Clincial Endocrinology(2007) 66,607-618

dol:10.1111/j.1365-2265-2007.02775.xPrimary aldosteronism : renaissance of a syndrome

William F.Young

Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism and Nutrition, Mayo Clinic, and Mayo Clinic College of Medicine, Rochester,MN, USA

Ringkasan

Perubahan besar telah terjadi pada pemahaman dari patofisiologi aldosteronisme primer sejak deskripsi dari Conn mengenai presentasi klinis dari pasien dengan aldesterone-producing adenoma (APA) 50 tahun yang lalu. Saat ini APA hanyalah merupakan 1 dari 7 subtipe dari aldosteronisme primer. APA dan idiopatik hiperaldesteronisme bilateral(IHA) adalah subtipe yang paling sering dari aldosteronisme primer. Meski kebanyakan dari praktisi klinis menganggap aldosteronisme primer sebagai bentuk langka dari hipertensi selama 3 dekade, saat ini aldosteronisme primer dianggap sebagai bentuk paling sering dari hipertensi sekunder. Menggunakan perbandingan plasma aldesterone dan plasma rennin sebagai case-finding test, diikuti aldesterone suppression confirmatory testing, menghasilkan prevalensi yang lebih tinggi berkisar 5-13% dari semua pasien dengan hipertensi. Selain itu, juga ditemukan adanya morbiditas dan mortalitas dari kejadian kardiovaskular spesifik aldosterone akibat kelebihan aldosterone. Meski dahulu dianggap kompleks dan menantang, pendekatan diagnosis terhadap aldosteronisme primer sangatlah terarah dan dapat dibagi menjadi 3 fase: test penemuan kasus, test konfirmasi dan test evaluasi subtipe. Pasien dengan hipokalemi dan hipertensi(oleh sebab apapun), hipertensi resisten terhadap pengobatan(3 jenis obat antihipertensi, tidka terkontrol), hipertensi berat(Sistol >160mmHg, Diastol >100mmHg), hipertensi dengan masa adrenal yang incidental, hipertensi pada usia muda atau pasien yang sedang dievaluasi dari jenis lain dari hipertensi sekunder harus melalui skrining untuk aldosteronisme primer. Pasien yang di suspek aldosteronisme primer, skrining dapat dilakukan dengan mengukur konsentrasi aldosterone plasma(PAC) pagi hari (jam 8 jam 10) dan aktivitas plasma renin(PRA). Peningkatan perbandingan PAC:PRA tiak bersifat diagnostic dan harus dikonfirmasi dengan adanya sekresi aldosterone yang tidak normal. Aldosterone suppression testing dapat dilakukan dengan penggunaan sodium klorida secara peroral dan pengukuran kadar aldosterone dalam urin atau dengan memasukan sodum klorida secara intravena dan mengukur PAC. Adrenalektomi unilateral pada pasien dengan APA atau hyperplasia adrenal unilateral akan menormalkan kondisi hipokalemia pada semua pasien, hipertensi membaik dan sembuh pada 30-60% pasien. Pada bentuk bilateral, adrenalektomi unilateral/bilateral jarang mengobati hipertensi dan harus diterapi secara medis dengan pemberian antagonis reseptor mineralkortikoid

(Received 22 October 2006; returned for revision 8 November 2006; finally revised 11 November 2006; accepted 16 November 2006)

Introduksi : painting background

Pada Annual Meeting of the Central Society for Clinical Researchi(Chicago, IL; 29 October 1954), Dr Jerome W.Conn berkata: Saya tidak mempersiapkan review yang komprehensif pada filosofi pribadi mengenai investigasi klinis. Melainkan, saya berencana untuk membuat suatu penelitian sains mengenai sindrom klinis, suatu investigasi yang menurut saya sangat menarik sejak saya mulai bulan April tahun ini. Conn, Profesor fakultas kedokteran Universitas Michigan, aktif dalam penelitian yang dibiayai pemerintah mengenai mekanisme dari penyesuaian manusia terhadap suhu panas yang lembab. Dia membuktikan respon penyesuaian tubuh adalah dengan mengurangi renal salt dan kehilangan air dan mengurangi kadar garam pada keringat dan liur, dan dia berpendapat bahwa hal ini disebabkan dari peningkatan steroid pengikat garam dari kelenjar adrenal. Pada April 1954, dia diminta untuk melihat seorang wanita 34 tahun dengan riwayat 7 tahun spasme otot, paralisis sementara, tetani, kelemahan dan riwayat hipertensi selama 4 tahun. Wanita ini memiliki tekanan darah sebesar 176/104mmHg, hipokalemia berat(1.6-2.5mmol/l), hipernatremi ringan (146-151mmol/l) dan alkalosis (ph serum 7.62). Dikarenakan tidak adanya tanda atau gejala dari suatu kelebihan glukokortikoid atau androgen, Conn mensuspek, dari penelitiannya terdahulu, presentasi klinis ini dapat diakibatkan dari kelebihan sekresi dari kortikoid penahan garam adrenal. Conn mempelajari pasien tersebut di Metabolisme Research Unit selama 227 hari. Menggunakan teknink Streetens bioassay untuk mengukur retensi sodium pada tikus yang telah diadrenalektomi setelah injeksi urin manusia secara intraperitoneal, pasien rata-rata memiliki 22 lipatan aktivitas mineralokortikoid yang lebih dibandingkan dengan control yang normotensi. Conn mengatakan: Ini menunjukkan bawha penelitian ini menjelaskan suatu sindrom klinis yang sementara dinamakan aldosteronisme primer. Conn merencanakan untuk melakukan adrenalektomi bilateral pada 10 Desember 1954. Pada tahun 1995 Gittler dan Fajans menceritakan kembali saat operasi :untuk kesenangan yang besar bagi Conn dan orang yang didalam ruang operasi, dokter bedah, Dr William Baum, menemukan suatu 13-g tumour adrenal kanan yang dikeluarkan dengan membiarkan kelenjar kontralateral intak. Pembelajaran postoperative pasien menunjukkan kelainan gejala klinis dan metabolis hampir semuanya kebalikan dari sebelum operasi. Conn pertama kali menemukan hubungan antara tumor adrenal yang memproduksi tumor dengan hipertensi dan hipokalemia. Suatu era baru telah datang dalam pembelajaran hipertensi dan adrenal mineralkortikoid.2

Tahun 1964, Conn telah mengumpulkan 145 kasus,3 dan dia menyimpulkan bahwa 20% pasien dengan hipertensi essensial mungkin memiliki aldosteronisme primer.3 Kesimpulan ini dianggap yang lain terlalu berlebihan.4,5 kemudian, Conn merubah dugaan prevalensi dari aldosteronisme primer menjadi 10% dari pasien hipertensi,6 suatu prediksi yang dikukuhkan 40 tahun kedepan.

