MODEL MINIMAL KINETIKA GLUKOSA DAN INSULIN

UNTUK MENDETEKSI DIABETES TIPE 2

SEM SERAH

SEKOLAH PASCASARJANA

INSTITUT PERTANIAN BOGOR

BOGOR

2011

Bogor, Juli 2011

Sem Serah

NRP G751090181

PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER

INFORMASI

Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Model Minimal Kinetika Glukosa

dan Insulin untuk mendeteksi Diabetes Tipe 2 adalah karya saya dengan arahan

dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada

perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya

yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam

teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.

ABSTRACT

SEM SERAH. Minimal Model of Glucose and Insulin Kinetic to Detect Type 2

Diabetes. Under direction of AGUS KARTONO and AKHIRUDDIN.

Insulin sensitivity and pancreatic responsivity are two main factors

controlling glucose tolerance. This research has proposed minimal model

modified by rule introducing a mathematical model for describing the insulin

infusion rate. The modified model was used to study three sets of published data

including healthy human and type 2 diabetes with different types of insulin

infusion rates. From the model parameter, it is possible to extract four indices:

(1) SG, parameter discribes glucose effectiveness, which is the effect of glucose to

normalize the glucose concentration at basal insulin, (2) SI, the tissue insulin

sensitivity index, (3) ϕ1, first phase pancreatic responsitivity, and (4) ϕ2, second

phase pancreatic responsitivity. These four characteristic parameters have been

shown to represent an integrated metabolic potrait of a single individual.

Keywords: insulin sensitivity, pancreatic responsivity, matematical model, type 2

diabetes, glucose effectiveness

RINGKASAN

SEM SERAH. Model Minimal Kinetika Glukosa dan Insulin untuk Mendeteksi

Diabetes Tipe 2. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan AKHIRUDDIN.

Diabetes Mellitus (DM) atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau

kencing manis adalah penyakit yang ditandai dengan kadar gula tinggi dalam

darah dan urin. DM adalah penyakit kronis yang berhubungan dengan gangguan

metabolisme karbohidrat yang disebabkan oleh gangguan sekresi insulin,

ketidakmampuan tubuh untuk memproduksi hormon insulin atau karena

penggunaan yang tidak efektif dari produksi insulin. Penyakit ini membutuhkan

perhatian dan perawatan medis dalam waktu lama, baik untuk perawatan sakit

maupun mencegah komplikasi dengan penyakit lain, seperti penyakit jantung

koroner, stroke, kebutaan, gangguan ginjal kronik, gagal ginjal, dan luka yang

sulit sembuh pada kaki sampai menjadi busuk. DM secara luas diklasifikasikan ke

dalam dua kategori, yaitu diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Populasi diabetes

tipe 2 di dunia hampir 90% dari seluruh populasi penderita DM, sedangkan

diabetes tipe 1 sekitar 5-10% saja.

Pada DM, model matematika sederhana dan komprehensif yang

berhubungan dengan aspek tinjauan yang berbeda dari penyakit ini telah

digunakan selama tiga dekade terakhir. Banyak model matematika telah

dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan glukosa-

insulin. Model yang paling sesuai dengan mekanisme sistem pengaturan glukosa-

insulin adalah Model Minimal Bergman. Model ini berisi jumlah parameter yang

sedikit dan telah banyak digunakan dalam penelitian fisiologis untuk

memperkirakan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas insulin (SI) dari data tes

toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode tertentu.

Modifikasi Model Minimal Bergman telah diusulkan pada penelitian ini

dengan menggabungkan laju infus insulin eksogen dari model minimal yang

dikembangkan oleh Zheng dan Zhao dan model minimal yang dikembangkan oleh

Riel N Van khususnya pada persamaan model minimal insulin. Infus insulin

eksogen diperlukan ketika sekresi insulin endogen tidak cukup meskipun

dirangsang oleh injeksi glukosa. Variabel dan parameter yang digunakan pada

penelitian ini sesuai dengan variabel dan parameter model minimal yang

dikembangkan oleh Riel N Van. Penelitian ini hanya mengembangkan bagian laju

insulin dari model minimal interaksi antara glukosa dengan insulin yang telah

dikembangkan oleh peneliti sebelumnya. Hasil model ini divalidasi dengan data

hasil eksperimen untuk orang sehat, pasien pradiabetes dan pasien diabetes tipe 2.

Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model minimal kinetika

glukosa dan insulin. Model ini untuk mendeteksi diabetes tipe 2. Model minimal

ini diharapkan dapat berguna untuk menafsirkan hasil IVGTT pasien normal,

pasien pradiabetes, dan pasien diabetes tipe 2. Dengan demikian, model ini

diharapkan dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin

untuk menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan diabetes tipe 2.

Sebuah program simulasi model minimal gukosa dan insulin diusulkan

menggunakan software Matlab R2010a untuk memudahkan perhitungan secara

numerik dan juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju

perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Model pada

penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka metode numerik yang

paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45. Selanjutnya program

divalidasi dengan data eksperimen yang diperoleh dari jurnal publikasi.

Nilai parameter yang digunakan untuk model minimal glukosa orang sehat

adalah G0 = 300 mg/dl, SG = 0.0026 menit-1

, k3 = 0.025 menit-1

,

SI = 0.0005 menit-1

(µU/ml)-1

, sedangkan nilai parameter yang digunakan untuk

model minimal insulin orang sehat adalah k = 0.290 menit-1

,

γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

, Gb = 92 mg/dl dan I0 = 410 µU/ml.

Sensitivitas insulin, SI, pada data diperkirakan 5.039×10-4

menit-1

(µU/ml)-1

yang

berada dalam rentang normal, yaitu: 2.1 sampai 18.2×10-4

menit-1

(µU/ml)-1

.

Efektivitas glukosa, SG, untuk data diperkirakan 0.0265 menit-1

, yang juga dalam

rentang normal: 0.0026 sampai 0.039 menit-1

. Responsivitas pankreas tahap

pertama (ϕ1), diperkirakan 3.462 menit-1

[(µU/ml) (mg/dl)] -1

. Ini tidak lebih dari

kisaran normal untuk ϕ1 sebesar 2.0 sampai 4.0 menit-1

[(µU/ml) (mg/dl)] -1

.

Responsivitas pankreas tahap kedua (ϕ2) diperkirakan sebesar

40,745 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Hal ini sedikit lebih tinggi dari kisaran normal

untuk ϕ2 sebesar 20 sampai 35 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

.

Hasil solusi numerik kasus pasien 1 diperoleh dengan cara mensubstitusikan

nilai parameter ke model persamaan yang diusulkan, sehingga diperoleh grafik

hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t dan grafik hubungan antara

konsentrasi insulin terhadap waktu t. Fitting terbaik data eksperimen dengan plot

grafik hasil simulasi model kinetika glukosa dihasilkan dengan nilai parameter:

k = 0.27 menit-1

, γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

, Gb = 198 mg/dl dan

I0 = 16 µU/ml. Solusi numerik glukosa dengan parameter model G0 = 230 mg/dl,

SG = 0.017 menit-1

, k3 = 0.01 menit-1

, SI = 0.00007 menit-1

(µU/ml)-1

, sedangkan

fitting terbaik model kinetika insulin dihasilkan dengan nilai parameter:

k = 0.2 menit-1

, γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

, G0 = 230 mg/dl dan

I0 = 12 µU/ml. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien

memiliki gangguan sensitivitas insulin. Ini berarti bahwa pasien mengalami

resistensi insulin. Efektivitas glukosa diprediksi dari model ini masih dalam

rentang orang normal. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada

jaringan tanpa bantuan insulin masih baik, dimana pada proses penyerapan

glukosa untuk menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin.

