Simetidin

Cimetidine mengganggu clearance oral dan sistemik. Penurunan 33 % dari aliran darah hati terjadi pada subyek pada terapi cimetidine kronis , kenaikan kadar propranolol plasma dari 1,5 sampai 3 kali lipat telah dilaporkan. Efek yang dihasilkan oleh dosis harian tunggal atau terbagi cimetidine muncul menjadi sama. Penurunan besar denyut nadi istirahat dilaporkan pada 1 studi dan hipotensi dan sinus bradikardi dilaporkan dalam yang lain. Beta - blocker lain seperti atenolol ( misalnya , Tenormin ) , pindolol ( misalnya , Visken ) , dan nadolol ( misalnya , Corgard ) tidak terpengaruh oleh cimetidine, disebabkan oleh perbedaan sifat farmakokinetik. Sebaliknya , cimetidine menyebabkan sedikit perpanjangan penghapusan t ½ atenolol dan ditandai oleh peningkatan level metoprolol plasma. Penelitian lain menunjukkan tidak ada perubahan bioavailabilitas dalam metoprolol pada pasien yang diobati dengan cimetidine. konflik dapat disebabkan oleh stereoselektivitas cimetidine pada kurang farmakologi aktif (R) - metoprolol enantiomer. Pada 12 relawan yang sehat , pemberian bersamaan dengan cimetidine okular topikal timolol menghasilkan pengurangan besar dalam tingkat istirahat jantung, tekanan intraokular , dan toleransi daripada timolol. Dalam sebuah penelitian terhadap 12 pria sehat , meskipun simetidin menghambat metabolisme nebivolol , tidak memiliki efek pada BP istirahat atau denyut jantung

barbiturat

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa perlakuan awal dengan barbiturat nyata mengurangi konsentrasi konsentrasi steady-state plasma dari beta-adrenergik blockers, termasuk propranolol, metoprolol, dan alprenolol. Dalam 1 studi, 6 subyek sehat diberi dosis oral tunggal alprenolol 200 mg atau plasebo sebelum dan sesudah pentobarbital 100 mg selama 10 hari. Tingkat plasma alprenolol dan metabolitnya menurun 40%, dan inhibisi tachikardia oleh alprenolol berkurang dari 14% menjadi 10% setelah pentobarbital. Dalam studi lain 8 subyek sehat, pentobarbital 100 mg yang diberikan secara oral menurunkan AUC metoprolol oral 100 mg rata-rata 32% . Sebaliknya, parameter farmakokinetik timolol oral (misalnya, Blocadren) dengan kecil first pass effect kecil (15 % sampai 20%) tidak terpengaruh oleh phenobarbital. Tampaknya perubahan farmakokinetik dilaporkan mungkin bertanggung jawab untuk sedikit penurunan dalam blokade beta-adrenergik

rifampisin

Pengaruh rifampisin pada parameter farmakokinetik dari bisoprolol , metoprolol , propranolol dan telah disebutkan. Rifampisin 600 mg / hari selama 3 minggu diberikan kepada 6 pria sehat yang melakkukan pra-perawatan dengan propranolol oral 120 mg setiap 8 jam selama 2 minggu. Rifampin menyebabkan peningkatan 3 kali lipat dalam clearance oral propranolol , namun eliminasi t ½ dan tingkat plasma yang terikat tidak terpengaruh . Peningkatan dosis harian rifampisin hingga 1.200 mg / hari tidak menyebabkan perubahan tambahan dalam clearance oral propranolol. Dalam sebuah penelitian serupa , rifampisin 600 mg / hari diberikan kepada 12 pria ( yang pra-perawatan dengan metoprolol 100 mg / hari ) selama 15 days. AUC dari metoprolol berkurang , tetapi konstanta laju eliminasi tidak terpengaruh.

Dalam sebuah studi dari 6 sukarelawan sehat , rifampisin menurunkan Cmax dan meningkatkan penghapusan bisoprolol. Dalam sebuah penelitian terhadap 9 sukarelawan sehat , rifampin sedikit mempengaruhi farmakokinetik atenolol , penurunan kadar serum dan AUC 19 %.