Sebagai tambahan kepada aldosterone-producing adenoma(APA) yang dijelaskan Conn, ada 6 subtipe dari aldosteronisme primer yang ditemukan selama 4 dekade. APA dan bilateral idiopathic hyperaldosteronism(IHA) adalah subtipe yang paling sering dari aldosteronisme primer(table 1). Suatu bentuk yang jarang ditemukan, unilateral hyperplasia or primary adrenal hyperplasia(PAH), disebabkan oleh hyperplasia mikronodular/makronodular dari zona glomerulosa kelenjar adrenal yang dominan. Familial hyperaldosteronism(FH) juga jarang dan terdapat dua tipe yaitu : FH tipe I dan tipe II. FH tipe I atau glucocorticoid-remediable aldosteronism(GRA), adalah suatu penyakit herediter autosomal dominan yang berasosiasi dengan berbagai derajat dari hiperaldosteronism, kadar tinggi dari steroid hibrida(e.g. 18-hydroxycortisol dan 18-oxocortisol), dan penekanan dari exogenous glukokortikoid.7 FH tipe II menagcu kepada kejadian APA/IHA atau keduanya dalam keluarga.8 Ectopic aldosterone-secreting tumours(neoplasma di ovarium/ginjal) sangat jarang.9 Table 1. Subtypes of primary aldosteronism

Aldosterone-producing adenoma (APA) 35% of cases

Bilateral idiopathic hyperplasia (IHA) 60% of cases

Primary (unilateral) adrenal hyperplasia 2% of cases

Pure aldosterone-producing adrenocortical carcinoma < 1% of cases

Familial hyperaldosteronism (FH)

Glucocorticoid-remediable aldosteronism (FH type I) < 1% of cases

FH type II (APA or IHA) ?% of cases

Ectopic aldosterone-producing adenoma or carcinoma < 01% of cases

Prevalensi : evolving recognition

Sebelumnya, klinisi tidak akan memikirkan diagnosa aldosteronisme primer kecuali pasien mengalami hipokalemia spontan dam evaluasi diagnosis memerlukan penghetnian pengobatan antihipertensi sekurangnya 2 minggu. Diagnosa dengan hipokalemi spontan/tidak diberikan obat anti hipertensi menghasilkan prevalensi yang kurang dari 0,5% pada pasien hipertensi.4,5,10-14. Namun, sekarang diketahui bahwa hampir semua pasien dengan aldosteronisme primer tidak mengalami hipokalemia15,16 dan skrining dapat dilakukan dengan test darah yang simple yaitu perbandingan PAC terhadap PRA pada saat pasien sedang menggunakan obat antihipertensi.17-19 Menggunakan perbandingan PAC:PRA sebagai case-finding test, diikuti dengan test konfirmasi penekanan aldosterone, mengasilkan prevalensi yang jauh lebih tinggi(5-13% dari semua pasien hipertensi) untuk aldosteronisme primer.Clinical presentation: suaty pemahaman baru pada morbiditas dependen aldosterone

Diagnosa aldosteronisme primer biasanya ditegakkan pada pasien umur 30-60 tahun. Beberapa gejala spesifik terhadap sindrom ini. Pasien dengan hipokalemia dapat mengalami kelemahan otot, kram, sakit kepala, palpitasi, polidipsi, poliuria, nokturia dan kombinasi diatas. Poliuria dan nokturia diakibatkan gangguan ginjal dalam mengkonsentrasi urin yang dipicu oleh hipokalemia dan sering disalah artikan sebagai prostatisme pada pria. Derajat hipertensi dapat bervariasi dari sedang ke berat dan dapat resisten terhadap pengobatan farmakologi.27 Pada 262 kasus pertama aldosteronisme primer yang didiagnosa di Mayo Clinic(1957-68), tekanan darah tertinggi adalah 260/155; rata-ratanya adalah 184/112 +/- 28/16 mmHg.27. Hipertensi emergensi jarang terjadi.28 Pasien dengan APA cenderung memiliki tekanan darah yang lebih tinggi dari IHA.29 Hipokalemia sering tidak ditemukan namun setiap pasien dengan hipertensi merupakan kandidat dari kelainan ini. Pada pasien lainnya, hipokalemia dapat menjadi bukti dari penambahan diuretik pembuang kalium. Karena adanya pengembalian osmotat, konsentrasi sodium cenderung meningkat atau sedikit diatas ambang atas nilai normal. Petunjuk klinis ini sangat berguna ketika dimulainya penilaian potensi aldosteronisme primer.

Beberapa penelitian menunjukkan pasien dengan aldosteronisme primer memiliki risiko tinggi terhadap kerusakan target organ jantung dan ginjal dari pada pasien dengan hipertensi saja.30,31 Ketika disamakan antara usia, tekanan darah dan durasi hipetensi, pasien dengan aldosteronisme primer memiliki massa ventrikel kiri yang lebih besar dari jenis hipertensi lainnya(feokromositoma, Cushings sindrom atau hipertensi essensial).32 Pada pasien dengan APA, ketebalan dan berat ventrikel kiri berkurang setelah 1 tahun pasca adrenalektomi.33 Suaut penelitian case-control terhadap 124 pasien dengan aldosteronisme primer dan 465 pasien dengan hipertensi essensial(dicocokan usia, jenis kelamin dan tekanan darah sistol dan diastole) menemukan bahwa pasien dengan APA atau IHA memiliki kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi(stroke, fibrilasi atrium dan infark miokard) daripada penderita essential hipertensi yang dicocokan.31 Suatu efek negative dari aldosterone yang bersirkulasi terhadap fungsi jantung yang ditemukan pada subjek nonhipertensi dengan GRA adalah terjadinya peningkatan ketebalan ventrikel kiri dan penuruan fungsi diastolic dibandingkan dengan control yang berusia dan berjenis kelamin sama.30 Sebagai tambahan, kekakuan dinding arteri meningkat secara independen pada 36 pasien dengan aldosteronisme primer dibandingkan 28 pasien dengan hipertensi essensial yang dicocokan tekanan darahnya, usia, IMT, kolesterol, trigliserid dan kadar gula darah.34

Dalam penelitian besar di Italia, pasien dengan APA/IHA memiliki eksresi albumin urinn yang lebih tinggi disbanding pasien dengan hipertensi essensial.35 Lainnya menunjukkan disfungs ginjal yang reversible sebagian dimana peningkatan albuminuria merupakan pertanda dari kelainan ginjal yang dinamis daripada struktrual. Pada pembelajaran 85 pasien dengan aldosteronisme primer dan 381 pasien dengan hipertensi essensial, prevalensi sindrom metabolik lebih tinggi pada aldosteronisme primer(41,1% vs 29.6%, P160 mmHg atau diastole>10mmHg), hipertensi dan massa adrenal yang incidental, dan hipertensi dengan onset usia muda harus melalui skrining untuk aldosteronisme primer (Fig. 1). Sebagai tambahan, diagnosis dari aldosteronisme primer harus selalu dipertimbangkan ketika melakukan evaluasi hipertensi sekunder.(e.g ketika melakukan test penyakit renovaskuler atau feokromositoma).

Pada pasien yang disuspek aldosteronisme primer, skrining dapat dilakukan dengan mengukur PAC/PRA pagi hari(jam 8-10). Test ini dapat dilakukan ketika pasien sedang mengkonsumsi obat antihipertensi [dengan pengecualian (lihat dibawah)] dan tanpa stimulasi postur.19,20,41-44 Hipokalemia menurunkan sekresi dari aldosterone, dan suatu keharusan untuk mengembalikan kadar kalium menjadi normal sebelum dilakukan pembelajaran diagnostik. Antagonis reseptor mineralokortikoid(e.g spironolaktone dan epleronone)44 dan amiloride dosis tinnggi adalah pengobatan yang sagat menganggu interpretasi dari perbandingan dan harus dihentikan 6 minggu sebelum tes. Angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibitors, angiotensin receptor antagonist(ARB) dan diuretic memiliki potensi untuk meningkatkan PRA secara palsu. Oleh karena itu pasien dengan pengobatan ini, penemuan kadar PRA dan perbandingan PAC:PRA yang rendah tidak mengeksklusi diagnose dari aldosteronisme primer. Namun, Suatu poin klinis yang sangat bermanfaat ketika kadar PRA rendah pada pasien dengan obat ACE inhibitor, ARB atau diuretic, aldosteronisme primer harus dicurigai. Jadi, ACE inhibitors, ARBs dan diuretic tidak hemat kalium tidak perlu dihentika.44 Point kedua yang penting adalah PRA tertekan (555; 20> konvensional unit) pada 45 dari 58 subjek dengan aldosteronisme primer dan dalam 35 dari 207 pasien tanpa aldosteronisme primer(sensitifitas 78% dan spesifitas 83%).42 Furosemid dan postur tegak tidak meningkatkan kemungkinan post tes dari APA disbanding penggunaan rasio PAC:PRA.48

Pengukuran PRA sangat memakan waktu, menunjukan kelemahan varibilitas interlaboratorium, dan memerlukan syarat preanalisis yang special. Untuk mengatasi kesulitan ini, suatu antibody monoclonal antagonis renin aktif digunakan oleh beberapa laboratorium rujukan untuk mengukur PRC daripada PRA. Namun, beberapa studi memfokuskan perbandingan perbedaan metode pada tes untuk aldosteronisme primer dan studi ini kurang dalam hal tes konfirmasi.49,50 Dalam suatu studi dengan 76 relawan normotensi dan 28 pasien dengan aldosteronisme primer yang terkonfirmasi, rasio PAC:PRC dilakukan untuk membedakan pasien aldosteronisme primer dengan relawan yang normal.51 Sebelum rekomendasi untuk menggantikan PRA dengan PRC untuk tes aldosteronisme primer dibuat, lebih banyak studi dengan kohort yang lebih luas perlu dilaksanakan. Sampai studi semacam itu diselesaikan, sangat masuk akal untuk menganggap hasil tes PAC/PRC positif ketika PAC lebih dari 416 pmol/l dan PRC dibawah ambang deteksi untuk penilaian ( Fig. 1).