Konsentrasi insulin yang sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu

berpengaruh pada Ø1 ketika puncak pertama sekresi insulin tidak terlihat, dengan

kata lain responsivitas insulin tahap pertama kurang mencukupi. Ø2 diperkirakan

sebesar 55 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Hal ini lebih tinggi dari kisaran normal

untuk Ø2 dilaporkan sebesar 20 sampai 35 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Insulin

eksogen diinjeksi dengan laju 8 (mU/kg menit).

Hasil solusi numerik kasus pasien 2 diperoleh dengan cara mensubstitusikan

nilai parameter ke model persamaan yang diusulkan, sehingga diperoleh grafik

hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu t dan grafik hubungan antara

konsentrasi insulin terhadap waktu t. Fitting terbaik data eksperimen dengan plot

grafik hasil simulasi model kinetika glukosa dihasilkan dengan nilai parameter:

Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml, G0 = 360 mg/dl,

SG = 0.019 menit-1

, k3 = 0.01 menit-1

, SI = 0.00001 menit-1

(µU/ml)-1

, sedangkan

fitting terbaik model kinetika insulin dihasilkan dengan nilai parameter:

k = 0.27 menit-1

, γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

, G0 = 360 mg/dl dan

I0 = 80 µU/ml. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien

memiliki gangguan sensitivitas insulin, dengan kata lain pasien mengalami

resistensi insulin. Efektivitas glukosa diprediksi dari model masih dalam rentang

normal. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada jaringan tanpa

bantuan insulin masih baik, dimana pada proses penyerapan glukosa untuk

menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin. Konsentrasi insulin yang

sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu berpengaruh Ø1 ketika puncak

pertama sekresi insulin tidak terlihat, dengan kata lain responsivitas insulin tahap

pertama tidak mencukupi. Ø2 diperkirakan sebesar 55 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

.

Hal ini lebih tinggi dari kisaran normal untuk Ø2 dilaporkan sebesar

20 sampai 35 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Insulin eksogen diinjeksi dengan laju

28 (mU/kg menit).

Model minimal yang diusulkan pada penelitian ini dapat digunakan untuk

menggambarkan hasil IVGTT standar maupun dengan pemberian insulin eksogen,

sehingga model ini dapat digunakan untuk mendeteksi orang sehat, pasien

pradiabetes dan pasien diabetes tipe 2 berdasarkan profil metabolik individu.

© Hak Cipta milik IPB, tahun 2011

Hak Cipta dilindungi Undang-Undang

Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan

atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan,

penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau

tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan

yang wajar IPB

Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis

dalam bentuk apa pun tanpa izin IPB

MODEL MINIMAL KINETIKA GLUKOSA DAN INSULIN

UNTUK MENDETEKSI DIABETES TIPE 2

SEM SERAH

Tesis

Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar

Magister Sains pada

Program Studi Biofisika

SEKOLAH PASCASARJANA

INSTITUT PERTANIAN BOGOR

BOGOR

2011

Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis: Dr. Ir. Irmansyah, M.Si

HALAMAN PENGESAHAN

Judul : Model Minimal Kinetika Glukosa dan Insulin untuk

Mendeteksi Diabetes Tipe 2

Nama : Sem Serah

NRP : G751090181

Disetujui

Komisi Pembimbing

Diketahui,

Tanggal Ujian: 11 Juli 2011 Tanggal Lulus:

Dr. Agus Kartono, M. Si

Ketua

Dr. Akhiruddin, M. Si

Anggota

Ketua Program Studi Biofisika

Dr. Agus Kartono, M. Si

Dekan Sekolah Pascasarjana

Dr. Ir. Dahrul Syah, M.Sc.Agr

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Yesus Kristus Tuhan, atas kasih

karunia Allah yang dianugerahkan-Nya sehingga karya ilmiah ini dapat

diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian yang dilaksanakan sejak bulan

Oktober 2010 ini adalah model minimal kinetika glukosa dan insulin untuk

mendeteksi diabetes tipe 2.

Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Agus Kartono, M.Si dan

Bapak Dr. Akhiruddin, M.Si selaku komisi pembimbing yang telah banyak

memberi motivasi dan saran. Terima kasih kepada Bapak Dr. Ir. Irmansyah, M.Si

sebagai penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis. Penghargaan kepada Pemerintah

Daerah Kabupaten Bulungan melalui Dinas Pendidikan Kabupaten Bulungan

Provinsi Kalimantan Timur sebagai sponsor biaya pendidikan dan penelitian.

Ungkapan terimakasih juga disampaikan kepada ibu, kakak, adik serta seluruh

keluarga atas segala dukungan doa dan kasih sayangnya. Akhirnya penulis

ucapkan terima kasih kepada pihak-pihak terkait yang tidak bisa penulis sebutkan

satu persatu termasuk teman-teman sejawat yang telah membantu penulis selama

menempuh Tugas Belajar di Institut Pertanian Bogor.

Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.

Bogor, Juli 2011

Sem Serah

RIWAYAT HIDUP

Penulis dilahirkan di Pejalin pada tanggal 11 Desember 1978 dari seorang

ayah bernama Serah Laing dan ibu Tebai Luat. Penulis merupakan anak kedua

dari lima bersaudara.

Tahun 1997 penulis lulus dari SMAN 1 Tanjung Selor dan pada tahun yang

sama lulus seleksi Ujian Masuk Perguruan Tinggi Negeri (UMPTN) di

Universitas Mulawarman. Penulis memilih Program Studi Pendidikan Fisika,

Jurusan Pendidikan Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Fakultas Keguruan

dan Ilmu Pendidikan, lulus pada pendidikan sarjana tahun 2003. Tahun 2009,

penulis mendapat kesempatan untuk melanjutkan ke program Magister Sains

Program Studi Biofisika Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor. Beasiswa

pendidikan pascasarjana diperoleh dari Pemerintah Daerah Kabupaten Bulungan

Provinsi Kalimantan Timur melalui program kerjasama Dinas Pendidikan

Bulungan dengan Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor tahun 2009.

Penulis bekerja sebagai PNS, guru di SMA Negeri 1 Tanjung Palas

Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur sejak tahun 2005.

DAFTAR ISI

Halaman

DAFTAR TABEL .......................................................................................... xxi

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xxiii

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xxv

PENDAHULUAN .......................................................................................... 1

Latar Belakang ....................................................................................... 1

Perumusan masalah ............................................................................... 4

Tujuan Penelitian ................................................................................... 4

Manfaat Penelitian ................................................................................. 4

Ruang lingkup penelitian ....................................................................... 5

TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................. 7

Kinetika glukosa dan insulin ................................................................ 7

Model minimal Bergman ...................................................................... 9

Model minimal Riel N Van .................................................................. 12

Model minimal Zheng dan Zhao .......................................................... 15

Model minmal yang diusulkan ............................................................. 18

METODE PENELITIAN ............................................................................... 21

Waktu dan Tempat Penelitian ............................................................... 21

Peralatan ............................................................................................... 21

Studi pustaka ......................................................................................... 21

Pembuatan program .............................................................................. 21

Analisis output ...................................................................................... 22

HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................................... 23

Validasi model dengan data eksperimen ............................................... 23

Solusi numerik untuk pasienkasus 1 ..................................................... 26

Solusi numerik untuk pasien kasus 2 .................................................... 30