Meskipun korelasi antara konsentrasi plasma dan efek klinis dari beta - adrenergik belum ditetapkan, tanda pengurangan konsentrasi steady-state dari beta - blocker yang dihasilkan dari administrasi jangka panjang dengan rifampisin dapat mengakibatkan penurunan efek farmakologis dari beta-blocker. Kepentingan klinis dari interaksi antara rifampin dan bisoprolol masih harus ditentukan.

NSAID

Dalam sebuah studi single-blind , 7 pasien hipertensi menerima propranolol atau pindolol , plasebo , beta - blocker plus indometasin , dan beta – blocker sendiri. Indometasin menghambat efek antihipertensi. Dalam sebuah studi crossover, indometasin mengganggu respon tekanan darah pada oxprenolol ( tidak tersedia di AS). Hasil yang sama dilaporkan dengan indometasin dan beta- blockers. Dua wanita dengan preeklamsia menerima propranolol atau pindolol menjadi sangat hipertensi setelah 3 dan 5 hari terapi , masing-masing, untuk persalinan prematur dengan indomethacin. Piroxicam, sulindac, dan ibuprofen mungkin menipiskan efek antihipertensi dari propranolol . Namun, dalam studi crossover efek hipotensi atenolol telah rusak oleh indometasin tetapi tidak oleh sulindac. Baik sulindac atau naproxen mempengaruhi tekanan darah pasien yang diobati dengan atenolol. Indometacin tidak menghambat efek hipotensi okular dari timolol ( misalnya , Timoptic ). Dalam studi crossover 26 pasien hipertensi dikontrol dengan labetolol ( misalnya , Normodyne ), indometacin menyebabkan sedikit peningkatan dalam tekanan darah sistolik dan diastolik , dan sulindac menyebabkan peningkatan kecil dalam tekanan darah sistol

Verapamil

Dalam hipertensi dan angina tidak stabil, terapi kombinasi dengan beta - blocker dan verapamil umumnya efektif dan dapat diterima, namun efek kardiovaskular mendalam tak diinginkan mungkin dimanifestikan. Faktor risiko meliputi disfungsi ventrikel kiri , cacat konduksi AV , dan IV administration. Kedua obat memiliki inotropik negatif langsung dan efek kronotropik. Beta - blokade mungkin mendominasi atas mekanisme refleks kompensasi dari vasodilatasi perifer langsung verapamil. Verapamil telah nyata meningkat level metoprolol tetapi tidak atenolo , sementara meminimalkan untuk mempengaruhi level propranolol. Namun, penggunaan verapamil kronis dapat meningkatkan kadar atenolol dan penurunan clearance d - dan l - propranolol. Dalam 12 subyek sehat, atenolol, metoprolol, dan propranolol tidak mempengaruhi kinetika verapamil , namun denyut jantung berkurang . Beta- 1 agen selektif mungkin lebih baik. Disfungsi sinus nodal yang disebabkan oleh penyerapan timolol tetes mata ( misalnya , Timoptic ) juga telah dicatat.