Confirmatory testing

Peningkatan rasio PAC:PRA tidak lah bersifat diagnostik, dan aldosteronisme primer harus dikonfirmasikan dengan adanya sekresi aldosterone yang abnormal. Daftar obat-obatan dan hormone yang mampu mempengaruhi axis renin-angiotensin-aldosterone sangat luas, dan seringkali pada pasien dengan hipertensi berat. Suatu evaluasi yang terpengaruh obat tidak dapat dihindari. Sebagian dari calcium channel blocker (e.g verapamil) dan alfa1-adrenergic receptor blocker tidak mempengaruhi ketepatan diagnosis pada berbagai kasus. Suatu hal yang mustahil untuk menginterpretasikan data yang diterima dari pasien yang menerima pengobatan antagonis mineralokortikoid reseptor (e.g sprironolakton, eplerenone) atau amiloride dosis tinggi ketika PRA tidak tertekan. Oleh karena itu, pengobatan dengan antagonis mineralokortikoid reseptor tidak boleh dimulai sebelum evaluasi selesai dan keputusan akhir dari pengobatan ditentukan. Jika aldosteronisme primer dicurigai pada pasien dengan antagonis mineralokortikoid atau amiloride dosis tinggi, pengobatan harus dihentikan sekurangnya 6 minggu sebelum dilakukannya test diagnostic yang mendalam. Tes penekanan aldosterone dapat dilakukan dengan sodium klorida yang diberikan secara peroral dan pengukuran kadar aldosterone urin atau dengan pemuatan sodium klorida secara intravena dan pengukuran PAC.Oral sodium loading test. Setelah hipertensi dan hipokalemia terkontrol, pasien harus menerima diet tinggi sodium selama 3 hari, dengan tujuan intake sodium sebesar 218 mmol (ekuivalen dengan 12.8g sodium klorida).27 Risiko dari penigkatan intake sodium pada pasien dengan hipertensi berat harus dinilai pada setiap kasus.52 Karena diet tinggi garam dapat meningkatkan kaliuresis dan hipokalemia, penggantian potassium klorida secara sigap diperlukan dan kadar potassium harus dimonitor setiap hari. Pada hari ke 3 dari diet tinggi sodium, specimen urin 24 jam dikumpulkan untuk pengukuran aldosterone, sodium dan creatinin. Untuk mendokumentasikan kecukupan sodium, eksresi sodium urin 24 jam harus melebihi 200 mmol. Eksresi aldosterone urin lebih dari 33nmol/d (12mcg/24h) merupakan keadaan yang konsisten dengan sekresi aldosteron otonom.53 Sensitifitas dan spesifitas dari oral sodium loading test adalah 96% dan 93%.54Intravenous saline infusion test. Test infuse saline intravena juga digunakan secara luas untuk diagnosis dari aldosteronisme primer.55-58 Subjek normal menunjukkan penekanan dari PAC setelah terjadinya ekspansi volume dengan saline isotonic; pasien dengan aldosteronisme primer tidak menunjukkan adanya penekanan. Test ini dilakukan setelah overnight fast. Dua liter cairan sodium klorida 0.9% diinfus secara intravena dengan pompa infus selama 4 jam kepada pasien yang berbaring. Tekanan darah dan nadi dimonitor selama penginfusan. Pada saat penyelesaian penginfusan, darah diambil untuk pengukuran PAC. Kadar PAC pada subjek yang normal turun menjadi kurang dari 139 pmol/l (5ng/dl)58; kebanyakan pasien dengan aldosteronisme primer tidak turun menjadi kurang dari 277 pmol/l(10ng/dl); Kadar PAC post infuse salin diantara 139 dan 277 pmol/l (5 dan 10ng/dl) tidak dapat ditentukan dan dapat ditemukan pada pasien dengan IHA.12,55,56,59Fludrocortisone suppression test. Pada tes penekanan fludrocortisones, fludrokortison asetat diberikan selama 4 hari(0.1mg/6jam) dengan kombinasi tablet sodium klorida (2g, 3x/hari dengan makanan). Tekanan darah dan serum potassium perlu dimonitor setiap hari. Dalam kondisi PRA rendah, kegagalan untuk menekan 1000 h PAC menjadi kurang dari 166 pmol/l (6 ng/dl) selama 4 hari merupakan diagnostic untuk PA.60 Perlu diingat adanya peningkatan dari dispersi QT pada EKG dan gangguan dari fungsi ventrikel kiri telah dilaporkan pada saat tes penekanan fludrocortisones.52 Kebanyakan dari pusat tes tidak lagi menggunakan metode ini. Fig. 2 Subtype evaluation of primary aldosteronism. See text for details., aldosterone-producing adenoma; AVS, adrenal venous sampling; CT, computed tomography; IHA, idiopathic hyperaldosteronism; PAH, primary adrenal hyperplasia. (Modified from Young & Hogan.64)Subtype studies

Setelah dilakukan case-finding dan confirmatory testing, petunjuk management ketiga adalah pendeketan terapeutik dengan membedaha APA dan APH dari IHA dan GRA. Adrenalektomi unilateral pada pasien dengan APA atau PAH menormalkan kondisi hipokalemia pada semua pasien, hipertensi membaik dan sembuh pada 30-60% pasien.61-63. Pada IHA dan GRA, adrenalektomi unilateral/bilateral jarang memperbaiki hipertensi.27 IHA dan GRA harus diobati secara medis. APA ditemukan kurang lebih pada 35% kasus dan IHA bilateral pada 60% kasus(Table 1). APAs biasanya berbentuk nodul hipodens(diameter 4cm dan menunjukkan gambar fenotipe yang inhomogen pada CT scan.

Adrenal CT. Evaluasi subtipe aldosteronisme primer memerlukan satu atau lebih tes, pertama adalah CT scan kelenjar adrenal (Fig. 2). Ketika ditemukannya macro-adenoma yang soliter, unilateral, kecil dan hipodnes (>1cm atau 25ng/dl) dan urin (>83nmol/d; >30mcg/24h) yang lebih tinggi dan lebih muda ( 2350). The confirmatory test for primary aldosteronism was also positive, with 24-h urinary excretion of aldosterone of 116 nmol/d on a high sodium diet (urinary sodium = 206 mmol/d). The patient had a laparoscopic right adrenalectomy to remove a 22 22 11-cm adenoma. Postoperatively, the plasma aldosterone concentration was < 28 pmol/l. Hypertension and hypokalaemiawere cured.Adrenal venous sampling. Sampling vena adrenal adalah test referensi standar untuk membedakan penyakit unilateral dari bilateral pada pasien aldosteronisme primer.66,67 Sampling vena adrenal merupakan prosedur yang sulit karena vena adrenal kanan berukuran kecil; tingkat keberhasilan bergantung pada keahilian angiografer. Berdasarkan pada ulasan dari 47 laporan, keberasilan untuk mengkanulasi vena adrenal kanan pada 384 pasien adalah 74%.27 Dengan pengalaman yang cukup, keberhasilan meningkat menjadi 90-96%.66,69,70 Beberapa pusat melakukan sampling vena adrenal pada semua pasien yang memiliki diagnosis aldosteronisme primer.66 Suatu pendekatan klinis yang lebih adalah penggunaan sampling vena adrenal yang selektif66,71 yang ditunjukan pada Fig.2. Banyak kelompok yang menganjurkan penggunaan infuse cosyntropin yang berkesinambunngan selama sampling vena adrenal dengan alasan: (i) untuk mengurangi fluktuasi yang dipicu stress pada sekresi aldosterone selama sampling vena adrenal yang tidak simultan. (ii) untuk memaksimalkan gradient kortisol dari vena adrenal ke vena cava inferior dan dengan demikian mengkonfirmasi keberhasilan pada sampling vena adrenal; dan (iii) untuk memaksimalkan sekresi aldosteron dari APA.57,66,72 Namun, beberapa kelompok mendapatkan bahwa, ketika injeksi bolus diberikan dan ketika vena adrenal sedang di sample secara bersamaan, pemberian cosyntropin tidak meningkatkan keakuratan dari diagnosis dengan sampling vena adrenal.73