SIMPULAN DAN SARAN ............................................................................ 37

DAFTAR PUTAKA ...................................................................................... 39

LAMPIRAN ................................................................................................... 41

DAFTAR TABEL

Halaman

1 Variabel dan parameter Model Bergman .................................................. 10

2 Variabel dan parameter Model Minimal modifikasi Riel N Van ............... 13

3 Variabel dan parameter Model Minimal Modifikasi Zheng dan Zhao ...... 16

4 Nilai parameter profil metabolik orang sehat ............................................ 26

5 Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 1 ........................................ 30

6 Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 2 ........................................ 36

DAFTAR GAMBAR

Halaman

1 Bagan sistem glukosa-insulin .................................................................... 8

2 Konsentrasi glukosa dan insulin yang disampel selama 180 menit setelah

IVGTT pada subjek normal ............................................................................. 12

3 Diagram model minimal kinetika glukosa ................................................ 14

4 Diagram model minimal kinetika insulin .................................................. 14

5 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sehat. Kurva biru: hasil

simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. G0 = 300 mg/dl,

SG = 0.026 menit-1

, k3 = 0.025 menit-1

, SI = 0.0005 menit-1

(µU/ml) -1

..... 23

6 Hasil simulasi model minimal insulin orang sehat. Kurva biru : hasil

simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. k = 0.290 menit-1

,

γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

, Gb = 92 mg/dl dan

I0 = 410 µU/ml ........................................................................................... 24

7 Hasil simulasi model minimal insulin orang sakit DM tipe 2 kasus 1.

Kurva Biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen.

k = 0.2 menit-1

, γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

,

G0 = 230 mg/dl dan I0 = 12 µU/ml ........................................................... 27

8 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sakit DM tipe 2 kasus 1.

Parameter model k = 0.27 menit-1

, γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

,

Gb = 198 mg/dl dan I0 = 16 µU/dl. Solusi numerik glukosa dengan

parameter model G0 = 230 mg/dl, SG = 0.017 menit, k3 = 0.01 menit,

SI = 0.00007 menit-1

(µU/ ml)-1

................................................................. 28

9 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sakit DM tipe kasus 2.

Kurva biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. Parameter

model Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml, G0 = 360 mg/dl,

SG = 0.019 menit-1

, k3 = 0.01 menit-1

, SI = 0.00001 menit-1

(µU/ml)-1

....... 31

10 Hasil simulasi model minimal insulin orang sakit DM tipe 2 kasus 2.

Kurva biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. Parameter

model k = 0.27 menit-1

, γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

,

G0 = 360 mg/dl dan I0 = 80 µU/ml ............................................................. 32

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

1 Diagram alir penelitian .............................................................................. 43

2 Sintak simulasi model minimal glukosa orang sehat ................................. 45

3 Sintak simulasi model minimal insulin orang sehat ................................... 47

4 Sintak simulasi model minimal insulin DM tipe 2 kasus 1 ......................... 49

5 Sintak simulasi model minimal glukosa DM tipe 2 kasus 1 ...................... 51

6 Sintak simulasi model minimal glukosa DM tipe 2 kasus 2 ...................... 53

7 Sintak simulasi model minimal insulin DM tipe 2 kasus 2 ........................ 55

8 Data eksperimen IVGTT orang sehat dari Pacini dan Bergman (1986) ... 57

9 Data eksperimen IVGTT Pasien DM dari Martin et al. (2002) ................. 59

10 Data eksperimen IVGTT pasien DM dari Mari (1998) ............................. 61

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Diabetes Melitus (DM) merupakan penyakit yang telah merambah ke

seluruh lapisan dunia. Prevalensi penyakit ini meningkat setiap tahunnya.

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan 194 juta jiwa atau 5,1% dari

3,8 miliar penduduk dunia usia 20-79 tahun menderita DM pada tahun 2003 dan

diperkirakan meningkat menjadi 333 juta jiwa pada tahun 2025. Di Indonesia,

WHO memprediksi kenaikan penderita diabetes dari 8,4 juta pada tahun 2000

menjadi 21,3 juta penderita pada tahun 2030. Sementara itu, data International

Diabetes Federation (IDF) menyebutkan, bahwa Indonesia merupakan negara ke-4

terbesar untuk prevalensi penyakit DM (PERKENI 2006).

Prevalensi Nasional DM berdasarkan hasil pengukuran gula darah pada

penduduk umur > 15 tahun bertempat tinggal di perkotaan adalah 5,7%.

Sebanyak 13 provinsi mempunyai prevalensi DM diatas prevalensi nasional,

yaitu Nanggroe Aceh Darussalam, Riau, Lampung, Bangka Belitung, DKI

Jakarta, Jawa Tengah, Jawa Timur, Banten, Kalimantan Barat, Kalimantan Timur,

Sulawesi Utara, Gorontalo, dan Maluku Utara (RISKESDAS 2007)

Prevalensi nasional toleransi glukosa terganggu berdasarkan hasil

pengukuran gula darah pada penduduk umur > 15 tahun, bertempat tinggal di

perkotaan adalah 10,2%. Sebanyak 13 provinsi mempunyai prevalensi Toleransi

Glukosa Terganggu diatas prevalensi nasional, yaitu Nanggroe Aceh Darussalam,

Sumatera Utara, DKI Jakarta, Jawa Tengah, Jawa Timur, Banten, Kalimantan

Barat, Kalimantan Selatan, Sulawesi Utara, Sulawesi Selatan, Sulawesi Barat,

Maluku, dan Papua Barat (RISKESDAS 2007).

DM atau yang dikenal sebagai penyakit gula atau penyakit kencing manis

adalah penyakit yang ditandai dengan kadar gula tinggi dalam darah dan urin

(Kwach et al. 2011). Di dalam darah, kadar gula fluktuatif dan mencapai kadar

tertinggi satu jam setelah makan, normalnya tidak melebihi 180 mg/dl. Kadar

180 mg/dl disebut nilai ambang ginjal dimana ginjal hanya mampu menahan gula

hanya sampai angka tersebut, lebih tinggi dari itu ginjal tidak dapat menahan gula

dan kelebihan gula akan keluar bersama urine sehingga terjadilah kencing manis

(Hartini 2009).

Seseorang tanpa gejala klasik seperti poliuri, polidipsi, polifagi, berat badan

turun dan menjadi kurus dapat diduga menderita DM jika hasil pemeriksaan kadar

gula darah sewaktu sama atau lebih dari 200 mg/dl tetapi belum pasti. Untuk

kepastiannya pemeriksaan dilakukan dengan tes toleransi glukosa (GTT).

Diagnosis DM dinyatakan pasti apabila kadar gula sesudah puasa 8-10 jam

≥ 126 mg/dl atau atau pada tes toleransi glukosa oral (TTGO) kadar gula darah

2 jam sesudah minum 75 gram glukosa khusus ≥ 200 mg/dl (Hartini 2009).

DM adalah penyakit kronis yang berhubungan dengan gangguan

metabolisme karbohidrat disebabkan oleh gangguan sekresi insulin, glukagon dan

epineprin (Choi dan Kang 2009) yang umumnya terjadi karena ketidakmampuan

tubuh untuk memproduksi hormon insulin atau karena penggunaan yang tidak

efektif dari produksi insulin. Penyakit ini membutuhkan perhatian dan perawatan

medis dalam waktu lama baik untuk perawatan sakit maupun mencegah

komplikasi seperti penyakit jantung koroner, stroke, kebutaan, gangguan ginjal

kronik, gagal ginjal, dan luka yang sulit sembuh pada kaki sampai menjadi busuk

(Hartini 2009).