Diltiazem

Dalam uji coba 2 -arah, percobaan crossover, efek diltiazem pada dosis oral tunggal atenolol, metoprolol, atau propranolol diberikan 30 menit setelah kesepuluh dosis diltiazem 30 mg 3 kali sehari, dipelajari pada 13 relawan laki-laki sehat. Dibandingkan dengan plasebo, berarti konsentrasi plasma, eliminasi t1/2 , daerah di bawah kurva konsentrasi - waktu, dan kadar plasma puncak propranolol dan metoprolol meningkat setelah pemberian diltiazem. Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum (tmax ) lebih pendek untuk propranolol setelah pemberian diltiazem, tetapi tmax untuk metoprolol tidak terpengaruh . Diltiazem tidak mengubah tingkat plasma rata-rata atau farmakokinetik atenolol . Setelah administrasi diltiazem, dibandingkan dengan kelompok perlakuan awal, semua 3 beta - blocker penurunan denyut nadi, namun hanya atenolol dan metoprolol menurunkan tekanan darah sistolik. Pada 12 relawan sehat , 6 hari pemberian bersamaan diltiazem dan propranolol dikaitkan dengan penurunan 27 % dan 24 % dalam pembersihan d - dan l - propanolol. Dalam pengamatan yang tidak terkontrol, bradikardia simtomatik terjadi pada pasien yang diobati dengan diltiazem dan beta - blockers.3 Empat kasus gejala bradikardia yang membutuhkan penyisipan alat pacu jantung dilaporkan pada pasien usia lanjut mengambil diltiazem dan beta - blocker (misalnya, atenolol, metoprolol, propranolol). Dalam prospektif review 2574 penerimaan ke unit medis, 21 penerimaan yang dihasilkan dari peristiwa buruk kardiovaskular terkait dengan pemberian bersamaan diltiazem dan propranolol (13 kasus), atenolol (5 kasus), metoprolol (2 kasus), atau oxprenonol (tidak tersedia di AS [1 kasus] ). Bradikardia tampaknya paling mungkin terjadi pada subjek terdahulu dan pada mereka dengan fungsi ventrikel kiri yang buruk.

Simetidin

Clerance verapamil mengalami penurunan 21% dan t1/2 meningkat 50% dengan cimetidine tanpa perubahan parameter farmakokinetik lain atau aliran darah di hati. Bioavailabilitas verapamil hampir dua kali lipat ketika simetidin diberikan, namun, hal ini disebabkan karena perubahan kecil di daerah bawah kurva (AUC) setelah dosis oral dan intravena mengarah ke perubahan yang lebih besar dalam ratio. Ada perubahan lain dalam parameter farmakokinetik dicatat dan peneliti lainnya tidak mampu untuk menunjukkan interaksi. Tidak ada perubahan dalam verapamil terinduksi, perubahan EKG telah dicatat. Dengan demikian, tidak muncul menjadi interaksi yang signifikan antara kedua obat.

Rifampin

Dua laporan kasus menggambarkan kurangnya kemanjuran terapi untuk verapamil oral ketika diberikan kepada pasien yang memakai rifampin. IV verapamil efektif dalam satu instansi. Studi farmakokinetik selanjutnya telah menunjukkan efek minimal rifampisin pada IV verapamil. Namun, dengan verapamil oral, konsentrasi serum kurang dari 5 ng / mL pada 2 pasien dan area di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma, konsentrasi serum puncak, dan bioavailabilitas berkurang 93 %, 96 %, dan 92 %, masing-masing, 6 sukarelawan. Rifampin mungkin disebabkan enzim metabolisme verapamil. Karena verapamil terekstraksi dengan kuat, ini dimanifestasikan oleh peningkatan first-pass extraction dan penurunan yang signifikan dalam bioavailabilitas setelah dosis oral. Dalam studi yang melibatkan 8 sukarelawan sehat , rifampisin menginduksi clearance prehepatic dari verapamil. Penelitian ini menggunakan radio IV berlabel verapamil untuk mengelusidasi clearance hati pada saat yang sama dengan obat oral. Clearance S - dan R- sterioisomers verapamil meningkat setelah IV verapamil, menunjukkan efek menginduksi rifampisin pada clearance hati. Namun, clearance verapamil oral sangat dipengaruhi dengan clearance S - dan R - verapamil yang meningkat dengan faktor 32 dan 57. Hal ini menunjukkan bahwa penghambatan enzim usus (sitokrom P450 3A4) jauh lebih penting daripada hati dan sebagian besar menjelaskan interaksi ini.

Vitamin D

Seorang wanita 70 tahun, berhasil diobati dengan verapamil, kembali ke fibrilasi atrium setelah konsumsi kalsium dan ergocalciferol disebabkan hypercalcemia. Setelah pemberian intravena verapamil, furosemide (misalnya, Lasix), dan hidrasi garam, pasien dikonversi ke ritme sinus.

Beberapa laporan kasus telah menunjukkan bahwa efek jantung dan hemodinamik verapamil dapat dibalik dengan pemberian calcium secara intravena. Efek antagonis telah digunakan secara klinis untuk mengobati keracunan verapamil. Investigasi dilakukan diperlukan untuk menilai memadai jika interaksi klinis yang signifikan terjadi dengan pemberian vitamin D saja dan verapamil.