Vena adrenal dikateterisasi melalui pendekatan vena femoralis perkutanous; darah didapat dari vena adrenal dan vena cava inferior (IVC) dibawah vena renalis dan diuji untuk mengetahui konsentrasi dari aldosterone dan kortisol. Untuk meyakinkan tidak adanya kontaminasi-silang, sampel dari IVC harus diambil dari vena illiaka. Sampel dari sisi kiri didapatkan dari vena phrenikus inferior yang berdampingan dengan pintu masuk vena adrenal. Vena adrenal kanan sulit untuk dikateter dikarenakan vena yang pendek dan masuk ke IVC pada sudut yang tajam.70 Konsentrasi kortisol dari vena adrenal dan IVC digunakan untuk mengkonfirmasi keberhasilan dari kateterisasi; rasio antara vena adrenal/IVC biasanya lebih dari 10:1 dengan protocol penggunaan infuse cosyntropin secara terus menerus,66 dan lebih dari 3:1 tanpa penggunaan cosyntropin.69

Membagi PACs vena adrenal kiri dan kanan berdasarkan konsentrasi kortisol masin-masing memperbaiki efek dilusi dari aliran vena phrenicus inferior menuju vena adrenal kiri; kejadian ini dikenal sebagai cortisol-corrected ratio. Pada pasien dengan APA, nilai rata-rata cortisol-corrected aldosterone ratio (APA-side PAC/cortisol : normal adrenal PAC/cortisol) adalah 18 : 1.66 Suatu rasio cortisol-corrected aldosterone dari sisi tinggi ke sisi rendah melebihi 4:1 digunakan untuk mengindikasikan kelebihan aldosterone yang unilateral (Fig.4b).66 Pada pasien dengan IHA, rasio rata-rata cortisol-corrected aldosterone adalah 1.8 : 1 (sisi tinggi : sisi rendah); rasio kurang dari 3 : 1 menunjukkan suatu kondisi hipersekresi aldosterone yang bilateral (Fig.5).66 Oleh karena itu, kebanyakan pasien dengan sumber aldosterone yang unilateral akan memiliki lateralisasi rasio cortisol-corrected aldosterone yang lebih besari dari 4.0, rasio yag lebih dari 3.0 namun lebih kecil dari 4.0 menggambarkan suatu zona tumpang tindih. Rasio yang tidak lebih dari 3.0 merupakan suatu sekresi aldosterone yang bilateral. Spesifitas dan sensitivitas dari test sampling vena adrenal untuk mendeteksi hipersekresi aldosterone unilateral adalah 100% dan 95%.66 Pada pusat tes dengan sampling vena adrenal yang berpengalaman, komplikasi hanya terjadi kurang dari 2,5%.66,69 komplikasi dapat berupa hematoma selangkangan, perdarahan adrenal dan pemotongan dari vena adrenal. Sampling vena adrenal merupakan hal yang essensial dalam menentukkan terapi yang tepat padda pasien dengan aldosteronisme primer yang memiliki kemungkinan APA yang tinggi.

Pada keadaan klinis dimana sampling vena adrenal tidak dapat dilakukan, pengobatan farmakalogis perlu dipertimbangkan. Fig. 4 A 55-year-old man had a 12-year history of hypertension and hypokalaemia. The screening test for primary aldosteronism was positive, with a plasma aldosterone concentration (PAC) of 600 pmol/l and low plasma renin activity (PRA) at < 06 ng/ml per hour (PAC:PRA ratio > 1000). The confirmatory test for primary aldosteronism was also positive, with 24- h urinary excretion of aldosterone of 915 nmol/d on a high sodium diet (urinary sodium, 227 mmol/d). (a) Adrenal computed tomography with a 12-mm mass (arrow) in the left adrenal and two nodules (6 mm and 4 mm) within the right adrenal gland (arrow). (b) Adrenal venous sampling lateralized aldosterone secretion to the right, and two cortical adenomas (11 and 5 mm) were found at laparoscopic right adrenalectomy. The postoperative plasma aldosterone concentration was < 28 pmol/l. Hypokalaemia was cured and blood pressure was normal without the aid of antihypertensive medications.Subtype studies for GRA- famililal hyperaldosteronism type I. Sindrom ini diturunkan secara autosomal dominan dan bertanggung jawab terhadap kurang dari 1% kejadian aldosteronisme primer (Table 1).7 GRA dikarakteristikan dengan hipertensi dengan onset cepat yang biasanya berat dan refrakter terhadap terapi antihipertensi, kelebihan aldosterone, PRA yang tertekan dan produksi dari 18-hydrocortisol dan 18-oxycortisol. GRA disebabkan oleh duplikasi gen yang chimeric dan menyebakan perpindahan yang tidak seimbang diantara urutan promoter dari gen CYP11B1 (yang mengkode 11 -hydroxylase) dan mengkoding urutan dari CYP11B2 (mengkoding aldosterone sintase). Gen chimeric ini mengandung bagian promoter 3corticotropi-responsive portion dari gen 11 -hydroxylase yang bergabung dengan urutan koding 5 dari gen aldosterone sintase. Hasilnya adalah ekspresi ektopik dari aktivitas aldosterone sintase dari zona fasikulata yang memproduksi kortiosal. Dengan demikian, produksi mineralokortikoid di regulasi oleh kortikotropin bukannya dari sumber normalnya yaitu angiotensin II, sekresi aldosterone dapat ditekan dengan terapi glukokortikoid. Tes genetic memiliki spesifitas dan sensitifitas yang bermakna dalam diagnose GRA. Namun karena jarang terjadi, hal ini tidak direkomendasikan untuk dilakukan tes GRA pada setiap pasien aldosteronime primer, tapi tes genetic GRA perlu dipertimbangkan pada pasien aldosteronisme primer dengan riwayat keluarga mengalami aldosteronisme primer atau onset aldosteronisme primer pada usia muda (e.g 785). The confirmatory test for primary aldosteronism was also positive,

with 24-h urinary excretion of aldosterone of 444 nmol/d on a high sodium diet (urinary sodium, 323 mmol/d). (a) Adrenal computed tomography with a 33 21-cm low-density mass (arrow) in the medial limb of the left adrenal gland. (b) Adrenal venous sampling did not lateralize aldosterone secretion

above a cut-off of 4 : 1 and was consistent with bilateral idiopathic

hyperaldosteronism. She was treated medically with a mineralocorticoidreceptor antagonist. The right adrenal mass was followed as an adrenal incidentaloma: testing for pheochromocytoma and autonomous cortisol secretion was negative. Serial imaging showed no change in the adrenal mass

over 2 years.

