sel, sehinggameningkatkan kadar glukosa darah.

hal ini menginduksi pancreas untuk menghasilkan insulin,menyebabkan hyperinsulinemia.

tingginya kadar free fatty acides pada darah yang disebabkanGH, ditambah dengan hyperinsulinemia akibat tingginya kadarglukosa darah, dapat menyebabkan resistensi insulin pada sel;sehingga GH juga disebul memiliki efek diabetogenic.

4. GH menstimulasi pertumbuhan tulang dan tulang rawan (cartilage)

GH meningkatkan deposisi protein pada sel selchondrocytic dan osteogenic

GH meningkatkan kecepatan proliferasi sel-sel tersebut

GH meningkatkan konfersi chondrocyte menjadi selosteogenict mengakibatkan deposisi tulang baru

GH menyebabkan pertumbuhan longituginal sesudahkelahiran

GH mengatur diferensiasi preadipocyte menjadi adipocyte

GH mempertahankan dan mengembangkan sistem imun

GH mengatur fungsi otak dan jantung

Growth hormone and its receptor

GH berikatan dengan receptor khusus pada membrane sel. Reseptornyatermasuk dalam class 1 cytokine reseptor superfamily.

Mekanisme aksi GH :

1. molekul GH memiliki 2 tempat dimana reseptot gapat berikatandenganhormon, sehingga terjadi dimerisasidari reseptor.

2. dimerisasi reseptor menyebabkan aktifasi dari janus-kinase 2(JAK 2),yan akan beraksi melalui beberapa signal transducers and activator oftranscription proteins (STATs)

3. JAK 2 dan STATs akan bergabung dan akan bertranslokasi ke nucleussel, meneruskan sinyal-sinyal tertentu pada DNA response elements

4. terjadi suatu regulasi daripada transkripsi DNA dan Translasi protein-protein tertentu.


3/11

Regulation of secretion of GH

GH disekresikan secara pulsatile. Puncaknya sekresi adalah pada waktu

malam hari sehubungan dengan waktu tidur (1-4 jampertama setelah tidur

atau). Sekresinya menurun pada individu yang menderita obesitas dan

meningkat pada keadaan starvasi. Sekresi diatur oleh beberapa komponen,

yaitu :

1. Growth- hormone releasing hormone (GHRH)

GHRH menstimulus transkripsi gen GH dan meningkatkan proliferasisomatotroph.

Mekanismenya sebagaiberikut :

i. GHRH berikatan pada reseptor yang berpasangan denganprotein Gs pada somatotroph.

ii. pengikatan ini mengakibatkan aktivasi dari adenylatecyclase sehingga meningkatkan cAMP intraseluler dan aktivasiprotein kinase A

iii. protein kinase A memfosfolirasi cAMP response elementbinding protein (CREB), sehingga CREB teraktivasi.

iv. aktivasi CREB meningkatkan transkripsi gen yangmengkode transcription factor yang hanya ada pituitarty, Pit-1.

v. Pit-1 mengaktivasi transkripsi gen GH, sehingga kadarmRNA GH dan protein GH meningkat.selain itu Pit-1 jugamenstimulasi transkripsi gen receptor untuk GHRH, sehinggameningkatkan responsiveness dari somatotrop terhadapGHRH.

vi.

GHRH berikatan dengan G-protein coupled reseptor di somatotrop

Aktivasi adenilat siklase

Peningkatan perubahan ATP menjadi cAMP


4/11


5/11

Merupakan inhibitor GH yang sangat kuat; mengurangi produksi cAMPpada sel-sel somatotroph dan menurunkan sekresi GH pada tingkatbasal maupun setelah diberi stimulus.

6. GH secretagogues

GH secretagogues beraksi melalui GHS-R (GH secretagogous receptor)untuk meningkatkan sekresi GH. Contoh GH secretagogoues adalahghrelin yang berada d lambung.

7. neural control

Mengakibatkan sekresi GH yang irregular dan intemitten karena

sehubunganya dengan waktu tidur. Puncak disekresikan setiap harinya

disekresikan pada waktu ini. Sekresi ini juga meningkat pada waktu

anak-anakdan menurun seiring dengan bertambahnya usia.

