FISIOLOGI KERJA INSULIN

Insulin adalah hormon utama yang bertanggung jawab terhadap sinyal penyimpanan

dan penggunaan glukosa, dan pengendalian produksi glukosa. Dalam kaitannya dengan

homeostasis glukosa, jaringan otot-hati-lemak merupakan organ sasaran kerja dari insulin yang

penting. Secara umum insulin mengaktifkan system transportasi dan enzim yang terlibat dalam

pemanfaatan dan penyimpanan glukosa, asam amino dan asam lemak intra sel. Kerja insulin yang

lain adalah menghambat glukoneogenesis dan proses katabolik, seperti pemecahan glikogen,

lemak dan protein yang ditimbulkan oleh hormone yang bekerjanya berlawanan dengan insulin,

lebih lanjut insulin juga mengatur proses enzimatik dan seluler, anabolik dan katabolik. 1,3

Pengikatan insulin pada reseptor insulin menyebabkan berpindahnya GLUT-4

intraseluler. Pengikatan insulin dengan reseptor ini mengaktifkan fosforilasi tyrosin pada bagian

intraseluler dari reseptor. Dalam sel lemak maupun dan otot skeletal, tirosin kinase ini

mengaktifkan phosphoinositidine-3 kinase, kemudian terjadi perangsangan transport glukosa oleh

insulin dan menginduksi translokasi parsial GLUT-4 ke membran plasma, phosphoinositidine-3

kinase mengaktifkan kinase lain dengan cara menghasilkan produk lipid fosphatidilinositol, lipid

ini pada gilirannya akan mendekati pangkal sehingga mengaktifkan molekul-molekul untuk proses

pensinyalan. Translokasi intraseluler GLUT-4 ke membran plasma dirangsang oleh bentuk aktif

protein kinase B dan isoform atipikal protein kinase C. Hal ini menunjukkan bahwa satu kinase

atau keduanya dapat berada dalam mediator in vivo dari proses dimana insulin mensinyalkan

translokasi GLUT-4. Bentuk isoform atipikal protein kinase C merupakan bentuk yang paling

mungkin karena dengan memblok senyawa tersebut, akan memperlemah pergerakan GLUT-4

yang distimulasi oleh insulin, sedangkan pengaktifan protein kinase B menunjukkan hasil yang

berbeda-beda terhadap translokasi GLUT-4. 1,2,3 (Gambar. 1 )

1

Gambar. 1 Proses metabolisme glukosa dalam otot dan jaringan lemak. 2

TRANSDUKSI DARI INSULIN

a. Reseptor Insulin

Reseptor insulin tergolong dalam kelompok growth factor receptor yang terletak pada

permukaan sel sasaran (cell surface receptor) dengan aktivitas intrinsik tyrosine kinase.

Jumlah reseptor insulin sangat bervariasi. Di jaringan sasaran insulin yang klasik (hati, otot

dan lemak) jumlahnya sampai 200.000-300.000 reseptor/sel, sedangkan di jaringan sasaran

insulin yang non klasik (sel-sel darah, otak dan gonad) 40 reseptor.

Reseptor insulin merupakan suatu glikoproteintrans membran yang besarnya 300-400

kD, terdiri dari 2 sub unit alfa dan 2 sub unit beta yang dihubungkan dengan ikatan disulfide

dan membentuk heterotetramer, ke dua sub unit tersebut berasal dari satu single cahin

precursor molecule (proreceptor) yang mengandung semua urutan rantai sub unit alfa dan sub

unit beta. 4,5

b. Insulin Reseptor Substrat (IRS)

2

Insulin mengawali kerjanya berikatan dengan reseptor dan akan mengalami

autofosforilasi pada berbagai tyrosine residu dan akan menghasilkan binding site dengan

aktivitas yang tinggi untuk berbagai signaling molecules protein. Selanjutnya terjadi aktivasi

reseptor kinase dan fosforilasi tyrosine protein-protein yang tergolong dalam insulin reseptor

substrat (IRS).

