DOKSORUBISIN

A. Tinjauan Umum

FATHIA MAHMUDAH

723901S.10.027

Pilihan dan dosis sitostatik tergantung pada jenis tumor,

pengobatan yang menyertainya dan keadaan pasien. Semua

sitostatik mempunyai kesamaan yaitu menyerang siklus sel

sehingga menghambat pertumbuhan sel. Dalam hal ini

spesifik terhadap fase, yang berarti bahwa hanya sel-sel yang

berada pada fase peka di siklusnya yang akan dirusak. Jadi

sering dipakai suatu terapi kombinasi dengan beberapa

sitostatik yang cara kerjanya saling berbeda. Kemoterapi

dengan kombinasi lebih efektif daripada pengobatan dengan

satu macam obat pada kebanyakan kanker yang masih

efektif dengan kemoterapi.

Doksorubisin merupakan senyawa antibiotik antrasiklin

termasuk obat antitumor yang paling penting. Obat ini

dihasilkan oleh jamur Streptococcus peucetius var. caesius.

Doksorubisin (dox oh ROO bi sin) yang merupakan analog

hidroksilat daunorubisin sering disebut dengan nama

dagangnya “adriamisin”. Doksorubisin menunjukkan aktivitas

yang lebih luas terhadap neoplasma manusia termasuk

berbagai tumor solid bila dengan dibandingkan turunan

sintetik antrasiklin lain seperti idarubisin dan daunorubisin.

Antibiotik antrasiklin mempunyai struktur cincin tetrasiklin

dengan gula yang tidak lazim. Obat-obat sitotastik pada

golongan antrasiklin termasuk doksorubisin, memiliki bagian

kuinon dan hidrokuinon pada cincin yang berdekatan yang

membuatnya berfungsi sebagai penerima elektron dan

pemberi elektron. Struktur kimia doksorubisin hanya berbeda

pada gugus hidroksil tunggal pada C-14. Berat molekul

doksorubisin sebesar 580. Doksorubisin HCl larut dalam air

untuk injeksi, larut dalam larutan glukosa 5%, mudah larut

dalam larutan normal saline (NaCl 0,9%) dan sangat mudah

larut dalam alkohol.

Struktur kimia Doksorubisin:

B. Penamaan, Sinonim dan LASA

USA : Adriamycin PFS, Adriamycin RDF, Rubex

Canada : Adriamycin

Sinonim: Adria, Doxorubicin HCl, Hidroksidaunomisin

hidroklorida, Hidroxidaunorubicin.

LASA (Look Alike-Sound Alike):

Doksorubisin sering dibingungkan dengan penyebutan

Daunorubisin, Epirubisin, Idarubisin, Daktinomisin, Doxazosin.

C. Klasifikasi / Golongan

Doksorubisin termasuk dalam golongan antibiotik yang

bekerja sitostatik. Doksorubisin termasuk dalam turunan

antibiotik antrasiklin. Selain doksorubisin, turunan antibiotik

antrasiklin lainnya adalah daunorubisin, idarubisin dan

epirubisin. Secara umum, klasifikasi sitostatik adalah:

1. Zat-zat penghambat mitosis

Alkaloid vinka (Vinkristin, Vinblastin), derivate Podofilin

(Etoposid, Etoposidfosfat), Taksan (Paklitaksel,

Dosetaksel), penghambat topoisomerase (Topotekan,

Irinotekan).

2. Alkilator

Busulfan, Klorambusil, Ifosfamid, Karboplatin, Oksaliplatin,

Tiotepa.

3. Antimetabolit

Antagonis folat (Metotekresat), antagonis pirimidin

(Fluorourasil, Sitarabin), antagonis purin (Azatioprin).

4. Antibiotik yang bekerja sitostatik

Aktinomisin, Antrasiklin, Bleomisin, Mitoksantron.

5. Hormon dan antagonis hormon

Buserelin, Goserelin, Tamoksifen, Testosteron.

6. Sitostatik lain

Hidroksikarbamid, Dakarbasin.

Sedangkan bila ditinjau dari titik tangkap kerja obat pada

siklus sel, doksorubisin termasuk dalam golongan cell cycle

non specific (CCNS) atau obat siklus sel non-spesifik yang

efektif terhadap tumor dengan proliferasi tinggi pada semua

tingkat proliferasi sel kecuali G-0. Selain doksorubisin,

sitostatik lain yang masuk ke dalam golongan ini adalah

golongan alkilator, antibiotik, sisplatin dan nitrosourea. Selain

CCNS, terdapat golongan lain yaitu cell cycle specific (CCS)

atau obat siklus sel spesifik bersifat secara toksik secara

selektif yaitu pada sel yang sedang berproliferasi, contohnya

adalah antimetabolit, bleomisin, alkaloid podofilin, dan

aklaoid Vinca.

