Diagnosis Stroke kardioembolik Menggunakan Biomarkers DarahVctor Llombart*1, Teresa Garca-Berrocoso1, Alejandro Bustamante1, Israel Fernndez-Cadenas1,2 and Joan Montaner1

1Laboratorium Penelitian Neurovascular1, Institut de Vall d'Hebron Recerca. Barcelona, Spanyol. Bagian Neurovaskular.Departemen Neurologi. Universitat Autonoma de Barcelona. Rumah Sakit Vall d'Hebron. Barcelona. Spanyol; 2Fundaci per la Docncia i Recerca MtuaTerrassa, Terrassa. Barcelona, SpanyolAbstrak: Stroke merupakan salah satu penyebab utama kematian dan kecacatan di dunia. Terhitung etiologi kardioembolik sekitar seperlima dari semua stroke iskemik sedangkan 25-30% tetap belum dapat ditentukan bahkan setelah diagnostik canggih dilakukan. Meskipun tidak ada biomarker yang disetujui untuk membedakan stroke kardioembolik dengan etiologi lainnya dalam praktek klinis penggunaan biomarker merupakan pelengkap yang berharga dan menjanjikan untuk menentukan etiologi stroke mengurangi jumlah stroke kriptogenik dan membantu dalam peresepan primer yang sesuai dan sekunder perawatan untuk meminimalkan risiko terapi dan menghindari kambuh. Dalam ulasan ini kami menyajikan pembaruan tentang spesifik biomarker stroke terkait kardioembolik pada protein, transcriptomic dan tingkat genetik. Terakhir, kami juga fokus pada laporan biomarker terkait dengan fibrilasi atrium (penyakit jantung sangat terkait dengan stroke subtipe kardioembolik) sehingga memiliki potensi untuk menjadi biomarker untuk mendeteksi stroke yang kardioembolik di masa depan.Kata kunci: atrium, biomarker, kardioembolik, klasifikasi, etiologi, fibrilasi, stroke, miRNA.PENDAHULUANStroke tetap menjadi salah satu penyakit yang mempengaruhi saraf yang paling penting mewakili penyebab utama kedua kematian yang dicegah dan menjadi salah satu penyebab utama dari penurunan nilai produktivitas. Di AS, rata-rata, setiap 40 detik, seseorang memiliki stroke dan setiap tahun, 5,5 juta orang meninggal di seluruh dunia, dengan 44 juta mengalami kecacatan yang mengurangi tahun kehidupan[1, 2]. Selain itu, prevalensi stroke diperkirakan menjadi signifikan lebih besar pada populasi dunia umur lebih dari 65 meningkat sebesar 9 juta orang per tahun [3].Pada prinsipnya terdapat dua subtipe stroke akut. Yang utama, yang mewakili lebih dari 80-85% dari semua stroke, adalah stroke iskemik yang disebabkan oleh sumbatan arteri otak. Di sisi lain, 15-20% disebabkan oleh pendarahan di otak sebagai konsekuensi dari pecahnya arteri [1]. Saat ini, diagnosis stroke terutama didasarkan pada kriteria klinis dilengkapi dengan data pencitraan. Di sebagian besar negara, pasien setelah didiagnosis dengan stroke iskemik akut diobati dengan intravena rekombinan aktivator plasminogen jaringan (r-TPA) dan protease serin, sebagai terapi utama. Sayangnya, dengan sempit jendela waktu terapi yang efektif hanya 4,5 jam, awal diagnosis menjadi penting. Terlebih lagi, setelah mengatasi diagnosis dan pengobatan hiperakut, klasifikasi etiologi akurat sangat penting tidak hanya selama fase akut dan terapi utama, tetapi terutama juga untuk memilih pengobatan sekunder yang sesuai.SISTEM KLASIFIKASI ETIOLOGI STROKE UTAMASejak pengembangan Harvard Stroke Register pada tahun 1978 [4], beberapa klasifikasi subtipe Stroke telah dikembangkan, menjadi TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) sistem klasifikasi yang paling banyak digunakan saat ini untuk menentukan subtype stroke. Sistem klasifikasi TOAST menetapkan lima subtipe utama stroke iskemik: Stroke kardioembolik (CE), Stroke atherotrombotic arteri besar (LAA), penyakit pembuluh darah kecil (SVD), stroke penyebab lainnya (SOC) dan stroke penyebab belum ditentukan [5]. Seperti halnya TOAST, semua sistem klasifikasi kelompok pasien yang lainnya masuk dalam kategori utama yang berbeda, dalam beberapa kasus, lebih lanjut diklasifikasikan dalam subtipe lain. Menggunakan beberapa sistem klasifikasi Stroke saat ini terdapat dalam jumlah besar dan heterogenitas besar kategori belum dapat ditentukan, terutama pada orang tua. Ini mungkin mungkin akibat langsung dari tidak tersedianya alat diagnostik yang modern pada waktu sistem klasifikasi ini dikembangkan, yang menghambat evaluasi lengkap pasien [4-6].

