DIC dan VTE padainfeksi COVID.19

Rahajuningsih DharmaPDSPatKLIn

Webinar3Juni 2020

Garis besar

• Kelainan hemostasispada COVID.19• Patofisiologi DICpada infeksi COVID.19• Pemeriksaan labuntuk deteksi DICpadaCOVID.19

• VTEpada COVID.19• Patofisiologi VTEpada COVID.19• RiskAssessmentModel

Pendahuluan• COVID.19pertama kalidiidentifikasi diWuhanpada

Desember 2019.Penyakit ini telah menyebabkan tingginyamortalitas dibeberapa negara.

• Diseluruh dunia jumlah kasus yangterinfeksi meningkatsecara eksponensial, sehingga melampaui kapasitas tenagamedik,rumah sakit maupun pendukung kesehatan.

• Pada mulanya pasien yangberat menunjukkan kegagalansatu organyaitu gangguan respirasi,tetapi beberapa kasusberkembang menjadi penyakit sistemik disertai kegagalanmultiorgan.

• Gambaran prognostik yangpalingparah pada COVID.19adalah berkembangnya koagulopati.

ProminentchangesinbloodcoagulationofpatientswithSARS-CoV-2infection

• KadarDdimer,FDPdan fibrinogenlebih tinggibermakna pada pasien 94SARS-Cov-2dibandingkankontrol (40orangsehat)sebaliknya ATlebih rendahsecara bermakna

• Ddimerdan FDPmeningkat dengan makin beratpenyakit

• Tidak ada perbedaan bermakna pada parameterPT,APTT,TT.

Hanetal.Clin Chem LabMed2020

Thrombocytopeniaisassociatedwithseverecoronavirusdisease.(COVID.19)infection.

Ametaanalysis

• Jumlah trombosit lebih rendah pada kasus yangberat

• Pada kasus COVID.19yangberat weightmeandifference-31x109/L(CI-35sp -29x109/L)

• Pada kasus yangmeninggal -48x109/L(CI-57sp-39x109/L)

Lippietal,Clinica Chimica Acta 506(2020)145- 148

Abnormalcoagulationparametersareassociatedwithpoorprognosisinpatientswith

novelcoronaviruspneumonia

• DIC(menurut kriteria ISTH)ditemukan pada 71,4%pasien yangmeninggal,tetapi pada yanghiduphanya 0,6%

• KadarDdimeryangtinggi saat masuk rumah sakitdan peningkatan sangat tinggi selama dirawat (3-4x)dihubungkan dengan kematian

TangNetal.JThromb Hemost.Feb2020

• Lebih dari 50%pasien COVID.19mengalami sepsis.• Faktor risiko terjadinya kematian pada COVID.19adalah :usia lanjut (OR1,1),Ddimer>1µg/mLsaatmasuk rumah sakit (OR18,54)dan SOFAscoreyangtinggi (OR5,65)

• Pada pasien COVID.19yangberat juga dijumpaipeningkatan IL-6,troponin,LDH,dan lymphopenia

ZhouFetal.Lancet2020;395:1054-62

Basedoncurrentlyavailableliterature,ISTHrecommendformeasuring:Ddimer,PT,plateletcountandfibrinogeninallpatientswithCOVID.19TheseparametersshouldbemonitoredtodetermineprognosisofCOVID.19patients.Ifthereisworseningoftheseparameters,moreaggressivetreatmentiswarranted.Iftheseparametersisstableorimproving,stepdown oftreatment

Tachil etal.Doi.10.1111/JTH.14810

Disseminatedintravascularcoagulation

DefinitionofDICbySSCofISTH

• DICisanacquiredsyndromecharacterizedbyintravascularactivationofcoagulationarisingfromdifferentcauses.

• Itcanoriginatefromandcausedamagethemicrovasculaturewhichifsufficientlyseverecanproduceorgandysfunction.

Disseminatedintravascularcoagulation(DIC)

• DICisnotadiseaseorsymptombutasyndrome

• Alwayssecondarytoanunderlyingdisease

• Characterizedbysystemiccoagulationactivation

• MinimalclinicalcriteriaforDIC:

– Bleedingorthrombosisorboth

– Underlyingdisease

Bick,1998

Kondisi klinis yangdikaitkan dengan DIC

• Sepsis• Trauma/burn/surgery• Malignancy:

– Solidtumors– Acuteleukemia

• Severeallergic/toxicreaction:– snakebites– transfusionraction

• Obstetricalcalamities– Amnioticembolism– Abruptio placentae

• Vascularabnormalities– Kasabach Merittsyndrome

– Aorticaneurysma

Levi et al Thromb Haemost 1999;82(2):695-705

Kriteria labminimaluntuk DIC

1. Bukti adanya aktivasi koagulasi

2. Bukti adanya aktivasi fibrinolisis

3. Bukti adaya konsumsi inhibitor

4. Bukti adanya kerusakan endorgan

Bick,1998

Bukti aktivasi koagulasi

• Peningkatan prothrombin fragment1+2

• Peningkatan thrombin-antithrombin complex(TAT)