D. Farmakodinamik

Doksorubisin yang termasuk dalam golongan antrasiklin

mempunyai tiga fungsi utama yang dapat berbeda

tergantung jenis sel dan bekerja maksimal dalam fase S dan

G2. Adapun tahapan atau fase perkembangan sel yaitu:

1. Stadium G-0 terdiri dari sel-sel yang tidak membelah yang

sewaktu-waktu dapat masuk siklus kembali jika ada

rangsangan.

2. Stadium G-1 disebut fase prareplikasi.

3. G-2 pascareplikasi (persiapan mutasi).

4. S, fase sintesis DNA.

5. M, fase mitosis.

Tiga fungsi utama doksorubisin adalah:

1. Interkalasi DNA

Obat masuk pada pasangan basa yang berdekatan

dan mengikat ruas fosfat-gula DNA sampai melingkar

sehingga menghambat sintesis DNA dan RNA. Interkalasi

dapat mengganggu reaksi lepas sambung pilah DNA yang

dikatalisasi oleh topoisomerase II sehingga pecah dan

tidak dapat lagi diperbaiki. Pencegahan penutupan

kembali tempat pemutusan DNA yang dibentuk oleh

enzim menyebabkan pemotongan DNA yang permanen.

2. Terikat pada membran sel

Kerja ini menganggu fungsi proses transportasi yang

menyatu pada aktivasi aktivasi fosfatidilinositol. Ikatan

dengan membran sel menghasilkan peroksida-peroksida

lipid dan mengubah fungsinya. Hal ini kemungkinan

berperan penting dalam kerja antitumor dan toksisitas

jantung yang disebabkan obat ini.

3. Pembentukan radikal oksigen melalui peroksidasi lipid

Sitokrom P-450 reduktase (terdapat pada membran

inti sel) mengkatalis reduksi antrasiklin menjadi radikal

bebas semikuinon. Zat ini selanjutnya akan mereduksi

molekul O2, yang menghasilkan ion radikal-radikal anion

superoksida. Reaksi ini dapat menghasilkan hydrogen

peroksida maupun radikal-radikal hidroksil (-OH)

pemecahan pita tunggal DNA . Jaringan yang mempunyai

superoksida dismutase (SOD) atau peroksidase glutation

akan dilindungi. Jaringan tumor dan jantung umumnya

mengandung SOD yang rendah. Selain itu jaringan

jantung tidak mempunyai katalase sehingga tidak dapat

menghilangkan peroksida hydrogen. Kenyataan ini dapat

menerangkan sifat kardiotoksisitas antrasiklin. Produksi

radikal bebas distimulas secara bermakna oleh interaksi

doksorubisin dengan besi. Selain itu transfer elektron intra

molekuler pada senyawa antara semikuinon

menyebabkan pembentukan peroksida-peroksida lipid,

nitrogen monoksida dan radikal destruktif lain.

E. Farmakokinetika

Proses adsorbsi, distribusi, metabolisme serta ekskresi

sangat mempengaruhi hasil pengobatan. Doksorubisin harus

diberikan secara intravena karena akan dirusak oleh saluran

cerna. Doksorubisin terikat pada protein plasma dan jaringan

jika tersebar luas. Zat ini tidak masuk ke dalam SSP. Waktu

paruh eliminasi 3 jam dan sekitar 30 jam. Pengambilan obat

ini terjadi dengan cepat di jantung, ginjal, paru-paru, hati dan

limpa.

Doksorubisin mengalami metabolisme yang kuat.

Doksorubisin diubah menjadi bentuk alkoholnya, menjadi

aglikon dan menjadi turunan-turunan lainnya. Proses ekskresi

terjadi melalui metabolisme hati dan empedu. Empedu

merupakan tempat ekskresi utama dan dosis obat harus

diubah pada pasien dengan gangguan fungsi hati. Secara

keseluruhan, sekitar 40% dari dosis yang tersebar di seluruh

tubuh, diekskresikan melalui empedu. Sekitar 42% obat yang

diekskresikan melaalui empedu adalah doksorubisin, 22%

adalah doksorubisinol dan 36% adalah metabolit lain. Hanya

5-10% dari obat yang diedarkan ke seluruh tubuh

diekskresikan melalui urin sebagai doksorubisin (45%),

doksorubisinol (29%) dan metabolit lain (31%). Sedikit

ekskresi melalui ginjal, tetapi dosis umumnya tidak perlu

disesuaikan pada pasien dengan gagal ginjal. Obat ini akan

memberikan warna kemerahan pada urin setelah 1-48 jam

setelah penggunaan.