Tes stimulasi postur, juga dikembangkan pada tahun 1970an, yang didasari dari penemuan PAC pada pasien dengan APA dengan variasi diurnal dan tidak dipengarui secara relative dengan perubahan kadar angiotensin II, dimana IHA dikarakteristikan dengan peningkatan sensitifitas dari perubahan angiotesin II yang minimal pada keadaan berdiri.80 Setelah semalaman berbaring, kateter yang tetap dimasukan pada jam 7 pagi dan sampel darah diambil pada jam 8 untuk mengukur kadar PAC, PRA, kortisol dan potassium. Darah diambil kembali pada jam 12 setelah pasien berdiri dan ambulatory sejak ja 8, untuk pengukuran ini. PAC pada control yang hipertensi yang berbaring dan subjek yang normal didapatkan hasil yang normal dan meningkat 2-4 kali lebih besar setelah 4 jam dalam postur tegak. Pasien dengan IHA biasanya memiliki peningkatan postural dari PAC sedikitnya lebih besar 33% dari batas rendahnya. Pada pasien dengan aldosteronisme primer, tidak adanya peningkatan postural yang normal pada PAC menunjang diagnose dari APA atau GRA. Tes stimulasi postural hanya berlaku jika penurunan diurnal pada ACTH dikonfirmasi pada penurunan kadar kortisol diantara jam 8 dan jam 12. Jika PAC dan kortisol meningkat pada 4 jam ini, tesnya dianggap tidak valid. Pada ulasan dari 16 laporan yang dipublikasi, keakuratan dari tes stimulasi postural ini adalah 85% pada 246 pasien dengan APA yang terkonfirmasi.27 Namun, beberapa APAs sensitive terhadap angiotensin II dan beberapa pasien dengan IHA memiliki variasi diurnal dari sekresi aldosterone. Sebagai tambahan, meski tes stimulasi postural dapat memprediksi pasien mana yang memiliki APA, tes ini tidak membantu dalam hal lokalisasinya.

18-Hydroxycorticosterone (18-OHB) dianggap sebagai precursor langsung aldosterone atau hasil akhir yang terpisah yang terbentuk setalah 18-hidroksilasi dari kortikosterone. Pasien dengan APA biasanya memiliki kadar 18-OHB berbaring lebih dari 100ng/dl pada jam 8, dimana pasien dengan IHA memiliki kadar yang biasanya kurang dari 100ng/dl.81 18-OHB terbukti sebagai pengganti PAC, dimana cenderung lebih tinggi pada pasien dengan APA disbanding IHA. Namun, keakuratan dari posisi supine 18-OHB pagi dan PAC untuk membedakan pasien APA dengan IHA kurang dari 80%.27TreatmentTujuan dari terapi adalah mencegah morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan hipertensi, hipokalemi dan kerusakan kardiovaskuler.38 Penyebab aldosteronisme primer membantu dalam menentukan terapi yang tepat. Menormalkan tekanan darah bukanlah satu-satunya tujuan dalam memanagemen pasien dengan aldosteronisme primer. Sebagai tambahan ke ginjal dan colon, resepter mineralokortikoid terdapat di jantung, otak dan pembuluh darah. Sekresi aldosterone yang berlebihan berhubungan dengan peningkatan penyakit kardiovaskular dan morbiditas. Oleh karena itu, normalisasi dari aldosterone yang bersirkulasi atau blok dari reseptor mineralokortikoid harus merupakan bagian dari rencana terapi dari semua pasein aldosteronisme primer.38

Surgical treatment of aldosterone-producing adenoma and unilateral hyperplasiaUnilateral adrenalektomi laparaskopik merupakan pilihan terapi yang tepat pada pasien dengan APA atau hyperplasia unilateral.82 Meski kontrol tekanan darah membaik pada hampir 100% dari pasien post operasi, angka penyembuhan rata-rata jangka panjang dari hipertensi setelah adrenalektomi unilateral dari APA berkisar dari 30%-72%.61,63,83 Hipertensi persisten setelah adrenalektomi berhubungan langsung dengan lebih dari satu derajat pertama hipertensi, penggunaan lebih dari 2 obat antihipertensi sebelum operasi, usia lanjut, peningkatan creatinin, dan durasi dari hipertensi dan kemungkinan besar akibat dari hipertensi primer yang telah ada.61,63,83,83

Adrenalektomi laparoskopik adalah pendekatan pembedahan yang dipilih dan berhubungan dengan opname yang lebih singkat dan morbiditas jangka panjang yang lebih sedikit disbanding pendekatan konvensional terbuka.82,85 Karena APAs kecil dan multiple, seluruh kelenjar adrenal harus disingkirkan.86 Untuk mengurangi risiko pembedahan, hipokalemi a harus dikoreksi dengan supplemen potassium dan/atau pemberian antagonis reseptor mineralokortikoid sebelum operasi. Antagonis reseptor mineralokortikoid dan supplemen potassium harus dihentikan setelah operasi. PAC harus diukur 1-2 hari setelah operasi untuk melihat penyembuhan pada biokimianya. Kadar potassium serum harus diukur setiap minggu selama 4 minggu setelah operasi dan diet sodium yang banyak harus diterapkan untuk mencegah kondisi hiperkalemia atau hipoaldosteron yang dapat terjadi karena penekanan kronis dari axis renin-angiotensin-aldosterone. Pada +/- 5% pasien dengan APA, hiperkalemia yang bermakna secara klinis dapat terjadi setelah operasi dan suplemen fludrokortison jangka pendek mungkin diperlukan. Biasanya hipertensi akan membaik pada 1-3 bulan setelah operasi. Ditemukan bahwa adrenalektomi untuk APA jauh lebih murah disbanding terapi medis jangka panjang.87Pharmacological treatment

IHA dan GRA harus diterapi secara medis. Sebagai tambahan pasien dengan APA perlu diterapi secara medis jika blok reseptor mineralokortikoid termasuk dalam terapi.88 Diet rendah sodium (5.5mEq/l), insufisiensi renal secara klinis ( kreatinin>2.0mg/dl pada pria dan >1.8 mg/dl pada wanita), diabetes mellitus dengan mikroalbuminuria, pemberian bersamaan dengan inhibitor kuar CYP3A4 (e.g ketokonazole, itraconazole), atau bersamaan dengan diuretic hemat kalium. Efek samping dapat berupa pusing, sakit kepala, lemas, diare, hipertrigliseridemia dan peningkatan enzim hati.

Pasien dengan IHA seringkali memerlukan antihipertensi kedua untuk mencapai tekanan darah yang baik. Hipervolemi addalah alasan utama untuk hipertensi resisten terapi, dan dosis rendah tiazid(e.g. 12.5-50mg hidroklorotiazird/hari) atau diuretic sulfonamide efektif dalam kombinasi dengan antagonis reseptor aldosterone, Karena obat-obataini sering menyebabkan hipokalemia yang lebih lanjut, kadar kalium harus dimonitor.

Sebelum memulai pengobatan, GRA harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan. Pada pasien GRA, pengobatan kronis dengan dosis fisiologis dari glukokortikoid menormalkan tekanan darah dan mengkoreksi hipokalemi. Klinisi harus hati-hati terhadap iatrogenic Cushings syndrome akibat dosis glukokortikoid yang berlebihan, terutama penggunaan dexamethasone pada anak-anak. Dosis efektif terendah pada obat-obatan jangka pendek seperti prednisone atau hidrokortison harus di resepkan berdasarkan dengan luas permukaan tubuh(e.g hidrokortisone, 10-12mg/m2/hari). Target tekanan darah pada anak-anak harus mengikuti persentil tekanan darah yang spesifik terhadap umur. Anak-anak harus dimonitor oleh dokter anak dengan keahlian pada terapi glukokortikoid, dengan perhatian yang teliti untuk mencegah retardasi perkembangan akibat overtreatment. Pengobatan dengan antagonis reseptor mineralokortikoid pada pasien ini sama efektifnya dan menghindari gangguan dari axis hipotalamus-pituitari-adrenal dan efek samping iatrogenic. Sebagai tambahan, terapi glukokortikoid atau blok reseptor mineralokortikoid dapat memiliki peran dalam pasien GRA yang normotensi.30ConclusionsSelama 53 tahun, terdapat beberapa pembaharuan dalam pemahaman kita mengenai sindrom dari aldosteronisme primer. Saat ini aldosteronisme primer dianggap sebagai bentuk hipertensi sekunder yang paling sering dengan perkiraan prevalensi sebesar 10% diantara semua pasien dengan hipertensi. Pengenalan akan morbiditas dan mortalitas spesifik kardiovaskuler yang berhubungan dengan kelebihan aldosterone harus merangsang para klinisi untuk meningkatan usaha dalam penemuan kasus. Dengan diagnosis yang praktis, penemuan kasus dapat dilakukan dengan 2 tahapan yang simple, dimulai dengan konsentrasi plasma aldosterone (PAC) ambulatory pagi (diantara jam 8 10) dan aktivitas renin plasma (PRA). Rasio PAC:PRA yang positif harus diikuti dengan tes penekanan aldosterone untuk mengkonfirmasi sindrom ini. Perkembangan dari adrenalektomi laparoksopik memberikan keutungan yang besar pada pasien dengan penyakit adrenal unilateral.

