Interaksi Obat Clopidogrel

Terapi multidrug meningkatkan risiko interaksi obat-obat. Clopidogrel, prodrug sebuah, membutuhkan hati sitokrom P450 (CYP) aktivasi metabolik untuk menghasilkan metabolit aktif yang menghambat platelet P2Y12 adenosin difosfat (ADP) reseptor, penurunan aktivasi platelet dan agregasi proses. Atorvastatin, omeprazole, dan beberapa obat lain telah ditunjukkan dalam studi farmakodinamik untuk kompetitif menghambat aktivasi CYP clopidogrel, mengurangi respon clopidogrel. Sebaliknya, agen lain meningkatkan respon clopidogrel dengan menginduksi aktivitas CYP. Implikasi klinis dari interaksi farmakodinamik telah menimbulkan kekhawatiran karena banyak obat ini dipakai bersamaan pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Ada beberapa tantangan dalam membuktikan bahwa interaksi obat-obat farmakodinamik secara klinis signifikan. Sampai saat ini, tidak ada bukti yang konsisten bahwa clopidogrel - dampak interaksi obat kejadian kardiovaskular yang merugikan. Statin dan penghambat pompa proton telah terbukti menurunkan angka kejadian klinis yang merugikan dan tidak boleh dipotong dari pasien dengan indikasi yang tepat untuk terapi karena kekhawatiran tentang potensi interaksi clopidogrel-obat. Dokter prihatin clopidogrel - interaksi obat memiliki pilihan untuk resep baik sebagai inhibitor reseptor P2Y12 platelet alternatif tanpa interaksi obat yang dikenal, atau statin dan gastro-pelindung agen yang tidak mengganggu metabolisme clopidogrel.Terapi antiplatelet ganda dengan aspirin dan clopidogrel adalah pengobatan yang direkomendasikan untuk intervensi perkutan koroner (PCI) (1) dan sindrom koroner akut (ACS) (2,3). Sedangkan terapi multidrug dengan obat antiplatelet, dan glukosa penurun agen penurun lipid, antihipertensi obat, dan bahkan antidepresan telah diusulkan sebagai Strategi terapi untuk mengurangi risiko kardiovaskular, beberapa resep obat meningkatkan risiko interaksi obat narkoba. Hal ini terutama berlaku jika lebih dari 1 agen membutuhkan metabolisme hati yang signifikan (4). Clopidogrel, atorvastatin, omeprazol, dan banyak obat lain membutuhkan hati sitokrom P450 (CYP) metabolisme. Yang penting, clopidogrel-atorvastatin (5) dan clopidogrel-omeprazole (6) interaksi obat telah dijelaskan bahwa membatasi kemampuan clopidogrel untuk menghambat aktivasi platelet dan agregasi proses. Implikasi klinis pharmacodynamicinteractions ini telah menimbulkan kekhawatiran karena banyak obat ini bersamaan diberikan kepada pasien dengan penyakit arteri koroner (7,8). Tujuan dari kajian ini adalah untuk meringkas bukti farmakodinamik dan klinis mengenai interaksi obat ini dan interaksi clopidogrel-obat lainnya.