Sebaliknya, klasifikasi baru seperti SSS-TOAST, dan versi lainnya CCS (Kausatif Klasifikasi Stroke System) [7, 8], TOAST Korea [9] dan ASCO (Atherosclerosis, penyakit pembuluh darah kecil, sumber jantung, penyebab lain) [10, 11], telah dikembangkan dengan mempertimbangkan penyakit dasar yang berhubungan dengan stroke dan adanya fenotipe yang berbeda. Akibatnya, tingkat stroke dengan penyebab belum ditentukan telah jelas berkurang dengan sistem klasifikasi Stroke terbaru jika dibandingkan dengan yang sebelumnya.

Sistem klasifikasi terbaru, CISS (Subtipe Subklasifikasi Stroke Iskemik Cina), adalah sistem dua langkah yang digagas pada tahun 2011. CISS langkah pertama ditujukan untuk etiologi, berdasarkan lima kategori berbasis TOAST tetapi termasuk subkelompok yang lebih akurat, sedangkan langkah kedua mengklasifikasikan pasien stroke dengan mekanisme yang mendasari kejadian iskemik [12]. Meskipun mempertimbangkan penyebab baik etiologi maupun patofisiologi stroke, salah satu keterbatasan dari sistem klasifikasi CISS adalah ketergantungan pada ketersediaan teknologi pencitraan modern.

MANAJEMEN STROKE BERDASARKAN SUBTIPE ETIOLOGI Tergantung pada penyebab, pasien dengan sumbatan arteri mungkin berbeda dikelola pada unit stroke. Jika trombus memiliki asal dari jantung atau aterosklerosis, pasien yang terkena dampak yang memenuhi kriteria inklusi menerima rtPA sebagai pengobatan utama. Sebaliknya terdapat kontroversi tentang trombolisis pada pasien dengan stroke lakunar. Beberapa penulis menentang pemberian intravena rtPA pada pasien yang menunjukkan tidak terdapat sumbatan arteri [13], sedangkan yang lain mengusulkan trombolisis bahkan pada tidak terdeteksi kehadiran bekuan fibrin dalam arteri [14, 15]. Selain itu, sebagai risiko transformasi hemoragik berhubungan dengan volume jaringan infark [16], risiko yang mungkin berkurang pada stroke lakunar. Namun sejauh mana terapi trombolitik primer dapat meningkatkan hasil pada pasien ini masih belum pasti [17].

Mengenai terapi pencegahan sekunder, pasien akan menerima perlakuan yang berbeda tergantung pada etiologi: stroke kardioembolik biasanya diobati dengan obat antikoagulan sedangkan stroke aterosklerotik mengikuti terapi antiplatelet atau bahkan operasi (misalnya endarterektomi). Begitu pula agen antiplatelet adalah pengobatan pilihan untuk stroke lakunar, bersama-sama dengan obat antihipertensi.

Terlepas dari pentingnya akurat klasifikasi subtipe stroke, etiologi sekitar 30% dari semua kasus Stroke masih belum diketahui bahkan setelah pemeriksaan diagnostik yang tepat dan canggih telah dilakukan [18]. Penggunaan biomarker akan meringankan penurunan tingkat stroke kriptogenik dan juga bisa berkontribusi untuk mempercepat proses diagnostik peresepan perawatan primer dan sekunder yang paling disesuaikan untuk meminimalkan risiko terapi dan menghindari kambuh.