Ketersediaan dari dua antagonis reseptor mineralokortikoid memberikan klinisi dan pasien untuk memilih terapi farmakologis berdasarkan dari efek samping dan biaya.

Namun, pengerjaan dari sindrom yang dimulai Conn sejak 53 tahun yang lalu belum selesai. Masih banyak ketidakpastian. Akankah konsentrasi renin plasma menggantikan PRA dalam algoritme pemeriksaan? Dimana hipertensi rendah renin berhenti dan aldosteronisme primer dimulai? Apa yang merupakan etiologi dari aldosteronisme primer dari IHA bilateral? Mutasi apa yang bertanggung jawab pada FH tipe II dan seberapa seringkah? Apa yang mendasari patofisiologi dari aldosteronisme primer akibat hyperplasia unilateral? Akankah Eplerenone sama efektifnya dengan spironolaktone dalam mencegah morbiditas jangka panjang yang berhubungan dengan kelebihan aldosterone? Pertanyaan-pertanyaan ini akan dijawab dalam decade mendatang seiiring dengan pembaharuan yang terus berjalan.References

1. Conn, J.W. (1955) Presidential address. Part I. Painting background. Part II. Primary aldosteronism, a new clinical syndrome. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 45, 317.

2. Gittler, R.D. & Fajans, S.S. (1995) Primary aldosteronism (Conns syndrome). Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 34383441.

3. Conn, J.W. (1964) Plasma renin activity in primary aldosteronism. Importance in differential diagnosis and in research of essentialhypertension. Journal of the American Medical Association, 190, 222225.

4. Fishman, L.M., Kuchel, O., Liddle, G.W., Michelakis, A.M., Gordon, R.D. & Chick, W.T. (1968) Incidence of primary aldosteronismuncomplicated essential hypertension. A prospective study withelevated aldosterone secretion and suppressed plasma renin activityused as diagnostic criteria. Journal of the American Medical Association,205, 497502.

5. Kaplan, N.M. (1967) Hypokalemia in the hypertensive patient, withobservations on the incidence of primary aldosteronism. Annals of Internal Medicine, 66, 10791090.

6. Conn, J.W., Knopf, R.F. & Nesbit, R.M. (1964) Clinical characteristics of primary aldosteronism from analysis of 145 cases. American Journal of Surgery, 107, 159172.

7. McMahon, G.T. & Dluhy, R.G. (2004) Glucocorticoid remediable aldosteronism. Cardiology in Review, 12, 4448.

8. So, A., Duffy, D.L., Gordon, R.D., Jeske, Y.W., Lin-Su, K., New, M.I.& Stowasser, M. (2005) Familial hyperaldosteronism type II is linked to the chromosome 7p22 region but also shows predicted heterogeneity. Journal of Hypertension, 23, 14771484.

9. Abdelhamid, S., Muller-Lobeck, H., Pahl, S., Remberger, K.,Bonhof, J.A., Walb, D. & Rockel, A. (1996) Prevalence of adrenal and extra-adrenal Conn syndrome in hypertensive patients. Archives of Internal Medicine, 156, 11901195.

10. Andersen, G.S., Toftdahl, D.B., Lund, J.O., Strandgaard, S. & Nielsen, P.E. (1988) The incidence rate of phaeochromocytoma and Conns syndrome in Denmark, 197781. Journal of Human Hypertension, 2,187189.

11. Berglund, G., Andersson, O. & Wilhelmsen, L. (1976) Prevalence of primary and secondary hypertension: studies in a random population sample. British Medical Journal, 2, 554556.

12. Streeten, D.H., Tomycz, N. & Anderson, G.H. (1979) Reliability of screening methods for the diagnosis of primary aldosteronism. American Journal of Medicine, 67, 403413. 616 W. F. Young 2007 The Author Journal compilation 2007 Blackwell Publishing Ltd, Clinical Endocrinology, 66, 607618

13. Tucker, R.M. & Labarthe, D.R. (1977) Frequency of surgical treatment for hypertension in adults at the Mayo Clinic from 1973 through 1975. Mayo Clinic Proceedings, 52, 549545.

14. Sinclair, A.M., Isles, C.G., Brown, I., Cameron, H., Murray, G.D. & Robertson, J.W. (1987) Secondary hypertension in a blood pressure clinic. Archives of Internal Medicine, 147, 12891293.

15. Mulatero, P., Stowasser, M., Loh, K.C., Fardella, C.E., Gordon, R.D., Mosso, L., Gomez-Sanchez, C.E., Veglio, F. & Young, W.F. Jr (2004) Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 10451050.

16. Gordon, R.D., Laragh, J.H. & Funder, J.W. (2005) Low renin hypertensive states: perspectives, unsolved problems, future research. Trends in Endocrinology and Metabolism, 16, 108113.

17. Dunn, P.J. & Espiner, E.A. (1976) Outpatient screening tests for primary aldosteronism. Australian and New Zealand Journal of Medicine, 6, 131135.

18. Hiramatsu, K., Yamada, T., Yukimura, Y., Komiya, I., Ichikawa, K., Ishihara, M., Nagata, H. & Izumiyama, T. (1981) A screening test to identify aldosterone-producing adenoma by measuring plasma renin activity. Results in hypertensive patients. Archives of Internal Medicine, 141, 15891593.

19. Gallay, B.J., Ahmad, S., Xu, L., Toivola, B. & Davidson, R.C. (2001) Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. American Journal of Kidney Diseases, 37, 699705.

20. Schwartz, G.L. & Turner, S.T. (2005) Screening for primary aldosteronism in essential hypertension: diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone concentration to plasma renin activity. Clinical Chemistry, 51, 386394.

21. Gordon, R.D., Stowasser, M., Tunny, T.J., Klemm, S.A. & Rutherford, J.C. (1994) High incidence of primary aldosteronism in 199 patients referred with hypertension. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 21, 315318.

22. Loh, K.C., Koay, E.S., Khaw, M.C., Emmanuel, S.C. & Young, W.F. Jr (2000) Prevalence of primary aldosteronism among Asian hypertensive patients in Singapore. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 28542859.

23. Fardella, C.E., Mosso, L., Gomez-Sanchez, C., Cortes, P., Soto, J., Gomez, L., Pinto, M., Huete, A., Oestreicher, E., Foradori, A. & Montero, J. (2000) Primary hyperaldosteronism in essential hypertensives: prevalence, biochemical profile, and molecular biology. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 18631867.

24. Lim, P.O., Dow, E., Brennan, G., Jung, R.T. & MacDonald, T.M.(2000) High prevalence of primary aldosteronism in the Tayside hypertension clinic population. Journal of Human Hypertension, 14, 311315.

25. Mosso, L., Carvajal, C., Gonzalez, A., Barraza, A., Avila, F., Montero, J., Huete, A., Gederlini, A. & Fardella, C.E. (2003) Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension, 42, 161165.