obat metabolismeJalur metabolisme yang paling penting bagi sebagian besar obat melibatkan oksidasi oleh 1 atau lebih CYP isoenzim. Isoenzim ini umumnya paling tinggi dinyatakan dalam hepatosit, tetapi juga hadir dalam jaringan lain termasuk usus dan kulit. Metabolisme oksidatif adalah langkah pertama dalam pembersihan banyak obat, CYP isoenzim adalah pusat untuk banyak interaksi obat-obat klinis yang relevan. Kegiatan CYP isoenzim juga menjadi langkah yang diperlukan untuk konversi prodrug untuk metabolit aktif secara klinis bermanfaat. Clopidogrel bisulfat, sebuah thienopyridine prodrug aktif, adalah 85% dihidrolisis in vivo oleh esterase ke tidak aktif turunan asam karboksilat (Gambar. 1). Obat yang tersisa mengalami biotransformasi oksidatif pada metabolit thiol aktif dengan 2-langkah, proses CYP tergantung di mana CYP3A4 / 5 dan CYP2C19 memiliki peran terbesar, dengan keterlibatan yang lebih rendah dari CYP2B6, CYP1A2, dan CYP2C9 (9). Metabolit aktif maka ireversibel menghambat diphosphate platelet P2Y12 adenosin (ADP) reseptor dengan membentuk ikatan disulfida menonaktifkan dengan sistein pada reseptor P2Y12 (10). ADP ini blok dari mengikat reseptor dan merangsang aktivasi platelet dan agregasi. Faktor fisik dan genetik yang menyebabkan, menghambat, atau bersaing untuk kegiatan CYP dapat memodulasi biotransformasi clopidogrel untuk metabolit aktif dan menghasilkan variabilitas antarindividu tanggap clopidogrel. Misalnya, tingkat Aktivitas metabolik CYP3A4 berbanding terbalik dengan efek antiplatelet clopidogrel (11). Polimorfisme CYP2C19 terkait dengan aktivitas enzimatik juga berdampak metabolisme clopidogrel dan responsif (12). Statin bertindak dengan menghambat 3- hidroksi-3-methylglutaryl koenzim A (HMG-CoA) reduktase, enzim tingkat-membatasi sintesis kolesterol dalam hati. CYP3A4 penting bagi eliminasi statin lipofilik (lovastatin, simvastatin, dan atorvastatin), tetapi statin hidrofilik (fluvastatin, pravastatin, dan rosuvastatin) tidak signifikanProton pump inhibitor (PPI) adalah prodrugs yang diaktifkan dalam sel parietal lambung. PPI ireversibel menghambat H lambung? / K? ATPase (pompa proton) yang menyelesaikan langkah terakhir dalam sekresi asam. Omeprazole, PPI yang paling banyak digunakan, dimetabolisme untuk hydroxyomeprazole dan omeprazole sulfat terutama oleh CYP2C19 dan CYP3A4 (14). Omeprazol memiliki afinitas yang lebih besar untuk CYP2C19 dari CYP3A4, dibandingkan dengan PPI lain yang juga dimetabolisme oleh isoenzim tersebut, dan karena itu memiliki potensi yang lebih besar untuk obat- interaksi obat yang dimediasi oleh CYP2C19. Omeprazol telah terbukti mengurangi clearance diazepam, fenitoin, dan warfarin. Sebaliknya, ketaconazole dan klaritromisin memiliki afinitas tinggi untuk CYP3A4 dan meningkatkan konsentrasi omeprazole. Yang Lain mekanisme yang omeprazole dapat menyebabkan interaksi obat adalah dengan meninggikan pH lambung dan mengubah tingkat penyerapan obat. Karena kebutuhan bersama mereka untuk metabolisme CYP3A4, interaksi clopidogrel-atorvastatin mungkin ada. Demikian pula, karena kebutuhan bersama mereka untuk metabolisme CYP2C19, interaksi omeprazole clopidogrel- mungkin ada. Interaksi ini bisa mengakibatkan inhibisi kompetitif penurunan konversi prodrug clopidogrel untuk metabolit aktif dan berpotensi menerjemahkan ke dalam peningkatan risiko kejadian kardiovaskular karena penghambatan reseptor P2Y12 platelet yang tidak memadai. Ini adalah masalah yang sangat penting karena banyak pasien yang menerima pengobatan untuk mencegah kejadian kardiovaskular berulang adalah kandidat yang cocok untuk semua 3 obat.

kesimpulanAda banyak farmakodinamik interaksi obat clopidogrel-, tetapi tidak ada bukti yang konsisten bahwa interaksi memiliki signifikansi klinis. Karena manfaat terapi antiplatelet dual mapan dan sudah ada Data klinis tentang interaksi obat clopidogrel- tidak dapat disimpulkan, dokter harus berkonsentrasi pada memulai terapi statin yang tepat pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan resep PPI untuk pasien pada peningkatan risiko untuk perdarahan saluran cerna. Manfaat terapi coadministering obat ini untuk mencadangkan pasien sangat harus melebihi kerugian apapun teoritis dari interaksi obat clopidogrel- yang tampaknya tergantung dosis, tergantung waktu, dan ringan dibandingkan dengan tantangan yang lebih besar dari kepatuhan pasien dan variabilitas antarindividu dalam clopidogrel responsif. Dokter khawatir tentang interaksi ini memiliki pilihan untuk meresepkan inhibitor reseptor P2Y12 platelet yang berbeda tanpa interaksi obat yang dikenal (39,72,91). Pilihan lain adalah untuk meresepkan statin hidrofilik di tempat atorvastatin; atau pantoprazole atau ranitidine, sebuah H2RA tidak dimetabolisme oleh CYP isoenzim, di tempat omeprazole (92).