Kadar glukosa darah normal pada manusia berada dalam kisaran yang

sempit yaitu 70-110 mg/dl. Faktor eksogen yang mempengaruhi tingkat kadar

glukosa darah termasuk asupan makanan, laju pencernaan, olahraga, status

reproduksi. Hormon endokrin insulin pankreas dan glukagon bertanggung jawab

untuk menjaga tingkat kadar glukosa. Insulin dan glukagon yang masing-masing

mengeluarkan sel β dan sel α, yang terdapat dalam pulau Langerhans yang

tersebar di pankreas. Ketika tingkat kadar glukosa darah tinggi, sel β melepaskan

insulin untuk menurunkan kadar kadar glukosa darah dengan mendorong

penyerapan kelebihan glukosa oleh hati dan sel-sel lain (misalnya, otot) dan

menghambat produksi glukosa hati. Ketika kadar glukosa darah rendah, sel α

melepaskan glukagon, yang menghasilkan peningkatan kadar glukosa darah

dengan bertindak pada sel hati dan menyebabkan mereka untuk melepaskan

glukosa ke dalam darah. Jika tingkat kadar glukosa seseorang selalu di luar

jangkauan 70-110 mg/dl, orang ini dianggap memiliki masalah glukosa darah

yang dikenal sebagai hiperglikemia atau hipoglikemia (Makroglou et al. 2006).

2

DM secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori, diabetes tipe 1 dan

diabetes tipe 2. Kedua tipe ini timbul dari interaksi yang kompleks antara gen dan

lingkungan, namun patogenesis mereka berbeda. Populasi diabetes tipe 2 di dunia

hampir 90% sedangkan diabetes tipe 1 berisikan antara 5-10%. Hal ini masuk akal

bahwa frekuensi relatif tipe 1 dan diabetes tipe 2 akan berubah dengan

kecenderungan prevalensi diabetes tipe 2 semakin meningkat, obesitas, dan

prediabetes di negara berkembang (Cobelli et al. 2009).

Model matematika merupakan alat yang menarik bagi pemahaman tentang

penyakit. Model memberikan memberikan wawasan, meningkatkan intuisi,

mengklarifikasi asumsi-asumsi untuk teori formal, memungkinkan untuk studi

perencanaan, estimasi parameter, menentukan sensitivitas, menilai dugaan,

simulasi fenomena sederhana dan kompleks dan memberikan prediksi masa depan

(Boutayeb & Chetouani 2006). Dalam kasus diabetes, model sederhana dan

komprehensif berhubungan dengan aspek yang berbeda dari penyakit ini, telah

digunakan selama tiga dekade terakhir. Banyak model matematis telah

dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan insulin-

glukosa. Model yang paling mencolok adalah yang model minimal yang berisi

jumlah parameter yang sedikit dan model ini banyak digunakan dalam pekerjaan

penelitian fisiologis untuk memperkirakan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas

insulin (SI) dari data tes toleransi glukosa intravena (IVGTT) selama periode

tertentu (Makroglou et al. 2006).

Pada pasien dengan toleransi glukosa terganggu (pasien pradiabetes), respon

insulin terhadap glukosa mungkin ditekan sebagian atau seluruhnya. Tanpa respon

insulin, model minimal glukosa tidak dapat memberikan perkiraan parameter

metabolik, karena tidak ada input untuk model. Keadaan ini dapat diatasi dengan

menambah respon insulin melalui pemberian agen farmakologi (misalnya

tulbotamid) dengan tujuan respon insulin dapat cukup untuk mencapai perkiraan

yang akurat dari SI (Pacini & Bergman 1986)

DM jika tidak segera diatasi dapat menjadi penyakit yang paling banyak

komplikasinya oleh karena itu sangat penting untuk memprediksi dan

mengidentifikasi orang yang beresiko tinggi terhadap diabetes tipe 2 dengan

menggunakan model minimal kinetika glukosa dan insulin, oleh sebab itu

3

dipelajari kinetika glukosa dan insulin serta menganalisis penggunaan model

minimal yang diusulkan menggunakan model minimal yang sudah ada.

Penelitian ini akan memperkenalkan modifikasi model minimal untuk

membantu pemahaman kinetika glukosa dan insulin. Model yang diusulkan

mencoba menggabungkan laju infus insulin eksogen dari model minimal yang

dikembangkan (Zheng & Zhao 2005) pada model minimal yang dikembangkan

(Riel N Van 2004) khususnya pada model minimal insulin (persamaan ke-3).

Perumusan Masalah

1. Bagaimanakah mekanisme dari sistem pengaturan kadar gula darah ?

2. Bagaimanakah menjelaskan kinetika glukosa dan insulin ?

3. Apakah simulasi dari model yang digunakan dalam penelitian ini

memberikan hasil prediksi yang sesuai dengan hasil eksperimen?

Tujuan

Dalam penelitian ini dikaji kinetika glukosa dan insulin melalui penelusuran

jurnal kemudian dibuat simulasi model minimal kinetika glukosa dan insulin

untuk mendeteksi dibetes tipe 2 dengan menggunakan software Matlab.

Penelitian ini secara khusus bertujuan:

1. Menganalisis realitas fisiologis model yang diusulkan

2. Untuk mengestimasi profil metabolik satu individu dari model yang

diusulkan

3. Untuk mengetahui pengaruh laju infus insulin eksogen terhadap profil

metabolik satu individu dari model yang diusulkan

Manfaat Penelitian

Model minimal kinetika glukosa dan insulin yang diusulkan diharapkan

dapat berfungsi untuk menafsirkan hasil IVGTT pasien normal, pasien

pradiabetes, dan pasien diabetes tipe 2. Dengan demikian, model diharapkan

dapat memberikan pemahaman tentang kinetika glukosa dan insulin untuk

menetapkan diagnosis, pencegahan, dan perawatan DM tipe 2.

4

Ruang lingkup

Ruang lingkup dalam penelitian ini meliputi pemahaman sistem dinamika

nonliniear, persamaan diferensial biasa (ODE), teori tentang model matematika

kinetika glukosa dan insulin dan teori model minimal Bergman serta

perkembangannya.

5

TINJAUAN PUSTAKA

Kinetika Glukosa dan Insulin

Berbagai eksperimen in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa laju sekresi

insulin dari pankreas, berosilasi dalam beberapa skala waktu yang berbeda.

Osilasi tercepat pertama memiliki jangka waktu puluhan detik dan mereka telah

terbukti berada dalam tahap dengan osilasi dalam kadar Ca2+

bebas dari sel β,

kemudian disusul oleh osilasi cepat kedua yang memiliki jangka waktu

5-15 menit dan osilasi lambat disebut biasanya sebagai osilasi ultradian, memiliki

periode dalam rentang 50-120 menit. Osilasi yang cepat disebabkan oleh insulin

keluar diatur secara periodik meledak dari sel β. Semburan ini merupakan

mekanisme yang dominan melepaskan insulin pada keadaan basal. Dalam

beberapa senyawa kasus meledak terjadi, istilah yang dimaksud semburan

episodik terkumpul bersama dan senyawa meledak bertanggung jawab untuk

osilasi insulin dengan jangka waktu sekitar 5 menit. Osilasi ultradian kadar insulin

tersebut diasosiasikan dengan osilasi yang sama dengan kadar glukosa plasma,

dan terlihat sangat baik setelah konsumsi makan, asupan glukosa oral, nutrisi

enteral continue atau infus glukosa intravena (Makroglou et al. 2006).

