Slide 1

MEKANISME KERJA OBAT HIV GOLONGAN NRTIKELOMPOK 2:ISMAYANTIRAMONA ESTERINGGRID DCJUNITA MAGDLENAREVY WIJAYANTIJUNIARTI SELVIAFLODIER DIENI SARIYULIANANSTEFANI AUDINASiklus HIV

HIV dapat menyerang dan berikatan dengan sel-sel spesifik pada sistem imun, seperti monosit, makrofag, dan sel-T limfosit. Sel-sel tersebut memiliki protein reseptor spesifik yang dikenal dengan reseptor CD4, HIV memiliki kemampuan berikatan dengan reseptor ini. HIV juga mampu menghambat pembentukan sel CD4 yang baru. Setiap berikatan dengan reseptor CD4, dibutuhkan protein pendukung untuk melakukan fusi (CCR-5 dan CXR-4). CCR-5 ditemukan pada monosit dan limfosit T, jumlahnya meningkat tajam pada pasien yang baru terinfeksi HIV. CXR-4 banyak ditemukan pada limfosit T dan jumlahnya meningkat dalam jumlah yang berlebihan pada pasien yang telah menerima terapi ARV dalam jangka waktu yang cukup lama. Kompleks yang terbentuk antara CD4 dengan CCR-5/CXR-4 menyebabkan perubahan konformasional yang mengakibatkan ikatan antara HIV dan sel inang semakin kuat. HIV mengalami fusi dengan sel dan melepaskan RNA virus serta enzim-enzim replikasi ke sitoplasma sel inang. RNA virus yang beruntai tunggal mengalami transkripsi dengan bantuan enzim reverse transcriptase menjadi DNA proviral untai ganda yang kemudian bergabung dengan materi genetik sel inang dengan bantuan enzim integrase. HIV kemudian menggunakan sel yang terinfeksi untuk bertranslasi, bertranskripsi, dan memproduksi virion muda yang dapat keluar dari sel inang. Virion yang sudah dewasa dapat dengan bebas menginfeksi sel lain dan kemudian memproduksi lebih banyak virus (Dumond dan Kashuba, 2009). 2

Mekanisme NRTIAktivasinukleosida,dannukleotidaInhibitor transkriptaseterutamatergantungpada proses fusiselulersecardifusipasifataudimediasi oleh carrier-transport.NRTIs sangathydrophilicand dan memiliki permeabilitas membran yang terbatas.NRTI inaktif dalam bentuk senyawa induk FosforilasiNRTI adalah golongan obat yang bekerja pada tahap awal replikasi HIV dengan menghambat replikasi materi genetik RNA menjadi DNA dengan cara menghalangi enzimreverse transcriptase,sehingga DNA yang dibuat akan cacat dan tidak dapat dipadukan dalam DNA sel host. Selain itu NRTI juga menghentikan pemanjangan DNA. Untuk dapat bekerja, semua obat golongan NRTI harus mengalami tahap fosforilase intraselular oleh enzim sel host di sitoplasma untuk menjadi bentuk aktif.

NRTI adalah analog sintesis dari pyrimidin atau puri, yang memuat basa nitrogen yang dihubungkan dengan cincin deoxyrybose yang menggantikan posisi dari gugus 3OH, dimana diperlukan untuk pebentukan rantai DNA.NRTI diubah secara intraseluler dalam 3 tahap penambahan 3 gugus fosfat yaitu NRTI monophosfat (MP), NRTI diphosphate (DP) dan NRTI triphosphate (TP) yang dikontrol oleh enzim thymidine kinase, dan nucleoside DP kinase.

Golongan obat NRTI adalah penghambat kuat enzim reverse transcriptase dari RNA menjadi DNA yang terjadi sebelum penggabungan DNA virus dengan kromosom sel inang. Obat ini membutuhkan enzim kinase sel untuk membentuk zat aktifnya melalui proses fosforilasi intraseluler. Aksi obat yang sudah difosforilasi adalah menghambat secara kompetitif enzim reverse transcriptase virus dan mengakhiri proses elongasi DNA virus selanjutnya.Analog NRTI akan mengalami fosforilasi menjadi bentuk trifosfat, yang kemudian secara kompetitif mengganggu transkripsi nukleotida. Akibatnya rantai DNA virus akan mengalami terminasi.

Proses fosforilasi(untuknukleosidaanalog)paling sering dikatalisis olehsiklindeoxynucleoside.Penambahankeduakelompokfosfatnukleosida analog monofosfa pada tahap akhir dikatalisolehsiklinmonofosfat nukleosida(NMPsiklin).Berbagaienzimmampu mengkatalisasi langkah akhir fosforilasi untuk NRTIs, termasuk nukleosida diphosphate kinase (NDPkinase) ,phosphoglycerate kinase, piruvat kinase dan creatine kinase, yang mengakibatkan pembentukan Analoginya trifosfat masing-masing aktif sebagai antivirally.Dalam bentuktrifosfatmasing masing, NRTIs dan NtRTI hanya berkompetitif dengan deoxynucleotide endogen trifosfat (dNTPs) yang sesuai untukpenggabungan pada rantaiDNAbaru.Tidak sepertidNTPssubstrat,NRTIs kekurangangruphidroksil 3padarantai sampingdalammolekulDNA. Tidak adanya gugus 3-hidroksil,yangbiasanya membentukikatan5-3 phosphoester dengan asam nukleatberikutnya,maka terjadi pengblock anlebih lanjutterhadap ekstensi DNAoleh RT, dan mereka bertindak sebagai jaringanTerminator.

Contoh obat

Analog timin: zidovudindan stavudin; analog sitosin: lamivudin dan zalcitabin; analog adenin: didanosine; analog guanin: abacavir; analog adenosin monofosfat: tenofovirObat golongan ini memerlukan aktivasi intrasitoplasma, difosforilasi oleh enzim menjadi bentuk trifosfat. Golongan ini terdiri dari : Analog deoksitimidin (Zidovudin), analog timidin (Stavudin), analog deoksiadenosin (Didanosin), analog adenosisn (Tenovir disoproxil fumarat/TDF), analog sitosin (Lamivudin dan Zalcitabin) dan analog guanosin (Abacavir) (Katzung, 2004). 10NRTI ZIDOVUDINMekanisme kerja obat ini yaitu, target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase (RT) HIV. Zidovudin bekerja dengan cara menghambat enzim reverse transcriptase virus, setelah gugus asidotimidin (AZT) pada zidovudin mengalami fosforilasi. Gugus AZT 5- mono fosfat akan bergabung pada ujung 3 rantai DNA virus dan menghambat reaksi reverse transcriptase

StavudinStavudin yang merupakan analog timidin dengan ikatan rangkap antara karbon 2 dan 3 dari gula. Stavudin harus diubah oleh kinase intraselular menjadi triposfat yang menghambat transcriptase reverse dan menghentikan rantai DNA (DBFKK, 2006)Terima kasih