26. Hamlet, S.M., Tunny, T.J., Woodland, E. & Gordon, R.D. (1985) Is aldosterone/renin ratio useful to screen a hypertensive population for primary aldosteronism? Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 12, 249252.

27. Young, W.F. Jr & Klee, G.G. (1988) Primary aldosteronism. Diagnostic evaluation. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 17, 367395.

28. Labinson, P.T., White, W.B., Tendler, B.E. & Mansoor, G.A. (2006) Primary hyperaldosteronism associated with hypertensive emergencies. American Journal of Hypertension, 19, 623627.

29. Blumenfeld, J.D., Sealey, J.E., Schlussel, Y., Vaughan, E.D. Jr, Sos, T.A., Atlas, S.A., Muller, F.B., Acevedo, R., Ulick, S. & Laragh, J.H. (1994) Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Annals of Internal Medicine, 121, 877885.

30. Stowasser, M., Sharman, J., Leano, R., Gordon, R.D., Ward, G., Cowley, D. & Marwick, T.H. (2005) Evidence for abnormal left ventricular structure and function in normotensive individuals with familial hyperaldosteronism type I. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 90, 50705076.

31. Milliez, P., Girerd, X., Plouin, P.F., Blacher, J., Safar, M.E. & Mourad, J.J. (2005) Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. Journal of the American College of Cardiology, 45, 12431248.

32. Tanabe, A., Naruse, M., Naruse, K., Hase, M., Yoshimoto, T., Tanaka, M., Seki, T., Demura, R. & Demura, H. (1997) Left ventricular hypertrophy is more prominent in patients with primary aldosteronism than in patients with other types of secondary hypertension. Hypertension Research, 20, 8590.

33. Rossi, G.P., Sacchetto, A., Visentin, P., Canali, C., Graniero, G.R., Palatini, P. & Pessina, A.C. (1996) Changes in left ventricular anatomy and function in hypertension and primary aldosteronism. Hypertension, 27, 10391045.

34. Strauch, B., Petrak, O., Wichterle, D., Zelinka, T., Holaj, R. & Widimsky, J. Jr (2006) Increased arterial wall stiffness in primary aldosteronism in comparison with essential hypertension. American Journal of Hypertension, 19, 909914.

35. Rossi, G.P., Bernini, G., Desideri, G., Fabris, B., Ferri, C., Giacchetti, G., Letizia, C., Maccario, M., Mannelli, M., Matterello, M.-J., Montemurro, D., Palumbo, G., Rizzoni, D., Rossi, E., Pessina, A.C. & Mantero, F. (2006) Renal damage in primary aldosteronism. Results of the PAPY study. Hypertension, 48, 232238.

36. Sechi, L.A., Novello, M., Lapenna, R., Baroselli, S., Nadalini, E., Colussi, G.L. & Catena, C. (2006) Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism. Journal of American Medical Association, 295, 26382645.

37. Fallo, F., Veglio, F., Bertello, C., Sonino, N., Della Mea, P., Ermani, M., Rabbia, F., Federspil, G. & Mulatero, P. (2006) Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in primary aldosteronism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 454459.

38. Young, W.F. Jr (2003) Minireview: primary aldosteronism changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology, 144, 2208 2213.

39. Williams, J.S., Williams, G.H., Raji, A., Jeunemaitre, X., Brown, N.J., Hopkins, P.N. & Conlin, P.R. (2006) Prevalence of primary hyperaldosteronism in mild to moderate hypertension without hypokalaemia. Journal of Human Hypertension, 20, 129136.

40. Calhoun, D.A., Nishizaka, M.K., Zaman, M.A., Thakkar, R.B. & Weissmann, P. (2002) Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension, 40, 892896.

41. Mulatero, P., Rabbia, F., Milan, A., Paglieri, C., Morello, F.,Chiandussi, L. & Veglio, F. (2002) Drug effects on aldosterone/ plasma renin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension, 40, 897902.

42. Nishizaka, M.K., Pratt-Ubunama, M., Zaman, M.A., Cofield, S. &Calhoun, D.A. (2005) Validity of plasma aldosterone-to-reninactivity ratio in African American and white subjects with resistanthypertension. American Journal of Hypertension, 18, 805812.

43. Giacchetti, G., Ronconi, V., Lucarelli, G., Boscaro, M. & Mantero, F.(2006) Analysis of screening and confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism: need for a standardized protocol. Journal of Hypertension, 24, 737745. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome 617 2007 The Author Journal compilation 2007 Blackwell Publishing Ltd, Clinical Endocrinology, 66, 607618

44. Seifarth, C., Trenkel, S., Schobel, H., Hahn, E.G. & Hensen, J. (2002) Influence of antihypertensive medication on aldosterone and renin concentration in the differential diagnosis of essential hypertension and primary aldosteronism. Clinical Endocrinology, 57, 457465.

45. Montori, V.M. & Young, W.F. Jr (2002) Use of plasma aldosterone concentration-to-plasma renin activity ratio as a screening test for primary aldosteronism. A systematic review of the literature. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 31, 619 632.

46. Weinberger, M.H. & Fineberg, N.S. (1993) The diagnosis of primary aldosteronism and separation of two major subtypes. Archives of Internal Medicine, 153, 21252129.

47. Young, W.F. Jr (2004) Primary aldosteronism: diagnosis. In: G. A.Mansoor ed. Secondary Hypertension: Clinical Presentation, Diagnosis,and Treatment. Humana Press, Totowa, NJ, 119137.

48. Hirohara, D., Nomura, K., Okamoto, T., Ujihara, M. & Takano, K. (2001) Performance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 4292 4298.

49. Ferrari, P., Shaw, S.G., Nicod, J., Saner, E. & Nussberger, J. (2004) Active renin versus plasma renin activity to define aldosterone-torenin ratio for primary aldosteronism. Journal of Hypertension, 22, 377381.

50. Olivieri, O., Ciacciarelli, A., Signorelli, D., Pizzolo, F., Guarini, P.,Pavan, C., Corgnati, A., Falcone, S., Corrocher, R., Micchi, A., Cressoni, C. & Blengio, G. (2004) Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the Bussolengo study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 42214226.

51. Perschel, F.H., Schemer, R., Seiler, L., Reincke, M., Deinum, J.,Maser-Gluth, C., Mechelhoff, D., Tauber, R. & Diederich, S. (2004)Rapid screening test for primary hyperaldosteronism: ratio of plasma aldosterone to renin concentration determined by fully automated chemiluminescence immunoassays. Clinical Chemistry, 50, 1650 1655.

52. Lim, P.O., Farquharson, C.A., Shiels, P., Jung, R.T., Struthers, A.D.& MacDonald, T.M. (2001) Adverse cardiac effects of salt with fludrocortisone in hypertension. Hypertension, 37, 856861.

53. Young, W.F. Jr, Hogan, M.J., Klee, G.G., Grant, C.S. & van Heerden, J.A. (1990) Primary aldosteronism: diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proceedings, 65, 96110.

54. Bravo, E.L., Tarazi, R.C., Dustan, H.P., Fouad, F.M., Textor, S.C., Gifford, R.W. & Vidt, D.G. (1983) The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. American Journal of Medicine, 74, 641 651.

55. Kem, D.C., Weinberger, M.H., Mayes, D.M. & Nugent, C.A. (1971) Saline suppression of plasma aldosterone in hypertension. Archives of Internal Medicine, 128, 380386.

56. Holland, O.B., Brown, H., Kuhnert, L., Fairchild, C., Risk, M. & Gomez-Sanchez, C.E. (1984) Further evaluation of saline infusion for the diagnosis of primary aldosteronism. Hypertension, 6, 717 723.

57. Weinberger, M.H., Grim, C.E., Hollifield, J.W., Kem, D.C., Ganguly, A., Kramer, N.J., Yune, H.Y., Wellman, H. & Donohue, J.P. (1979) Primary aldosteronism: diagnosis, localization, and treatment. Annals of Internal Medicine, 90, 386395.