BIOMARKER STROKE KARDIOEMBOLIKStroke disebabkan oleh terhitung emboli jantung sekitar seperlima dari stroke iskemik setiap tahun dan pasien pengalaman 6-12% kambuh dalam waktu 2 minggu setelah emboli pertama [19]. Pembentukan trombus di ruang jantung terutama disebabkan oleh stasis darah, yang menyebabkan bekuan fibrin yang kaya yang dapat kemudian dikeluarkan menuju sirkulasi arteri. Iskemia serebral muncul ketika aliran darah melalui arteri serebral ternyata terganggu oleh trombus ini.

Salah satu tujuan dari sistem klasifikasi etiologi stroke adalah untuk mengklasifikasikan pasien tetapi meskipun kegunaannya pengambilan keputusan terapi, sistem klasifikasi ini masih memiliki keterbatasan penting (yaitu tingginya tingkat etiologi yang belum ditentukan, ketergantungan neuroimaging). Biomarker etiologi stroke mungkin memiliki kepentingan besar dalam pengembangan skema klasifikasi yang lebih tepat dan dapat diandalkan yang dapat berfungsi sebagai penelitian yang berharga dan alat diagnostik [20].

Ulasan ini menyajikan pembaruan dari penelitian yang dilakukan di biomarker Stroke berfokus pada kemungkinan mengidentifikasi stroke etiologi kardioembolik sejak manajemen yang lebih agresif akan mengurangi secara dramatis tingkat kekambuhan stroke. Untuk itu kami melakukan pencarian dalam database Medline memperkenalkan istilah Stroke kardioembolik AND biomarker dan data yang dipilih pada biomarker berbeda yang tersedia yang dapat diukur dalam darah, seperti protein dan sirkulasi microRNAs, atau dianalisis di tingkat genetik sebagai profil ekspresi gen atau polimorfisme.

Para calon yang paling menjanjikan untuk menjadi penanda biologis untuk setiap etiologi stroke seharusnya berperan dalam patofisiologi setiap subtipe stroke (yaitu hemostasis, inflamasi, aktivasi sistem kekebalan tubuh, kerusakan endotel atau stres oksidatif) [21]. Sayangnya beberapa proses ini mendasari di lebih dari satu etiologi stroke, menyoroti kompleksitas penyakit serebrovaskular. Terlebih lagi, biomarker bahkan mungkin tidak spesifik stroke sejak kondisi klinis lain, seperti infark miokard, umumnya memiliki mekanisme patofisiologis yang mendasari. Jadi biomarker non-spesifik harus digunakan dengan hati-hati dan ini dapat menghambat penerapan biomarker ini dalam praktek klinis sehari-hari. Biomarker yang paling relevan diteliti dan hubungan mereka dengan etiologi Stroke dirangkum dalam (Gbr. 1).

STROKE ETIOLOGI DAN PEREDARAN PROTEINDalam subbagian di bawah ini kita akan fokus pada biomarker protein terkait dengan stroke kardioembolik dikelompokkan berdasarkan mekanisme patofisiologi yang mendasari. Biomarker yang dibahas direpresentasikan dalam (Gbr. 2) dan diklasifikasikan oleh mekanisme patofisiologis mereka terlibat didalamnya.

Sistem Koagulasi dan Fibrinolitik Mekanisme koagulasi dan fibrinolitik diaktifkan sebagai respon fisiologis setelah iskemia. D-dimer, pemecahan produk fibrin, merupakan salah satu penanda dasar aktivitas sistem fibrinolitik. Hal ini tidak hanya meningkat pada plasma yang diambil dari pasien dengan atrial fibrilasi (AF), sebagian umum kelainan jantung yang mengarah ke stroke tetapi juga telah ditemukan meningkat pada pasien Stroke CE dibandingkan dengan etiologi lain [22-24]. Sebuah studi baru-baru ini, yang dilakukan oleh Alvarez-Perez dan rekan dengan 200 penderita stroke dan 50 kontrol, menunjukkan profil thrombogenic pada pasien dengan CE Stroke ditandai dengan kadar D-dimer tinggi dari pada LAA, SVD atau etiologi belum ditentukan (p