F. Stabilitas Fisik dan Kimia

Doksorubisin HCl untuk injeksi dalam bentuk serbuk

injeksi steril dapat bertahan selama 3 tahun pada temperatur

kamar dan terlindung dari cahaya matahari. Doksorubisin

dalam bentuk larutan injeksi jika disimpan dalam lemari

pendingin bersuhu 2-8ºC dapat bertahan 2 tahun, tapi bila

telah dikeluarkan dari dalam lemari pendingin dapat bertahan

hingga 48 jam. Stabilitas doksorubisin tergantung pada

beberapa faktor, yang paling penting adalah pH, suhu dan

jenis pelarut yang digunakan saat rekonstitusi. Doxorubisin

juga peka terhadap cahaya.

1) Pengaruh pH

Stabilits maksimum doksorubisin dari beberapa penelitian

adalah pada pH 4. Hidrolisis oleh asam (pH <4)

menghasilkan warna merah. Pada penambahan larutan

alkali, perubahan warna terjadi dari merah menjadi biru

gelap hingga ungu, yang menandakan terjadinya

degradasi doksorubisin. Doksorubisin tidak stabil pada pH

<3 dan >7.

2) Pengaruh cahaya

Fotodegradasi doksorubisin kemungkinan besar akan

terjadi pada konsentrasi dibawah 100 µg/mL, jika larutan

terpapar cahaya dalam waktu yang cukup. Pada

konsentrasi yang lebih tinggi, seperti yang biasa

digunakan pada terapi kanker (minimal 500 µg/mL), tidak

ada pencegahan khusus yang penting untuk menjaga

larutan doksorubisin dari pengaruh cahaya.

3) Pengaruh suhu

Beberapa penelitian yang dilakukan untuk mengetahui

pengaruh suhu terhadap kestabilan doksorubisin adalah:

- Beijinan et al melaporkan bahwa doksorubisin stabil di

dalam larutan glukosa 5% (pH 4,7) dan glukosa 3,3%

dengan 0,3% NaCl di dalam kemasan polypropilen

bertahan hingga 28 hari pada keadaan gelap.

- Wood et al melaporkan bahwa doksorubisin stabil di

dalam larutan 0,9% NaCl (pH 6,47) in PVC minibags

disimpan di dalam gelap selama 20 hari pada suhu

25ºC.

Dalam glukosa 5% (pH 4,36) dan NaCl (pH 5,2)

doksorubisin stabil dalam PVC minibag selama 43 hari

pada suhu 4ºC.

Pada penelitian yang sama, diketahui doksorubisin

stabil selama 43 hari saat direkonstitusi dengan aqua

untuk injeksi dan disimpan di dalam polypropilen

syringe pada suhu 4ºC.

Jika doksorubisin mengalami pembekuan selama

penyimpanan dalam lemari pendingin, tidak dianjurkan

pemanasan berlebih karena dapat menyebabkan

degradasi. Untuk menghindari hal tersebut, jika

doksorubisin membeku dapat dikeluarkan dari lemari

pendingin dan diletakkan beberapa saat pada temperatur

kamar/ruangan.

Untuk penyimpanan larutan dalam vial, doksorubisin

dapat disimpan pada suhu 2-8ºC dan terlindung dari

cahaya. Doksorubisin dalam bentuk serbuk injeksi dapat

disimpan dalam suhu kamar (15-30ºC). Doksorubisin yang

telah direkonstitusi dengan NaCl, stabil selama 7 hari

pada suhu kamar (25ºC) dan 15 hari pada lemari

pendingin (5ºC) dan terhindar dari cahaya.

G. Penggunaan Teraupetik

Doksorubisin merupakan salah satu obat antikanker

terpenting dengan aktivitas klinis yang lebih utama dalam

kanker payudara, endometrium, ovarium, testis, tiroid,

lambung, kandung kemih, hati, dan paru; dalam sarcoma

jaringan lunak; dan dalam beberapa kanker anak, termasuk

neuro blastoma, sarcoma Ewing, osteosarkoma, dan

rabdomiosarkoma. Doksorubisin juga banyak digunakan

dalam keganasan hematologis seperti leukemia limfoblastik,

myeloma multiple, dan limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin.

