ETIOLOGI

Pada dasarnya perlemakan hati dibagi menjadi 2 kelompok besar yaitu perlemakan

hati alkoholik (alcoholic fatty liver disease / AFLD) dan non-alkoholic (non-alcoholic fatty

liver disease / NAFLD). Istilah NAFLD sendiri dipakai pada individu-individu yang tidak

mengkonsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan (menyingkirkan penggunaan alkohol dalam

sehari mengkonsumsi 20-40 gram untuk wanita dan 40-80 gram untuk pria), sedangkan

AFLD mengacu pada kerusakan hati yang disebabkan karena penyalahgunaan alkohol secara

berkepanjangan. Spektrum NAFLD meliputi perlemakan hati sederhana, steatohepatitis (non

alcoholic steatohepatitis = NASH), fibrosis dan sirosis hati, bahkan NASH yang mengalami

advanced fibrosis dapat menjadi hepatocellular carcinoma atau HCC (Nusi, 2008;Shariff et

al, 2011;Sears, 2011).

PATOGENESIS

Secara teoritis lemak dapat mengalami akumulasi di hati melalui paling tidak 4

mekanisme, yaitu:

1. Peningkatan pengiriman lemak atau asam lemak dari makanan ke hati. Makanan

berlemak dikirim melalui sirkulasi terutama dalam bentuk khilomikron. Lipolisis

pada jaringan adiposa melepaskan asam lemak kemudian bergabung dengan

trigliserida di dalam adipocyte, tetapi beberapa asam lemak dilepaskan ke dalam

sirkulasi dan diambil oleh hati. Sisa khilomikron juga dikirim ke hati.

2. Peningkatan sintesa asam lemak atau pengurangan oksidasi di mitokhondria,

keduanya akan meningkatkan produksi trigliserida

3. Gangguan pengeluaran trigliserida keluar dari sel hati. Pengeluaran trigliserida

dari sel hati tergantung ikatannya dengan apoprotein, fosfolipid dan kolesterol

untuk membentuk very low density protein (VLDL)

4. Kelebihan karbohidrat yang dikirim ke hati dapat dirubah menjadi asam lemak

(Sherlock et al, 2002).

Patogenesis NAFLD belum banyak diketahui, namun saat ini hipotesis yang banyak

diterima adalah the two hit theory. Telah banyak bukti NAFLD erat berhubungan dengan

resistensi insulin (RI). RI disertai dengan gangguan lipolisis perifer oleh insulin yang akan

meningkatkan jumlah asam lemak bebas (free fatty acid/ FFA) yang diangkut ke hati (first

hit). Selanjutnya hati akan beradaptasi dengan cara mithochondrial fatty acid β-oxidation, re-

esterifikasi asam lemak bebas menjadi trigliserida dan dieksport sebagai VLDL. Steatosis hati

terjadi bila keseimbangan antara hantaran atau sintesa FFA melebihi kapasitas hati

mengoksidasinya atau mengekspornya sebagai VLDL. Percobaaan pada hewan didapatkan

stress oksidatif yang mampu memproduksi salah satu faktor yang berperan pada cedera hati

(liver injury) adalah stress oksidatif yang menyebabkan peroksidasi lipid dalam organel sel

(second hit). Meskipun teori two-hit sangat popular dan dapat diterima, namun

penyempurnaan terus dilakukan karena makin banyak yang berpendapat bahwa yang terjadi

sesungguhnya lebih dari two-hit (Angulo, 2002; Lesmana, 2007; Hasan, 2009).

Pathogenesis of End-Stage Liver Disease

(Dowman, 2009)

Jaringan adiposa kini disadari sebagai sumber metabolik yang penting dan mediator

inflamasi. Adipokin ini memiliki efek proinflamasi (leptin, tumour necrosis factor-alpha;

TNF-α, dan interleukin-6; IL-6) dan anti-inflamasi (adiponectin). Adiponectin juga memiliki

efek antilipogenik. Adipokin mengatur glukosa perifer dan hepatik serta metabolisme lipid.

Meskipun sitokin dan hormon ini secara normal bekerja dalam keseimbangan, homeostasis

ini dapat mengalami kerusakan pada pasien NASH. Pada pasien NASH mengalami penurunan

kadar adiponektin dan peningkatan kadar TNF-α (Dowman, 2009).