Control syaraf menyebabkan sekresi GH yang tidak homogen danberhubungan dengan usia dan pola tidur. Sekresi GH mencapaipuncak 1-4 jam setelah deep sleep. Stress emosional, fisik, dankimiawi dapat memprovokasi sekresi GH.

8. metabolic control

Pemberian glukosa per oral maupun intravenous mengurangi kadarGH; sementara keadaan hypoglycemia akan meningkatkan sekresi GH.

Pemberian infuse asam amino ataupun sebuah menukaya protein akan

meningkatkan sekresi GH,sementara keadaan malnutrisi kalori-protein(protein-calorie malnutrition) akan meningkatkan GH.

Asam lemak mengurangi respon GH terhadap stimulus lain sepertihypoglycemia maupun arginine.

9. effect of orther hormones

Respon GH terhadap stimulus berkurang pada keadaanhypercortisolism, hyperthyroidism, dan hypothyroidism. Sementara,estrogen meningkatkan respon GH terhadap stimuli.

10. effect of neuropharmacologic agents

Biogenic amine agonists dan antagonists dapat mempengaruhi sekresiGHRH maupun somatostatin pada level hypothalamus.

Dopamine agonist seperti levodopa, apomorphine, dan bromocriptinedapat meningkatkan sekresi GH; sementara dopamine antagonist


6/11

seperti phenothiazine mengurangi sekresi GH. Agen-agendopaminergic ini beraksi melalui konversi menjadi norepinephrine.

b-adrenergic agonist mempunyai efek inhibisi terhadap GH, sementarab-adrenergic antagonist seperti propanolol mampu meningkatkan

sekresi GH terhadap stimulus provokativ.

Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi GH

meningkatkan Mengurangi

Fislologis

Tidur

Olahraga

Stress(fisik dan psikologis)

Postprandial

Hyperaminoacidemia

Hypoglycemia

Hyperglycemia postprandial

Tingginya asam lemak bebas

Farmakologis

Hypoglycemia

Absolute: insulin atau 2-deoxyglucose

Relative:postglucagon

Hormone

GHRH

Peptida(ACTH, a-MSHvasoppresin)

Estrogen

Neurotransmitter, dll.

a-adrenergic agonisteg.clodinine

Hormone

Somatostatin

GH

Glucocorticoid

Neurotransmitter, dll.

a-adrenergic antagonisteg.phentolamine

B-adrenergic agonisteg.isoproterenol

Serotonin agonisteg.methysergige

Dopamine antagonist


7/11

b-adrenergic agonistag.propanolol

precursor serotonin

dopamine agonistag.levodopa, apomorphine,bromocriptine

GABA agonisteg.musicimol

eg.phenothiazine

Patalogis

Kekurangan protein dankelaparan

Anorexia nervosa

Produksi GHRH ektopik

Gagal ginjal kronis

Acromegaly

TRH

GnRH

Obesitas

Acromegaly; depomine agonist

Hypothyroidism

hyperthyroidism

Pengukuran

GH memiliki half-life 20-50 menit.terdapat GH-binding protein plasma yang

spesifik yang disebut GHBP. Prngukuran konsentrasi IGF-1 dengan

radioimmuno assay dapat mencerminkan aktifitas biologis dari GH. GHBP ini

berasal dari pemecahan reseptor membrane GH oleh metzlloprotease dabn

GHBP ini berfungsi sebagai reservoid dan memperpanjang half-life dari GH.

Physiology of insulin-like growth factor (IGF)

CHEMISTRY OF IGF

IGF merupakan mediator aksi GH dalam pertumbuhan yang utama.


8/11


9/11

a. reseptor mengalami autophosphorilasi setelah berikatan dengan IGFsehingga kinase mampu memfosforilasi berbagai proteinsubstrat,termasuk insulin receptor substrate-1(IRS-1).

b. fosfolrilasi IRS-1 menyebabkan aktivasi enzim melalui

phophatidylinositol-3-kinase, Grb2 (growth factor receptor-boundprotein 2), Syp (sebuah phosphotyrosine protease), Nck (sebuahoncogenic), dan Shc (src homology domain protein) yang terasosiasidengan Grb2.

c. Aktivasi enzim akan mengakibatkan aktivasi protein kinase, termasukRaf,MAPK(mitogen-activated protein kinase). 5 G kinase , dan lain-lainyang akan memediasi respon pertumbuhan dan metabolic.