c. Phosphoinositide (PI) 3 Kinase dan Pengaruh pada Metabolisme Insulin

PI-3 kinase merupakan molekul pertama yang berikatan dengan IRS. Hambatan

terhadap PI-3 kinase baik secara farmakologi maupun manipulasi biologi molekuler

menunjukkan bahwa lipid kinase ini penting dalam berbagai kerja dari insulin, seperti

translokasi dari GLUT-4 dan ambilan glukosa, antilipolisis, sintesa asam lemak, aktivasi

glikogen synthetase, stimulasi transport asam amino dan stimulasi sintesa protein. 1,3,5

d. Transportasi Glukosa

Salah satu efek fisiologis insulin in vivo yang paling penting adalah transportasi

glukosa. Langkah utama adalah stimulasi translokasi glukosa transport. GLUT 4

ditranslokasikan dari intraseluler menuju ke permukaan sel, dan selanjutnya meningkatkan

kecepatan transportasi glukosa ke dalam sel. 2

Dalam tahun terakhir ini, 2 kelompok molekuler yang berbeda dari glukosa transporter

seluler ditemukan. Glukosa transporter yang tergantung natrium sebagian besar terbatas pada

usus dan ginjal dimana mereka secara aktif mentransport glukosa dengan menggunakan

kotransport natrium sebagai sumber energi. 2

Kelompok transporter lain membawa glukosa dengan cara difusi-gradien konsentrasi-

glukosa. Kelompok ini terdiri dari 5 protein transmembran yang homolog, yaitu GLUT-

1,2,3,4,5, yang dikode oleh gen-gen yang berbeda. Protein GLUT tersebut mempunyai

spesifitas substrat, sifat kinetic dan distribusi jaringan yang berbeda. 2

GLUT-4 merupakan transport glukosa utama yang responsif terhadap insulin dan

terdapat pada sel otot dan sel lemak. GLUT-4 pada homeostasis glukosa paling baik

diperlihatkan pada penelitian mencit dimana 1 allel dari gen GLUT-4 pada otot skeletal,

jantung dan sel lemak mencit tersebut mengalami resistensi insulin yang parah. Dan pada

paling sedikitnya setengah dari mencit jantan, berkembang menjadi diabetes yang nyata dan

sejalan dengan umur. 2,6

3

Pada sel otot dan sel lemak normal, GLUT-4 didaur ulang antara membran plasma dan

tempat pencadangan intraseluler. GLUT-4 berbbeda dari transport glukosa lainnya dimana

lebih kurang 90 % diantaranya terkumpul intraseluler dalam keadaan tidak adanya insulin atau

stimulus lain, dalam keadaan adanya insulin atau stimulus lain, keseimbangan proses daur

ulang (recycling) ini berubah dan terjadi translokasi (perpindahan yang teratur) GLUT-4

intraseluler ke membran plasma. Efeknya adalah peningkatan pada kecepatan maksimal

transport glukosa ke dalam sel. 1,2

Referensi : Internet (Scribd)

1. Hunter Sj, Garvey WT. Insulin action and insulin resistence : disease involving defecetsin

Insulin receptor, signal transduction, and the glucose transport effector system. Am J Med

1998 ; 105 : 331 - 45.

2. Shepherd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action. N. Engl J med 1999 ; 341 :

248 – 57.

3. Pessin JE, Saltriel AR. Signaling path way in insulin action : molecular targets of insulin

resistence, J. Clin invest. 2000 ; 106 : 165 – 9.

4. Virkamaki A, Ueki K, Kahn CR, Protein-protein interaction in insulin signaling and the

molecular mechanisms of insulin resistence. J Clin invest 1999 ; 103 : 931 – 43.

5. Czech M, Corvera S. Signaling Mechanisms that regulate glucose transport. J. Biol. Chem

1999, 1865 – 68.

6. Rossetti L, Stenbit AE, Chen W, Meizhu H, Barzilai N. Peripheral but not hepatic insulin

resistance in mice with one disrupted allele of the glucose transporter type 4 (GLUT 4) gene. J.

Clin Invest. 1997 ; 100 : 1831 - 39.

4