Aktivasi dari nuclear factor kappa B (NF-kB) dan nuclear factor interleukin-6 (NF-

IL-6) memediasi rangsangan interleukin-1 (IL-1) yang meningkat pada fase akut protein

transkripsi, dimana aktivasi dari NF-IL-6 dan janus kinase signal transducer dan aktivator

jalur transkripsi memediasi rangsangan IL-6 family dari fase akut protein transkripsi

(Khovidhunkit et al, 2004).

Nuclear hormone receptors adalah large family dari faktor transkripsi, yang ditandai

dengan central DNA binding yang mengarah pada reseptor spesifik DNA dan C-terminal

yang termasuk didalamnya ligand binding domain, yang dikenal sebagai spesifik hormon,

vitamin, obat dan senyawa liphophilic (Khovidhunkit et al, 2004).

Beberapa nuclear hormone receptor peroxisome proliferator-activated receptors

(PPARs), liver X receptors (LXRs), dan farnesoid X receptor (FXR) terikat dan diaktivasi

oleh lipid, selanjutnya, peningkatan aktivitas reseptor meregulasi transkripsi dalam jumlah

besar yang terlibat dalam segala aspek lipid & metabolisme lipoprotein, karena kemampuan

mereka untuk mengetahui tingkat intraseluler dan mengatur perubahan metabolisme lipid.

Nuclear hormone ini lebih dikenal sebagai liposensors yang pada akhirnya liposensors

(PPARs, LXRs, and FXR) dan retinoid X receptors (RXRs) meregulasi gen (Khovidhunkit

et al, 2004).

Inflamasi ditandai dengan peningkatan lipolisis dan penurunan oksidasi Fatty Acid

(FA) di jaringan adipose, memperberat trigliceridemia. PPAR-γ secara langsung meregulasi

gen yang mempromosikan penyimpanan lemak yang ada di adipose tissue (Khovidhunkit et

al, 2004).

Menurunnya kemampuan regulasi dari RXR-α, -β & -γ dan PPAR-α, -β & -δ pada hati

saat acute phase protein (APR) dapat menurunkan kemampuan hati untuk FA oxidation, pada

intinya PPAR-regulated protein dibutuhkan untuk penurunan FA oxidation (Khovidhunkit et

al, 2004).

Crespo et al telah menemukan bahwa pasien obesitas dengan NASH dibandingkan

dengan mereka yang tidak obesitas secara signifikan terjadi peningkatan ekspresi hati TNF- α

dalam jaringan adiposa. Ekspresi yang meningkat ini berhubungan dengan derajat fibrosis

hati. Akumulasi FFA pada sel-sel hati menstimulasi ekspresi sitokin-sitokin inflamatori yang

sintesisnya tergantung pada NF-kB. Adiponektin juga memiliki efek langsung anti-

peradangan, menekan produksi TNF-α pada hati. Studi terbaru menunjukkan penurunan

kadar serum adiponektin dan penurunan ekspresi hati terhadap reseptornya pada pasien

dengan NASH dibandingkan dengan mereka yang memiliki steatosis sederhana. Tampaknya

peningkatan produksi dari TNF-α dan generasi reactive oxygen species (ROS) bertanggung

jawab atas pengurangan sekresi adiponektin. Hal ini sekali lagi membuktikan bahwa TNF-α

dan supresi adiponektin melalui ROS memegang peranan penting dalam patogenesis NASH

(Dowman, 2009).

Leptin merupakan peptida lain yang diproduksi di jaringan adiposa yang memiliki

peran penting pada perkembangan resistensi insulin. Leptin menginaktivasi substrat reseptor

insulin (defosforilasi substrat reseptor insulin) sehingga menginduksi resistensi insulin perifer

dan hati (Dowman, 2009).

Hanya sedikit studi yang melaporkan frekuensi NAFLD atau NASH sebagai penyebab

gagal hati. Tidak adanya studi historis alami prospektif mempersulit kita untuk mengetahui

resiko perkembangan obesitas menjadi sirosis dari NASH. Adalah bukti yang bagus bila

pasien beresiko lebih besar mengalami sirosis kriptogenik dan memiliki NASH sebagai

etiologi primernya. Meningkatnya oksidasi asam lemak hepatik dalam sirosis menyebabkan

hilangnya steatosis, membuat diagnosis histologis NAFLD sulit pada tahap akhir penyakit

(Koehler et al, 2008).