Sistem kontrol glukosa-insulin tidak hanya paling banyak dipelajari dalam

hal pemodelan, tetapi pemodelan ini memiliki pengaruh besar pada riset dan terapi

diabetes. Skema dari sistem ini seperti ditunjukkan pada Gambar 1. Glukosa

dihasilkan terutama oleh hati, didistribusikan, dan dimanfaatkan baik pada

jaringan tak tergantung insulin misalnya, sistem saraf pusat dan sel darah merah

dan pada jaringan tergantung insulin yaitu jaringan otot dan adiposa. Sistem

glukosa dan insulin berinteraksi dengan sinyal kontrol umpan balik, misalnya, jika

terjadi gangguan glukosa setelah makan, sel beta mensekresikan lebih banyak

insulin sebagai respon terhadap meningkat kadar glukosa plasma dan pada

gilirannya insulin signaling mempromosikan pemanfaatan glukosa dan

menghambat produksi glukosa sehingga membawa dengan cepat dan efektif

glukosa plasma ke kadar sebelum gangguan. Interaksi kontrol ini biasanya disebut

sebagai sensitivitas insulin dan responsivitas sel beta. Dalam diabetes tipe 2

penurunan ini awalnya hadir sebagai pradiabetes, dicirikan oleh kemunduran

progresif baik sensitivitas insulin dan responsivitas sel beta.

Dalam diabetes tipe 1, sel beta rusak sehingga tidak mensekresikan insulin ada

dan insulin harus disediakan dari luar oleh pasien untuk mencegah hiperglikemia.

Namun, pengobatan insulin dapat berpotensi risiko hipoglikemia parah dan

dengan demikian orang dengan diabetes tipe 1 menghadapi masalah perilaku

disiplin seumur hidup untuk mempertahankan kontrol glikemik yang ketat dan

mengurangi hiperglikemia, tanpa meningkatkan resiko hipoglikemia

(Cobelli et al. 2009).

Gambar 1 Bagan sistem glukosa-insulin (diadaptasi dari Cobelli et al. 2009).

Kadar glukosa darah dikendalikan oleh berbagai hormon dalam tubuh kita

seperti insulin, hormon pertumbuhan, glukagon, epinefrin yang lebih dikenal

sebagai adrenalin, glukokortikoid dan tiroksin (Rosado 2009). Glukosa yang

memegang peranan penting terhadap kinerja tubuh yang tergantung pada sistem

metabolisme. Glukosa menyediakan energi untuk jaringan dan organisme namun

tingkat yang disediakan bergantung pada berbagai hormon seperti insulin, hormon

pertumbuhan, glukagon, epinefrin yang lebih dikenal sebagai adrenalin,

glukokortikoid dan tiroksin.

Hormon insulin dibuat dalam sel-sel beta pankreas dan dikeluarkan saat

tubuh menyajikan kadar glukosa darah tinggi. Bila hanya 10-20% dari sel beta

bekerja dengan benar maka tanda-tanda diabetes cenderung ditunjukkan. Insulin

menyebabkan sebagian besar sel-sel tubuh mengambil glukosa dari darah

termasuk hati, otot, dan sel-sel jaringan lemak, menyimpannya sebagai glikogen

8

di hati dan otot, dan berhenti menggunakan lemak sebagai sumber energi. Bila

insulin tidak ada atau rendah, glukosa tidak diambil oleh sel-sel tubuh dan tubuh

mulai menggunakan lemak sebagai sumber energi yaitu transfer lipid dari jaringan

adiposa ke hati untuk mobilisasi sebagai sumber energi. Ketika kadar glukosa

tinggi dalam tubuh maka hormon insulin dipisahkan. Ketika kontrol kadar insulin

gagal, hasilnya diabetes mellitus. Dengan kata lain, kelebihan insulin dihasilkan

dalam hipoglikemia (Rosado 2009).

Model Minimal Bergman

Model minimal diusulkan oleh tim dari Bergman dan Cobelli pada awal

tahun ’80-an (Boutayeb & Chetouani 2006). Walaupun atau karena

kesederhanaannya model minimal terus digunakan saat ini baik sebagai alat klinis

dan pendekatan untuk memahami efek gabungan sekresi insulin dan sensitivitas

insulin pada toleransi glukosa dan risiko pada diabetes mellitus tipe 2. Asumsi asli

model ini telah memberikan pemahaman tentang kinetika insulin in vivo, seperti

kegagalan sel β dalam patogenesis diabetes (Bergman 2005).

Model minimal telah digunakan secara luas untuk analisis data glukosa dan

insulin dari IVGTT untuk mengestimasi SI pada studi klinis dan epidemiologi

(Morbiducci et al. 2007). Model minimal juga dikenal sebagai model Bergman,

digunakan untuk menafsirkan kadar glukosa dan insulin dari IVGTT yang terbagi

dalam dua bagian: (1) model minimal penghilangan glukosa, terdiri atas

persamaan diferensial pertama dan kedua, yang menyatakan pengaruh insulin

untuk mempercepat penyerapan glukosa dan (2) model minimal kinetika insulin,

persamaan diferensial ketiga, yang menyatakan pengaruh glukosa untuk

meningkatkan sekresi insulin (Bergman 2005). Model matematika dari model

minimal diuraikan di bawah ini (Pacini & Bergman 1986):

𝑑𝐺

𝑑𝑡= − 𝑝1 + 𝑋 𝑡 ∙ 𝐺 𝑡 + 𝑝1 ∙ 𝐺𝑏 , G 0 = G0 ................. (1)

𝑑𝑋

𝑑𝑡= −𝑝2 ∙ 𝑋 𝑡 + 𝑝3 ∙ 𝐼 𝑡 − 𝐼𝑏 , X 0 = I0 ................... (2)

𝑑𝐼

𝑑𝑡= −𝑛 ∙ 𝐼 𝑡 + 𝛾 ∙ 𝐺 𝑡 − ℎ ∙ 𝑡, I 0 = I0 .................. (3)

9

Tabel 1 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari persamaan

di atas:

Tabel 1 Variabel dan Parameter Model Bergman

Simbol Satuan keterangan

G(t) mg/dl kadar glukosa pada saat t setelah injeksi glukosa

I(t) µU/ml kadar insulin pada saat t setelah injeksi glukosa

X(t) menit -1

aksi insulin mengembalikan glukosa ke tingkat basal

pada saat t setelah injeksi glukosa

Gb mg/dl kadar glukosa basal sebelum injeksi glukosa

Ib µU/ml kadar insulin basal sebelum injeksi glukosa

G0 mg/dl kadar glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama

dengan nol yaitu segera setelah injeksi glukosa

I0 µU/ml kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama

dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah injeksi

glukosa

γ menit -2

(µU/ml).

(mg/dl)-1

laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi glukosa,

per menit dan per mg/dl dari kadar di atas “target”

glikemia

h mg/dl “target glikemia” pankreatik, yang menggambarkan nilai

kritis plasma glukosa dimana glukosa mulai memberi

pengaruh pada besaran tahap kedua sekresi insulin.

n menit -1

Time constant penghilangan insulin atau konstanta laju

fraksi penghilangan insulin endogen

p1 menit -1

SG = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa

bantuan insulin pada jaringan

p2 menit -1

konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan

glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang

muncul dalam plasma interstitial

p3 menit-2

(µU/ml)-1

peningkatan kemampuan penyerapan glukosa-

tergantung insulin dalam jaringan, per Unit kadar insulin

di atas insulin basal, dengan kata lain fraksi pembersihan

insulin dari kompartemen interstitial

Bergman (2005) menemukan bahwa realitas fisiologis tertentu yang sangat

mendasar harus diwakili dalam model: (1) glukosa, setelah ditinggikan oleh

injeksi, kembali ke tingkat basal kerena dua dampak yaitu pengaruh glukosa

sendiri untuk menormalkan kadar sendiri serta efek katalis insulin memungkinkan

glukosa untuk menormalkan diri, dan (2) pengaruh insulin pada hilangnya glukosa

total harus lamban yaitu insulin yang bertindak lambat kerena insulin pertama

harus berpindah dari plasma ke kompartemen larutan interstitial mengerahkan

tindakan pada pelepasan glukosa.