Garam kalsium

Pada anjing , kalsium dapat membalikkan beberapa efek verapamil dalam dosis terkait manner.2 perubahan Verapamil -induced curah jantung, tekanan darah, dan interval AH semua dikurangi dengan kalsium, tapi memperlambat laju sinus dan blok atrioventrikular tidak. Antagonisme ini telah digunakan secara menguntungkan dalam situasi klinis. Garam kalsium telah berhasil digunakan untuk mengobati overdosis verapamil, mengobati hipotensi akut dari verapamil, dan mencegah hipotensi awal pada pasien yang membutuhkan verapamil untuk siapa penurunan tekanan darah bisa detrimental dalam 1 kasus garam kalsium oral dibalik efek menguntungkan verapamil di atrium fibrillation. Namun, dalam 2 kasus keracunan verapamil parah, kalsium glukonat meningkatkan aritmia tapi tidak membalikkan hipotensi atau bradycardia. Dosis tunggal kalsium glukonat tidak memiliki efek pada detak jantung rata-rata atau tekanan darah pasien pada (4 minggu) terapi verapamil kronis. Pasien individual, mengalami peningkatan besar atau penurunan tekanan darah. Studi dalam hati kelinci terisolasi menunjukkan kalsium bisa mempotensiasi verapamil. Sementara kalsium tampaknya berguna (misalnya overdosis verapamil, membalikkan/mencegah hipotensi) efektivitas mungkin tergantung pada faktor-faktor seperti dosis masing-masing obat dan kronisitas dosis verapamil.

Antagonis H2

Dalam studi terkontrol 6 relawan, efek dari simetidin 1.200 mg/hari selama 7 hari dan ranitidin 300 mg/hari selama 7 hari terhadap farmakokinetika dosis tunggal diltiazem 60 mg telah ditentukan. Meskipun kedua obat mempengaruhi diltiazem sama, yang hanya parameter yang terkena dampak adalah cimetidine-induced peningkatan diltiazem AUC (35%) dan puncak konsentrasi plasma (37%). Diltiazem t ½ dan tingkat deacetyldiltiazem, metabolit aktif, juga meningkat dengan simetidin dan ranitidin. Saluran kalsium blocker lain, nisoldipine, juga dipengaruhi oleh cimetidine, namun parameter hemodinamik muncul tidak memberikan efek.

Ranitidin dan simetidin dapat merangsang kenaikan tingkat serum diltiazem dan metabolit aktif deacetyldiltiazem. Namun, penelitian ini tidak definitif, lebih banyak data diperlukan.

Morizicin

Farmakokinetik steady state dipakai bersamaan moricizine dan diltiazem dievaluasi di 16 laki-laki sukarelawan sehat. Menggunakan label terbuka, desain yang tidak random, setiap subjek menerima pemberian berurutan sebagai berikut: 1 ) moricizine 250 mg setiap 8 jam selama 7 hari , 2 ) diltiazem 60 mg setiap 8 jam selama 7 hari , dan 3 ) pemberian bersamaan moricizine 250 mg dan diltiazem 60 mg setiap 8 jam selama 7 hari . Pemberian kedua obat mengakibatkan peningkatan konsentrasi plasma puncak moricizine 0,788-1,488 mcg / mL , peningkatan AUC moricizine oleh 122 % , dan penurunan clearance lisan sebesar 54 % . Sebaliknya , pemberian bersamaan obat memiliki efek berlawanan terhadap farmakokinetika diltiazem . Puncak konsentrasi diltiazem menurun 205,6-132,5 ng / mL , AUC menurun 36 % , t ½ menurun 4,6-3,6 jam , dan pembersihan mulut meningkat 52 % . Frekuensi efek samping adalah 54 % dan 45% untuk moricizine dan diltiazem saja, masing-masing, dan 76 % dengan

pemberian bersamaan kedua obat. Reaksi samping yang paling sering terjadi adalah pusing, sakit kepala, dan paresthesia.