• Peningkatan fibrinopeptide A

• Peningkatan D-dimer

Bick,1998

+F1.2

AT--- TAT

Ddimer

+

FPA+FPB

Bukti aktivasi fibrinolitik

• Peningkatan D-dimer

• Peningkatan FDP

• Peningkatan plasmin

• Peningkatan plasmin-antiplasmin complex(PAP)

Bick,1998

Ddimer

PAPcomplex

Klasifikasi DIC

Fibrinolitik tertekan

Fibrinolitik meningkat

Fibrinolitik seimbang

Asakura J Intensive Care 2014 ;2:20

DICdengan fibrinolitik tertekan

• TF­ sedangkan ATdan PC¯ sehingga faktorkoagulasi yg aktif tidak dapat dihambat

• Peningkatan PAI-1menghambat aktivasiplasminogen® produksi plasminrendah ®aktivitas fibrinolisis rendah

• Trombosis dimikrovaskuler® multiorganfailure/dysfunction

• Sepsis• Late– phaseoftrauma

Asakura JIntensiveCare2014;2:20

DICdengan fibrinolitik meningkat

• Peningkatan aktivitas fibrinolisis sehingga terjadifibrinolisis primerdan sekunder

• TAT­,PAP­,FDP­­,Ddimer­,PT>,APTT>,TT>,fibrinogen¯,Trombosit¯

• Perdarahan berat• AcuteLeukemia(M3)• Aorticaneurysma• MetastaticprostateCa

Asakura JIntensiveCare2014;2:20

DICdengan fibrinolitik seimbang• Terjadi keseimbangan antara fibrinolisis dankoagulasi

• Jarang perdarahan maupun kegagalan multiorgan

• Solidtumor• Pada beberapa tumordapat berkembang menjadiDICdengan fibrinolitik meningkat

Asakura J Intensive Care 2014 ;2:20

Patofisiologi DICpada COVID.19

Covid.19

Sepsis

DIC

Sepsis-3(2016)

• Sepsisadalah disfungsi organyangmengancam jiwa disebabkan disregulasirespon tubuh terhadap infeksi.

• Kriteria klinis sepsis:infeksi (documentedorsuspected)dengan peningkatan SOFAscore≥2

• PositiveqSOFA harus dipertimbangkansebagai kemungkinan infeksi pada orangyangsebelumnya tidak infeksi.

Gyawali.B etal.Journals.Sagepub.com/home/smo 2019;7:1-13

SOFA-score• Fungsi respirasi: PaO2/FiO2• Fungsi koagulasi:jumlah trombosit• Fungsi hati :kadar bilirubin• Fungsi kardiovaskular :meanarterialpressure• Fungsi neurologi:Glasgowcomascale• Fungsi ginjal :kadar kreatinin dan urineoutput

Gyawali.B etal.Journals.Sagepub.com/home/smo 2019;7:1-13

QuickSOFA

• Perubahan statusmental(GCS<15)• Tekanan darah sistolik <100mmHg• Laju nafas >22/menit

Gyawali.B etal.Journals.Sagepub.com/home/smo 2019;7:1-13

Sepsispada COVID.19

• Hasil penelitian Zhouetalmenunjukkan lebih dari50%pasien COVID.19mengalami sepsis (Lancet2020,395:1054-62)

• Menurut HuiLietal.pada COVID.19terjadi viralsepsis(Lancet2020,395:1517-20)

• GlobalSepsisAlliancemenyatakan bahwa COVID.19menyebabkan terjadinya sepsis.

PathogenesisofDICinsepsis

InflamasiAktivasikoagulasi

Lowdoseendotoxin

TNFa

IL6­ F1,2

­ TAT

90min. 2hours

Cytokines

Endotoxin Complementactivation

CRP

Tissuefactor

Monocyte

Efek sitokin proinflamasi

BekuanFibrin

ATdanPC¯

EkspresiTF­

PAI-1­

Kaskade koagulasi

XIIa

IIa

Intrinsicsystem(surfacecontact)

XII

XI XIa

Tissuefactor

IX IXa VIIa VIIVIII VIIIa

Extrinsicsystem(tissuedamage)

X

V Va

II

Fibrinogen Fibrin(Thrombin)

Xa AT

PC+PS

Konsumsi (thrombingeneration)

Penurunan sintesis(negativeAPR)

Proteolytic olehneutrophilelastase

Penurunan Antithrombin pada Inflamasi

gangguansintesis Aktivasi

menurun Degradasiolehelastase

PenurunanProteinCpada

Inflamasi

Sepsis

cytokine

TFmediatedcoagulatonactivation

DepressionofInhibitorysystem

PAI-1 mediated inhibition of fibrinolysis

Fibrinformation inadequate fibrin removal

Fibrindeposition

Organfailure

Decreasedperfusion

DiagnosisalgorithmforthediagnosisofovertDICaccordingtoISTH

1. Riskassessment:doesthepatienthaveanunderlyingdisorderknowntobeassociatedwithovertDIC?Ifyesproceedifnodonotusethisalgorithm