IGF-1 berikatandengan ligand-aktivated reseptor kinase

Peningkatan aktivitas kinase (tirosin kinase)

Ttirosin kinase meningkatkan aktivitas protei seperti insulin-reseptor

substansi 1

Protein ini mengaktifkan enzim cascade

Aktifasi protein pertumbuhan

Selain itu, terdapat suatu reseptor khusus untuk IGF-II yang disebut IGF-IImannose-6-phoshate receptor, namun mekanisme aksi intraselulernya tidakdiketahui.

PHYSIOLOGIC FLUCTUATIONS OF IGF

IGF-I dan IGF-II sama-sama penting dalam perkembangan embryo.

Setelah kelahiran, IGF-I memiliki peran yang lebih dominant dalam regulasipertumbuhan; peran IGF-II masih belum diketahui.


10/11

Pada masa pubertas, jumlah IGF-I yang bebas meningkat, ditandai denganpeningkatan rasio IGF-I:IGFBP-3, yang menunjukan pentingnya IGF-I dalampubertas.

Namun,IGF-II memiliki kuantitas 3x lebih banyak dari IGF-I pada orang

dewasa.

EFFECT OF IGF

1. IGF-I is a progression factor

Suatu sel yang telah terekspos pada competence factor (misal PDGF)pada stage G0 pada cell cycle dan telah masuk pada G1 dapatmengalami pembelahan pada es jika terekspos pada IGF-I pada G1.

2. IGF-I stimulates growth in the absence of GH

IGF-I merangsang pertumbuhan tulang rawan

IGF-I memiliki efek rangsang terhadap hematopoiesis,steroidogenesis di ovarium, proliferasi dan diferensiasi myoblast,diferensiasi lensa.

Efek-Efek Metabolis dari GH dan IGF-I

Fungsi GH IGF-I

Metabolismekarbohidrat

Masuknya glukosa ke dalamjaringan ekstrahepatik

Output glukosa dari liver

Penyimpanan glikogen di liver(bersama denganglucocorticoid dan

insulin)

Kadar glukosa darah

Sensitivitas terhadap insulin

Metabolisme lipid Lipolysis pada adipocyte, kadarfree fatty acid plasma

Kadar benda keton plasma

Metabolisme Pengambilan asam amino (?)


11/11

protein(otot,jaringanikat)

Sistensis protein (?) Ekskresi nitrogen

(?)

Efek Biologis dari Poros GH IGF-I

Target Parameter Efek

Darah dan plasma(liver,tulang,sumsum)

IGF-I, acid labilesubunit

oleh GH

IGFBP-3 oleh GH dan IGF-IAlkaline phosphatase(spesifik pada tulang)

, terutama oleh IGF-I

Fibrinogen Hemoglobin,hematocricrit

, terutama oleh aksiIGF-I pada sumsum

tulangTulang, tulang rawan Panjang tulang(sebelum menutupnyaapiphysis), lebar tulang(pertumbuhanperiosteum danperichondrium)

Terstimulasi, terutamaoleh IGF-I

Organ viscera (liver,spleen, thymus,thyroid),lidah, jantung

Pertumbuhan organ Terstimulasi oleh GHdan IGF-I, dapatmenyebabkanorganomegaly

Aktivitas 25-hydroxyvitaminD 1a-hydroxylase pada ginjal

Kadar calcitriol padaplasma

,terutama oleh GH,merangsang positivecalcium balance

Ginjal GFR , oleh IGF-IKulit Pertumbuhan rambut Terstimulasi, mungkin

oleh IGF-IKelenjar keringat Hyperplasia,

hypertrophy,hyperfunction, mungkinoleh GH

Dermis Penebalan, oleh GH dan

IGF-I

REGULASI SEKRESI IGF-I

GH, PTH, dan sex steroid hormone lainya mengatur produksi IGF-1 di tulang,

terutama sex steroid hormone yang merangsang sekresi IGF-1 disistem

reproduksi.

Hormon-hormon Pertumbuhan

Documents

Transcript of Hormon-hormon Pertumbuhan