10

Profil metabolik sebagai parameter deskriptif dapat muncul dari pemodelan

IVGTT, yang mungkin memiliki kegunaan untuk menetapkan resiko diabetes.

Faktor resiko penting untuk diabetes tipe 2 adalah resistensi insulin atau

kebalikannya sensitivitas insulin yang didefinisikan dalam istilah kuantitatif

sebagai pengaruh insulin untuk mengkatalisis hilangnya glukosa dari plasma

sehingga dengan mudah resistensi insulin dapat dihitung dari parameter model

minimal (Bergman 2005).

Model glukosa dan insulin minimal memungkinkan kita untuk menandai

data IVGTT dalam empat indeks metabolik (Pacini & Bergman 1986):

1. SI adalah sensitivitas insulin: kemampuan insulin untuk mempercepat

hilangnya glukosa dari plasma

2. SG adalah efektivitas glukosa: kemampuan glukosa untuk menurunkan kadar

sendiri dalam plasma tanpa bantuan insulin

3. Ø1 adalah responsivitas tahap pertama pankreas: ukuran dari tinggi puncak pertama

insulin akibat injeksi glukosa, dan

4. Ø2 adalah responsivitas tahap kedua pankreas: ukuran dari tinggi puncak kedua

insulin yang mengikuti puncak pertama dan periode refraktori.

Jadi, profil metabolik satu individu kemudian ditentukan oleh parameter berikut:

1. Sensitivitas Insulin: SI = P3

P2

2. Efektivitas Glukosa: SG = P1

3. Responsivitas tahap pertama pankreas: ∅1 = Imax− Ib

n G0− Gb

4. Responsivitas tahap kedua pankreas: ∅2 = γ × 104

Model minimal glukosa dan insulin biasanya digunakan untuk menganalisis

hasil tes toleransi glukosa pada manusia dan hewan laboratorium, sampel darah

diambil dari subyek puasa pada interval waktu yang teratur, setelah injeksi

intravena glukosa tunggal. Sampel darah kemudian dianalisis untuk mengetahui

kadar glukosa dan insulin (Andersen & Hojbjerre 2003). Respon khas dari subjek

normal ditunjukkan pada Gambar 2.

11

Gambar 2 Kadar glukosa dan insulin yang disampel selama 180 menit setelah

IVGTT pada subjek normal (Andersen & Hojbjerre 2003).

Dosis glukosa intravena segera meningkatkan kadar glukosa dalam plasma

memaksa sel β pankreas untuk mensekresikan insulin. Insulin dalam plasma

dengan ini meningkat, dan pengambilan glukosa dalam otot, hati dan jaringan

meningkat oleh aksi insulin interstitial. Hal ini akan menurunkan kadar glukosa

dalam plasma, menyiratkan sel β untuk mensekresikan insulin lebih sedikit, dari

efek umpan balik yang muncul (Andersen & Hojbjerre 2003).

Model minimal Bergman menggunakan kadar insulin yang diukur sebagai

input data untuk mendapatkan parameter pada persamaan pertama dan kedua,

kemudian menggunakan kadar glukosa diukur sebagai input data untuk

mendapatkan parameter pada persamaan ketiga (Boutayeb & Chetouani 2006).

Model minimal Bergman dalam perkembangannya banyak mengalami

modifikasi baik dalan teknik estimasi parameter maupun validasi model

(Boutayeb & Chetouani 2006), sebagai contoh Riel N Van (2004) dan Zheng &

Zhou (2005) menggunakan model minimal dengan mengupayakan beberapa

perbaikan.

Model Minimal Riel N Van

Riel N Van (2004) membagi model minimal dalam dua bagian yang sama

seperti model minimal klasik (model Bergman) yaitu model minimal untuk

kinetika glukosa, ditunjukkan pada persamaan (4) dan (5) dan model minimal

untuk kinetika insulin, ditunjukkan pada persamaan (6).

12

𝑑𝐺 𝑡

𝑑𝑡= 𝑘1 𝐺𝑏 − 𝐺 𝑡 − 𝑋 𝑡 𝐺 𝑡 , ................................................. (4)

𝑑𝑋 𝑡

𝑑𝑡= −k3 S1 I t − Ib − X t , ................................................ (5)

𝑑𝐼 𝑡

𝑑𝑡=

𝛾 𝐺 𝑡 − 𝐺𝑇 𝑡 − 𝑡0 − 𝑘𝐼 𝑡 𝑖𝑓 𝐺 𝑡 > 𝐺𝑇

−𝑘𝐼 𝑡 𝑖𝑓 𝐺 𝑡 < 𝐺𝑇

, I (t0) = I0 .... (6)

Tabel 2 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari

persamaan di atas:

Tabel 2 Variabel dan Parameter Model Minimal modifikasi Riel N Van

Simbol Satuan keterangan

G(t) mg/dl kadar glukosa dalam plasma

I(t) µU/ml kadar insulin dalam plasma

X(t) menit -1

aktivitas insulin interstitial (tidak menggambarkan

fisiologis, kuantitas diukur, tetapi tetap merupakan

variabel yang menirukan aktivitas insulin efektif

Gb mg/dl kadar glukosa basal

Ib µU/ml kadar insulin basal

G0 mg/dl kadar glukosa teoritis dalam plasma pada saat t sama

dengan nol yaitu segera setelah injeksi glukosa

I0 µU/ml kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama

dengan nol, di atas Ib, yaitu segera setelah injeksi glukosa

γ menit -2

(µU/ml)

(mg/dl)-1

ukuran dari respon pankreas tahap kedua pada glukosa,

GT mg/dl kadar glukosa di atas ambang batas, kurang lebih

setingkat glukosa basal plasma

k menit -1

Konstanta laju fraksi penghilangan insulin endogen

k1 menit -1

SG = efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa

bantuan insulin pada jaringan

k2 menit-2

(µU/ml)-1

peningkatan kemampuan penyerapan glukosa-tergantung

insulin dalam jaringan, per Unit kadar insulin di atas

insulin basal, dengan kata lain pembersihan fraksi insulin

dari kompartemen interstitial

k3 menit -1

konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan

glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang

muncul dalam plasma interstitial

t menit waktu

t0 menit waktu injeksi glukosa

Perhatikan bahwa dalam model ini, penambahan sejumlah insulin akan

menyebabkan jumlah insulin interstitial berubah, yang menyebabkan tingkat

pemanfaatan glukosa berubah. Sensitivitas insulin didefenisikan sebagai SI = k2/k3

dan efektivitas glukosa sebagai SG = k1.

13

Model minimal glukosa dan insulin memberikan kuantitatif dan diskripsi

kadar glukosa dan insulin dalam sampel darah setelah injeksi glukosa. Model

glukosa minimal melibatkan fisiologis dua kompartemen: kompartemen plasma

dan kompartemen jaringan interstitial, model insulin minimal hanya melibatkan

kompartemen plasma tunggal. Diagram yang ditunjukkan pada Gambar 3

merangkum model minimal untuk kinetika glukosa dan diagram yang ditunjukkan

pada Gambar 4 merangkum model minimal kinetika insulin.