Doksorubisin biasanya digunakan dalam kombinasi

dengan agen antikanker lain seperti siklofosfamid, cisplatin

dan 5-fu. Respon serta durasi remisi cenderung lebih baik

dibandingkan dengan terapi agen tunggal.

H. Dosis Penggunaan

Beberapa penggunaan dosis yang telah dilaporkan untuk

doksorubisin sebagai dosis tunggal, biasanya diberikan 60-75

mg/m2 melalui injeksi tunggal IV dan diulang setiap 3 minggu.

Sebagai alternatif digunakan dosis 20-30 mg/m2 setiap hari

selama 3 hari berturut-turut dan diulang setiap 3 minggu. Bila

digunakan dalam bentuk terapi kombinasi, dosis yang paling

sering digunakan adalah 40-60 mg/m2, diberikan dalam

bentuk injeksi tunggal IV dan diulangi setiap 21-28 hari.

Untuk pengobatan sarcoma Kaposi yang terkait AIDS,

tersedia produk doksorubisin liposomal (Doxil) yang diberikan

secara intravena dalam dosis 20 mg/m2 selama 30 menit dan

diulang setiap 3 minggu.

Dosis pemberian doksorubisin perlu disesuaikan terutama

pada pasien hiperbilirubinemia. Pengurangan dosis sebesar

50% diperlukan bila konsetrasi plasma bilirubin mencapai 1,2-

3,0 mg/dL dan dosis harus dikurangi hingga 75% jika

konsentrasi plasma bilirubin mencapai 3,1-5,0 mg/dL.

I. Efek Samping

1. Kemungkinan kejadian >10%

- Kardiovaskular : terjadi perubahan pada

elektrokardiograf.

- Dermatologis : alopecia

- Gastrointestinal : mual dan muntah, mukositis, ulserasi,

dan nekrosis pada usus, anoreksia, diare, stomatitis,

esophagitis. Mual dan muntah biasanya terjadi 1-3 jam

setelah pemberian.

- Genitourinaria : warna kemerahan pada urin.

- Hematologi : mielosupresi, leucopenia.

2. Kemungkinan kejadian 1-10%

- Kardiovaskular: Aritmia, perikarditis, miokarditis.

- Dermatologi: hiperpigmentasi, baret eritema di daerah

pemberian infuse.

- Endokrin & metabolic: hiperurikemia.

3. Kemungkinan kejadian <1%

- Pada pasien anak-anak akan terjadi peningkatan

kemungkinan penyakit neoplastis dan myeloid anemia

akut. Pertumbuhan pada masa awal pubertas mungkin

terjadi akibat pengobatan kemoterapi yang intensif.

- Radiation Recall reaction, sangat diperhatikan bagi

pasien yang mengalami iradiasi. Reaksi ini merupakan

toksisitas lokal parah yang terjadi pada daerah yang

diiradiasi. Reaksinya berupa warna kemerahan, rasa

panas, erithema dan dermatitis di bagian yang

diradiasi. Bisa berkembang menjadi ulserasi berat.

Reaksi ini dapat terjadi 5-7 hari setelah pemberian

doksorubisin. Terapi lokal dengan kortikosteroid topikal

dapat digunakan untuk meringankan dan

menghilangkan reaksi ini.

Kardiomiopati adalah salah satu karakteristik unik

antibiotik antrasiklin termasuk doksisiklin. Kardiomiopati ini

tergantung dari dosis yang diberikan. Kardiomiopati biasanya

bersifat irreversibel tapi gejala yang timbul dapat diatasi

dengan terapi standar seperti penggunaan digitalis, glikosida

dan diuretika. Kemungkinan kejadian kardiomiopati <1%

pada penggunaan total dosis <500 mg/m2; dosis 501-600

mg/m2 kemungkinan kejadian 11% dan pada dosis total >600

mg/m2 kemungkinan kejadiannya sebesar 30%.

Dua tipe kardiomiopati yang dapat terjadi:

1) Bentuk akut: memiliki ciri berupa perubahan

elektrokardiograf yang abnormal termasuk perubahan-

perubahan gelombang ST-T dan aritmia. Bentuk akut ini

timbul 2-3 hari pertama. Salah satu manifestasi berat pada

kerusakan miokardium akut “sindrom perikarditis-

miokarditis”. Bentuk ini biasanya bersifat selintas dan

pada kebanyakan kasus tidak bergejala.

2) Bentuk kronik: toksisitas terkait-dosis yang kumulatif dan

kronis (biasanya pada dosis total 550 mg/m2 atau diatas

dosis ini) dimanifestasikan oleh gagal jantung. Toksisitas

kronik terhadap jantung tampaknya terjadi akibat

peningkatan produksi radikal bebas di dalam miokardium.