58. Mulatero, P., Milan, A., Fallo, F., Regolisti, G., Pizzolo, F., Fardella, C.,Mosso, L., Marafetti, L., Veglio, F. & Maccario, M. (2006) Comparison of confirmatory tests for the diagnosis of primary aldosteronism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 26182623.

59. Arteaga, E., Klein, R. & Biglieri, E.G. (1985) Use of the saline infusiontest to diagnose the cause of primary aldosteronism. American Journal of Medicine, 79, 722728.

60. Stowasser, M. & Gordon, R.D. (2004) Primary aldosteronism careful investigation is essential and rewarding. Molecular and Cellular Endocrinology, 217, 3339.

61. Sawka, A.M., Young, W.F., Thompson, G.B., Grant, C.S., Farley, D.R., Leibson, C. & van Heerden, J.A. (2001) Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. Annals of Internal Medicine, 135, 258261.

62. Meyer, A., Brabant, G. & Behrend, M. (2005) Long-term follow-upafter adrenalectomy for primary aldosteronism. World Journal ofSurgery, 29, 155159.

63. Celen, O., OBrien, M.J., Melby, J.C. & Beazley, R.M. (1996) Factors influencing outcome of surgery for primary aldosteronism. Archives of Surgery, 131, 646650.

64. Young, W.F. Jr & Hogan, M.J. (1994) Renin-independent hypermineralocorticoidism. Trends in Endocrinology and Metabolism, 5, 97106.

65. Kloos, R.T., Gross, M.D., Francis, I.R., Korobkin, M. & Shapiro, B.(1995) Incidentally discovered adrenal masses. Endocrine Reviews, 16, 460484.

66. Young, W.F., Stanson, A.W., Thompson, G.B., Grant, C.S., Farley, D.R. & van Heerden, J.A. (2004) Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery, 136, 12271235.

67. Gordon, R.D., Stowasser, M. & Rutherford, J.C. (2001) Primary aldosteronism: are we diagnosing and operating on too few patients? World Journal of Surgery, 25, 941947.

68. Nwariaku, F.E., Miller, B.S., Auchus, R., Holt, S., Watumull, L., Dolmatch, B., Nesbitt, S., Vongpatanasin, W., Victor, R., Wians, F.,Livingston, E., Snyder, W.H. 3rd. (2006) Primary hyperaldosteronism: effect of adrenal vein sampling on surgical outcome. Archives of Surgery, 141, 497502.

69. Daunt, N. (2005) Adrenal vein sampling: how to make it quick, easy,and successful. Radiographics, 25 (Suppl. 1), S143S158.

70. Doppman, J.L. & Gill, J.R. Jr (1996) Hyperaldosteronism: sampling the adrenal veins. Radiology, 198, 309312.

71. Tan, Y.Y., Ogilvie, J.B., Triponez, F., Caron, N.R., Kebebew, E.K., Clark, O.H. & Duh, Q.Y. (2006) Selective use of adrenal venous sampling in the lateralization of aldosterone-producing adenomas. World Journal of Surgery, 30, 879885.

72. Carr, C.E., Cope, C., Cohen, D.L., Fraker, D.L. & Trerotola, S.O. (2004) Comparison of sequential versus simultaneous methods of adrenal venous sampling. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 15, 12451250.

73. Rossi, G.P., Ganzaroli, C., Miotto, D., De Toni, R., Palumbo, G.,Feltrin, G.P., Mantero, F. & Pessina, A.C. (2006) Dynamic testing with high-dose adrenocorticotrophic hormone does not improve lateralization of aldosterone oversecretion in primary aldosteronism patients. Journal of Hypertension, 24, 371379.

74. Adler, G., Widecka, K., Peczkowska, M., Dobrucki, T., Placha, G.,Drozd, R., Parczewski, M., Januszewicz, A., Gaciong, Z. & Ciechanowicz, A. (2005) Genetic screening for glucocorticoidremediable aldosteronism (GRA): experience of three clinical centres in Poland. Journal of Applied Genetics, 46, 329332.

75. Gates, L.J., Benjamin, N., Haites, N.E., MacConnachie, A.A. & McLay, J.S. (2001) Is random screening of value in detecting glucocorticoid-remediable aldosteronism within a hypertensive population? Journal of Human Hypertension, 15, 173176.

76. Litchfield, W.R., Anderson, B.F., Weiss, R.J., Lifton, R.P. & Dluhy, R.G. (1998) Intracranial aneurysm and hemorrhagic stroke in glucocorticoidremediable aldosteronism. Hypertension, 31, 445450. 618 W. F. Young 2007 The Author Journal compilation 2007 Blackwell Publishing Ltd, Clinical Endocrinology, 66, 607618

77. Sarkar, S.D., Cohen, E.L., Beierwaltes, W.H., Ice, R.D., Cooper, R. & Gold, E.N. (1977) A new and superior adrenal imaging agent, 131I 6beta-iodomethyl-19-nor-cholesterol (NP-59): evaluation in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 45, 353362.

78. Hogan, M.J., McRae, J., Schambelan, M. & Biglieri, E.G. (1976) Location of aldosterone-producing adenomas with 131I-19- iodocholesterol. New England Journal of Medicine, 294, 410414.

79. Nomura, K., Kusakabe, K., Maki, M., Ito, Y., Aiba, M. & Demura, H. (1990) Iodomethylnorcholesterol uptake in an aldosteronoma shown by dexamethasone-suppression scintigraphy: relationship to adenoma size and functional activity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 71, 825830.

80. Ganguly, A., Dowdy, A.J., Luetscher, J.A. & Melada, G.A. (1973) Anomalous postural response of plasma aldosterone concentration in patients with aldosterone-producing adrenal adenoma. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 36, 401404.

81. Biglieri, E.G. & Schambelan, M. (1979) The significance of elevated levels of plasma 18-hydroxycorticosterone in patients with primary aldosteronism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 49, 8791.

82. Assalia, A. & Gagner, M. (2004) Laparoscopic adrenalectomy. British Journal of Surgery, 91, 12591274.83. Lumachi, F., Ermani, M., Basso, S.M., Armanini, D., Iacobone, M. & Favia, G. (2005) Long-term results of adrenalectomy in patients with aldosterone-producing adenomas: multivariate analysis of factors affecting unresolved hypertension and review of the literature. American Surgeon, 71, 864869.

84. Proye, C.A., Mulliez, E.A., Carnaille, B.M., Lecomte-Houcke, M., Decoulx, M., Wemeau, J.L., Lefebvre, J., Racadot, A., Ernst, O., Huglo, D. & Carre, A. (1998) Essential hypertension: first reason for persistent hypertension after unilateral adrenalectomy for primary aldosteronism? Surgery, 124, 11281133.

85. Rossi, H., Kim, A. & Prinz, R.A. (2002) Primary hyperaldosteronismin the era of laparoscopic adrenalectomy. American Surgeon, 68, 253256.

86. Ishidoya, S., Ito, A., Sakai, K., Satoh, M., Chiba, Y., Sato, F. & Arai, Y. (2005) Laparoscopic partial versus total adrenalectomy for aldosterone producing adenoma. Journal of Urology, 174, 4043.

87. Sywak, M. & Pasieka, J.L. (2002) Long-term follow-up and cost benefit of adrenalectomy in patients with primary hyperaldosteronism. British Journal of Surgery, 89, 15871593.

88. Ghose, R.P., Hall, P.M. & Bravo, E.L. (1999) Medical management of aldosterone-producing adenomas. Annals of Internal Medicine, 131, 105108.

89. Lim, P.O., Young, W.F. & MacDonald, T.M. (2001) A review of themedical treatment of primary aldosteronism. Journal of Hypertension, 19, 353361.

90. Sica, D.A. (2005) Pharmacokinetics and pharmacodynamics ofmineralocorticoid blocking agents and their effects on potassiumhomeostasis. Heart Failure Reviews, 10, 2329.