Gambar 3 Diagram model minimal kinetika glukosa Riel N Van (2004)

Gambar 4 Diagram model minimal kinetika insulin Riel N Van (2004)

Glukosa meninggalkan atau memasuki kompartemen plasma pada tingkat

sebanding dengan perbedaan antara kadar glukosa plasma, G(t), dan tingkat

plasma basal, Gb, jika kadar glukosa plasma turun di bawah tingkat basal, glukosa

memasuki kompartemen plasma, dan jika tingkat glukosa naik di atas tingkat

basal, glukosa meninggalkan kompartemen plasma. Glukosa juga menghilang dari

kompartemen plasma melalui jalur kedua pada tingkat sebanding dengan 'aksi'

insulin dalam jaringan interstisial X(t).

Insulin meninggalkan atau memasuki kompartemen jaringan interstitial pada

tingkat sebanding dengan perbedaan antara tingkat insulin plasma, I(t), dan

tingkat plasma basal, Ib, jika tingkat insulin plasma turun di bawah tingkat basal,

insulin meninggalkan jaringan interstitial kompartemen, dan jika tingkat insulin

14

plasma meningkat di atas tingkat basal, insulin memasuki kompartemen jaringan

interstisial. Insulin juga menghilang dari kompartemen jaringan interstitial melalui

jalur kedua pada tingkat sebanding dengan jumlah insulin dalam kompartemen

jaringan interstisial. I(t) adalah input model.

Insulin memasuki kompartemen plasma insulin pada tingkat proporsional

terhadap produk waktu dan kadar glukosa di atas ambang batas GT. Di sini, waktu

adalah interval t-t0, dalam hitungan menit, dari injeksi glukosa. Jika kadar glukosa

plasma turun di bawah nilai ambang batas, tingkat plasma insulin yang memasuki

kompartemen adalah nol. Insulin akan dihapus dari kompartemen plasma pada

tingkat sebanding dengan jumlah insulin dalam kompartemen plasma.

Riel N Van (2004) menunjukkan sebuah implementasi MATLAB untuk

mensimulasikan tingkat insulin dan glukosa plasma selama IVGTT dan

menentukan nilai-nilai dari indeks metabolisme (Pacini & Bergman 1986) dari

suatu kumpulan data melalui estimasi parameter pada kasus orang sehat.

Model Minimal Zheng dan Zhao

Model minimal telah dimodifikasi berdasarkan asumsi bahwa laju peluruhan

insulin akibat dirangsang oleh glukosa tidak selalu proses orde pertama, dan

pengenalan laju infus insulin. Modifikasi model menggunakan sistem glukosa-

insulin sebagai sistem yang terintegrasi dinamis dan, dikombinasikan dengan

proses single-step fitting, menghasilkan suatu pendekatan optimal pada

pengukuran data glukosa dan insulin. Model tetap memakai informasi insulin

pada respon pankreas untuk sirkulasi glukosa. Pengenalan fungsi untuk laju infus

insulin model yang diajukan mencerminkan situasi nyata IVGTT sebenarnya.

Suatu fungsi matematis yang mewakili proses infus insulin diperkenalkan ke

dalam model minimal Bergman (Zheng & Zhao 2005).

Model minimal modifikasi yang dikembangkan (Zheng & Zhao 2005)

adalah sebagai berikut:

𝑑𝐺 𝑡

𝑑𝑡= −[𝑝1 + 𝑋 𝑡 ]𝐺 𝑡 + 𝑝1𝐺𝑏 , G 0 = G0 ................. (7)

𝑑𝑋 𝑡

𝑑𝑡= −p2X t + p3 I t − Ib n , X 0 = 0 .................. (8)

𝑑𝐼 𝑡

𝑑𝑡= 𝑝4 𝐺 𝑡 − 𝑝5

+𝑡 − 𝑝6 𝐼 𝑡 − 𝐼𝑏 𝑛 +

𝑈 𝑡

𝑉𝐿, I 0 = p7 + Ib ........... (9)

15

Tabel 3 menunjukkan variabel, parameter, satuan, dan keterangan dari persamaan

di atas:

Tabel 3 Variabel dan Parameter Model Minimal modifikasi Zheng dan Zhao

Simbol Satuan keterangan

G(t) mmol/L kadar glukosa dalam plasma pada saat t

I(t) µU/ml kadar insulin dalam plasma pada saat t

X(t) menit-1

‘remote insulin’ sebanding dengan kadar insulin dalam

kompartemen jauh

Gb mmol/L kadar glukosa basal

Ib µU/ml kadar insulin basal

p0 mmol/L kadar awal plasma glukosa segera setelah injeksi glukosa

p7 µU/ml kadar awal plasma insulin segera setelah injeksi glukosa

p4 (µU/mL)

((L/mmol)-1

menit -1

)-1

laju pankreas melepaskan insulin setelah injeksi

p5 mmol/L nilai ambang pankreas

n menit-1

keadaan untuk orde proses ke-n pada laju peluruhan

plasma insulin dan laju peningkatan remote insulin

p1 menit-1

SG = efektivitas glukosa, yaitu konstanta laju peluruhan

glukosa

p2 menit-1

laju hilangnya remote insulin

p3 menit-2

(mL/µU)n

laju peningkatan remote insulin oleh plasma insulin

p6 (µU/mL)1-n

(menit-1

)

konstanta laju peluruhan untuk plasma insulin dan

memainkan peran yang serupa untuk insulin sebagai p1

lakukan untuk glukosa

U(t) mU/(kg

menit)

laju infus insulin eksogen

VL L/kg berat

badan

volume distribusi glukosa

Hampir semua publikasi menggunakan model minimal untuk deskripsi

IVGTT diterapkan secara terpisah. Sebagaimana dinyatakan (Pacini & Bergman

1986), fitting model parameter harus dilakukan dalam dua tahap, pengukuran

kadar insulin digunakan sebagai data masukan untuk memperoleh parameter

dalam dua persamaan untuk profil glukosa dan remote insulin, dan kemudian

dicatat kadar glukosa digunakan sebagai data masukan untuk memperoleh

parameter dalam persamaan untuk profil insulin.

16

Menurut Zheng dan Zhao (2005), sistem glukosa-insulin sebagai suatu

sistem dinamis yang terintegrasi dalam fisiologis, bagaimanapun, harus

digambarkan secara matematis sebagai satu keseluruhan. Ketika sebuah sistem

yang dinamis terintegrasi dibagi menjadi dua interaksi sub-sistem, kemudian,

parameter sistem dioptimasi dengan fitting data diukur secara terpisah, parameter

yang dihasilkan tidak dapat dianggap sebagai yang optimal bagi keseluruhan

sistem. Dalam sistem fisiologis insulin-glukosa baik glukosa dan insulin memiliki

efek umpan balik satu sama lain melalui respon pankreas dan stimulasi. Proses

single-step fitting parameter menghasilkan pendekatan yang optimal nyata untuk

sistem dinamik terintegrasi glukosa-insulin tanpa kehilangan informasi interaksi

implisit yang terkandung dalam profil kadar diukur.