Tingkat mortalitas lebih dari 50%. Dosis total doksorubisin

hanya 250 mg/m2 dapat menyebabkan toksisitas

miokardium. Penggunaan dosis mingguan yang lebih

rendah atau infus doksorubisin kontinu tampaknya

menurunkan insidens toksisitas jantung. Teknik

noninvansif yang paling menjanjikan untuk mendeteksi

perkembangan awal gagal jantung yang diinduksi oleh

obat adalah sineangiografi radionuklida.

Dexrazone (Zinecard) adalah agent kemoterapi dengan

indikasi yang telah disetujui FDA untuk digunakan

mengurangi kemungkinan kardiomiopati akibat doksorubisin

pada wanita dengan kanker payudara metastatic yang telah

menerima dosis kumulatif doksorubisin ≥300 mg/m2.

J. Kontraindikasi dan Interaksi Obat

a. Kontraindikasi

Doksorubisin tidak diberikan pada pasien yang

hipersensitif terhadap doksorubisin atau komponen yang

terdapat di dalam formulasinya, pasien dengan depresi

sumsum tulang belakang berat, kumulatif dosis

sebelumnya, keadaan hamil dan laktasi serta pasien

dengan riwayat kardiomiopati.

b. Interaksi Obat

- Fenitoin : mengurangi penyerapan fenitoin

- Siklofosfamid : resiko pendarahan dan meningkatkan

resiko kardiotoksisitas.

- Mitomisin : meningkatkan resiko kardiotoksisitas.

- Paklitaksel : meningkatkan resiko kardiotoksisitas.

- Digoksin : mengurangi tingkat penyerapan

digoksin.

- Merkaptopurine : meningkatkan resiko hepatotoksis

- Progesterone : pada dosis tinggi menningkatkan resiko

neutropenia dan trombositopenia.

- Verapamil : pada tikus percobaan, terbukti

meningkatkan kardiotoksisitas.

- Sisloporine : meningkatkan toksisitas, koma.

- Antrasiklin : pada dosis tinggi mengakibatkan

kardiotoksisitas.

K. Resistensi

Resistensi yang disebabkan peningkatan efluks melalui

transport P-glikoprotein yang berlebihan. Sel-sel yang kaya

dengan glutation peroksidase juga resisten. Penurunan

sitokrom P-450 reduktase, topoisomerase II dan perbaikan

DNA dapat juga memainkan peranan.

L. Sediaan dan Nama Dagang

1) Serbuk injeksi 10 mg/vial, vial @5 ml

- Adricin ( Novell Pharma)

- Doxorubicin Ebewe (Ferron / Ebewe)

- Doxorubicin (Actavis) *

- Doxorubisin RTUS (Combhipar)*

- Doxotil (Dapa)*

- Doxorubicine Kalbe (Kalbe Farma)*

- Doxorubicin HCl (Sanbe Farma)*

2) Serbuk injeksi 50 mg/vial, vial @25 ml

- Adricin (Novell Pharma)

- Doxorubicin Ebewe ( Ferron /Ebewe)

- Doxorubicin (Actavis)*

- Doxorubisin RTUS (Combhipar)*

- Doxotil (Dapa)*

- Doxorubicine Kalbe (Kalbe Farma)*

- Naprodox (Kimia Farma)*

Keterangan : * = obat yang masuk DPHO askes tahun

2013

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2011. MIMS Edisi 120th. UBM Medica Asia: Singapore.

Anonim. 2013. Daftar Obat PT. Askes edisi XXXII. PT. Askes:

Jakarta.

Lacy, F. Charles et al. 2006. Handbook of Drug Information.

Gail and Margaret. 2011. Oncology Nursing Drug Handbook.

Jones and Bartlett Publisher: USA.

Goodman and Gilman. 2007. Dasar Farmakologi Terapi. Penerbit

EGC: Jakarta.

Katzung, B.G. 2004. Farmakologi Dasar dan Klinik. Penerbit

Salemba: Jakarta.

Mycek, Mary J. 2001. Farmakologi. Widya Medika: Jakarta.

Richard, K.B et al. 2009. Principles and Practice of Gynecologic

Oncology. Lipincott Williams & Wilkins: Philadelphia.

Schmitz, Gery. 2008. Farmakologi dan Toksikologi. Penerbit EGC :

Jakarta.

Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran.

2008. Kumpulan Kuliah Farmakologi. Penerbit EGC : Jakarta.