2.Orderlaboratorytests3.Scorethelabresults• Plateletcount(>100=0;<100=1;<50=2)• Elevatedfibrinrelatedmarkers(eg fibrinmonomer,FDP)

(noincrease=0moderateincrease=2trong increase=3)• ProlongedPT(<3sec=0,3– 6sec=1;>6sec=2)• Fibrinogenlevel(>1g=0;<1g=1)4.Calculatescore• If³5=overtDICrepeatscoringdaily• If<5=nonovertDICrepeatnext1-2days

Pemeriksaan laboratorium untuk DIC

• Sesuai dengan rekomendasi ISTH:– Ddimersejak dirawat ,meskipun tanpa gejalaberat.Kadar yangtinggi >2xULNprediktorkematian

– PT,hanya sedikit memanjang– Jumlah trombosit akan menurun pada yangberat– Fibrinogen,mula mula kadar meningkat karenamerupakan proteinfase akut.

VTEpada COVID.19• Wangetal.yangmelakukan penilaian risiko TEVpada 1026pasien COVID.19,ternyata 40%mempunyai risiko tinggi TEVdengan scorePADUA>4,selanjutnya 11%dari yangberisiko tinggimengalami trombosis venadalam

• Middeldorp etal.mendapatkan insidens TEVsebesar17%dari 198pasien COVID.19yangdirawat diAmsterdam.Insidens TEVlebih besar pada pasienyangdirawat diICU(25%)dari pada yangdirawat dibangsal (6,5%).

Middeldorp Setal.doi:1020944/preprints202004.0345.v1

Wangetal.LancetHematol 2020,April9.doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30109-5

Emboliparu pada COVID.19• Bompard etal.yangmelakukan pemeriksaanComputerizedTomography(CT)pada 135pasienCOVID.19diParis,mendapatkan emboliparu pada37pasien atau 24%.

• Hasil otopsi yangdilakukan oleh Wichman etal.pada12pasien COVID.19yangmeninggal diHamburgJerman,mendapatkan emboliparu sebagaipenyebab kematian pada 4pasien dan trombosisvenadalam pada 7pasien.

Wichmannetal.AnnInternMeddoi:10.7326/M20-2003

Bompard etal.Eur Respir J2020;inpress.Doi.org/10.1183/13993003.01365-2020)

Patofisiologi Trombosis

Trias Virchow

Kelainan dindingvaskuler

Perubahan alirandarah

Hiperkoagulabilitas

Trombosis vena

Hiperkoagulabilitas

Aliran darah stasis

Patofisiologi VTEpada COVID.19

Hiperkoagulabilitas

Disfungsiendotel

inflamasi

Stasis

Tirah baring

Hypoxia

WellsScoreItem Point

• Activecancer +1• Paralysisorimmobilization +1• Bedridden>3daysorpostsurgery<4weeks +1• Painordeeppainpalpation +1• Legedema +1• Calfedema>3cmcontralateral +1• Pittingedemaonipsilateral +1• Superficialveindilatationipsilateral +1• Alternativediagnosis -2Low 0Intermediate 1-2High ≥3

PaduaPredictionScoreItem Score

• Activecancer +3• PreviousVTE +3• Reducedmobility +3• Knownthrombophilia +3• Recenttrauma/surgery +2• Age>70years +1• Heartorrespiratoryfailure +1• AMIorischemicstroke +1• Acuteinfectionorrheumaticdisorders +1• Obesity +1• Hormonaltherapy +1• Paduascore<4lowrisk• Paduascore³ 4highrisk

IMPROVEInternationalMedicalPreventionon

VenousThromboembolismItem Score

• PreviousVTE 3• Malignancy 1• Thrombophilia 3• Age>60years 1

Score0-1lowScore2-3moderateScore³ 4high

Pemeriksaan labpada VTE• Diagnosis:

– Ddimer>1,5µg/mL(normal<0,5µg/mL)dapatmemprediksi VTEdengan sensitivitas 85%specificitas88,5%dan negativepredictivevalue94,7%

• Monitoringterapi antikoagulan:– UFHdengan APTTtarget1,5– 2,5kalicontrol,denganantiXa 0,3– 0,7IU

– LMWHdan DOACtidak perlu pemantauan kecualikondisi tertentu

– VKAdengan INRtarget2-3• Deteksi faktor risiko :

– ACA,antib2GP1,LA,Antitrombin,ProteinC,ProteinS,penyebab trombofilia lain

Ringkasan

• Pada infeksi COVID.19yangberat dapat dijumpai DICmaupun VTE.

• DICpada COVID.19terjadi karena sepsis,diklasifikasikan sebagai DICdengan fibrinolisistertekan yangmengakibatkan multiorganfailure

• Ddimersaat masuk rumah sakit merupakanprediktor kematian

• VTEpada COVID.19terjadi karena hiperkoagulabilitasdan aliran darah stasisakibat tirah baringyanglama