Pada DM tipe 2 biasanya didahului keadaan pradiabetes yaitu pasien dengan

toleransi glukosa terganggu, dimana respon insulin terhadap glukosa mungkin

ditekan sebagian atau seluruhnya. Tanpa respon insulin, model minimal tidak

dapat memberikan perkiraan metabolik yang tepat karena tidak ada input untuk

model penghilangan glukosa. Keadaan ini dapat diatasi dengan pemberian agen

farmakologik misalnya tulbotamid, dengan tujuan untuk mendapatkan respon

dinamika insulin yang cukup untuk mencapai perkiraan yang akurat dari SI (Pacini

& Bergman 1986). Model minimal yang dikembangkan Riel N Van (2004) dapat

digunakan untuk memperoleh profil indeks metabolik orang sehat, model minimal

yang dikembangkan Zheng dan Zhao (2005) memberikan hasil yang bagus untuk

orang sehat dan orang sakit melalui single-step fitting. Model minimal yang

dikembangkan Riel N Van maupun model Zheng dan Zhao, memiliki kesamaan

dengan Model minimal klasik (model Bergman) yaitu pada persamaan model

minimal kinetika glukosa (persamaan 1 dan 2), yang berbeda hanya pada

persamaan model kinetika insulin. Oleh karena itu kami mengusulkan model

minimal yang dapat digunakan untuk mendeteksi profil indeks metabolik orang

sehat, orang dengan toleransi glukosa terganggu (pasien pradiabetes), dan pasien

DM tipe 2 dengan memodifikasi persamaan model minimal kinetika insulin Riel

N Van (2004).

17

Model Minimal yang diusulkan

Kami mengusulkan perluasan model minimal berdasarkan aspek laju infus

insulin eksogen dari model minimal yang dikembangkan Zheng dan Zhao (2005).

Infus insulin eksogen diperlukan ketika sekresi insulin endogen tidak cukup

meskipun dirangsang oleh injeksi glukosa. Kami ingin menunjukkan bahwa kami

tidak mengembangkan model baru atau estimasi nilai baru untuk parameter model

minimal yang dikembangkan Riel N Van (2004) tetapi kami menambahkan

bagian baru yaitu laju infus insulin eksogen U(t) dari model minimal yang

dikembangkan Zheng dan Zhao. Variable dan parameter yang kami gunakan

sesuai dengan variabel dan parameter model minimal yang dikembangkan Riel N

Van, sehingga persamaan model minimal yang diusulkan sebagai berikut:

𝑑𝐺 𝑡

𝑑𝑡= 𝑘1 𝐺𝑏 − 𝐺 𝑡 − 𝑋 𝑡 𝐺 𝑡 , .................................. (10)

𝑑𝑋 𝑡

𝑑𝑡= −𝑘3 S1 I t − Ib − X t , .................................. (11)

𝑑𝐼 𝑡

𝑑𝑡=

𝛾 𝐺 𝑡 − 𝐺𝑇 𝑡 − 𝑘 𝐼 𝑡 − 𝐼𝑏 + 𝑈 𝑡 𝑖𝑓 𝐺 𝑡 > 𝐺𝑇

−𝑘 𝐼 𝑡 − 𝐼𝑏 + 𝑈 𝑡 𝑖𝑓 𝐺 𝑡 < 𝐺𝑇

,

I (t0) = I0 ................................. (12)

Bentuk k1Gb menyatakan kecenderungan alami tubuh bergerak ke arah

tingkat glukosa basal. Efektifitas glukosa SG yang dinyatakan oleh k1 merupakan

kemampuan glukosa untuk menurunkan kadar sendiri dalam plasma tanpa

bantuan insulin, yaitu laju pembuangan glukosa pada otot, hati dan jaringan

adipose. Bentuk γ [G(t) – GT] (t) menyatakan fungsi pengaturan internal yang

meformulasikan sekresi insulin endogen, bernilai negatif untuk kasus DM tipe 1

dan bernilai positif untuk kasus DM tipe 2 yaitu ketika G(t) lebih besar daripada

GT (Yasini et al 2009).

Paremeter GT persisnya sama dengan kuantitas Gb pada pengamatan

eksperimen, kenyataannya GT tidak diketahui tetapi merupakan nilai yang benar

untuk parameter model, dalam banyak kasus GT = Gb adalah solusi yang mungkin

(Gaetano & Arino 2000) oleh sebab itu, pada model yang kami usulkan nilai

parameter GT adalah sama dengan nilai Gb. Selanjutnya untuk mendeteksi

seseorang sehat atau pasien pra diabetes dan pasien diabetes tipe 2 berdasarkan

model yang kami usulkan, kami menggunakan profil metabolik SI, SG, Ø1, Ø2

18

(Pacini & Bergman 1986) di samping itu teori umum diabetologis yang

menyatakan bahwa periode alami tubuh orang sehat mampu menyerap glukosa

secara cepat setelah puasa 8-12 jam kurang dari 2 jam, dengan kata lain, kadar

glukosa kembali ke tingkat normal dalam waktu kurang dari 2 jam (Shiang et al

2010).

Parameter efektivitas glukosa SG pada orang sehat bernilai

0.0026-0.039 menit-1

dan parameter sensitivitas insulin SI orang sehat bernilai

0.00021-0.00182 menit-1

(µU/mL)-1

(Steil et al 1993). Parameter responsivitas

insulin tahap pertama Ø1 pada orang sehat bernilai 2.0 sampai

4.0 menit-1

[(µU/ml)(mg/dl)]-1

dan parameter responsivitas insulin tahap kedua Ø2

pada orang sehat bernilai 20-35 menit-2

[(µU/ml)(mg/dl)]-1

(Bergman et al 1981).

Menurut penelitian (Chen & Tsai 2010), orang sehat memiliki kadar insulin

5-10 mU/l, produksi glukosa hati 5-10 menit, sekresi insulin dari sel β karena

distimulasi oleh peningkatan glukosa 5-30 menit, pemanfaatan glukosa pada sel

otak dan sel saraf tanpa bantuan insulin 0.7-1 menit, pemanfaatan glukosa pada

lemak dan otot yang memerlukan insulin 0.5-1 menit, konstanta laju pembersihan

insulin pada otot, hati, ginjal 0.05–0.2 menit-1

. Nilai parameter SI yang digunakan

sebagai ambang batas antara orang pradiabetes (toleransi glukosa terganggu) dan

orang sehat adalah 0.00028 menit-1

(µU/ml)-1

dan nilai 0.00069 menit-1

(µU/ml)-1

sebagai ambang batas orang tanpa resistensi insulin (Morbiducci et al 2007).

Dalam keadaan fisiologis, insulin disekresikan sesuai dengan kebutuhan

tubuh normal oleh sel beta dalam dua tahap, sehingga sekresinya berbentuk

biphasic. Sekresi insulin normal yang biphasic ini akan terjadi setelah adanya

rangsangan seperti glukosa yang berasal dari makanan atau minuman atau berasal

dari injeksi bolus glukosa 300 (mg/kg berat badan) pada IVGTT standar. Insulin

yang dihasilkan ini, berfungsi mengatur regulasi glukosa darah agar selalu dalam

batas-batas fisiologis, baik saat puasa maupun setelah mendapat beban. Dengan

demikian, kedua tahap sekresi insulin yang berlangsung secara sinkron tersebut,

menjaga kadar glukosa darah selalu dalam batas-batas normal, sebagai cerminan

metabolisme glukosa yang fisiologis.

19

Sekresi tahap 1 (acute insulin secretion responce = AIR), ditunjukkan

dengan responsivitas insulin tahap pertama Ø1, adalah sekresi insulin yang terjadi

segera setelah ada rangsangan terhadap sel beta, muncul cepat dan berakhir juga

cepat. Sekresi tahap 1 biasanya mempunyai puncak yang relatif tinggi, karena hal

itu memang diperlukan untuk mengantisipasi kadar glukosa darah yang biasanya

meningkat tajam, segera setelah makan. Kinerja AIR yang cepat dan cukup

memadai ini sangat penting bagi pengaturan glukosa yang normal karena pada

gilirannya berkontribusi besar dalam pengendalian kadar glukosa darah setelah

makan. Dengan demikian, kehadiran AIR yang normal diperlukan untuk

mempertahankan berlangsungnya proses metabolisme glukosa secara fisiologis.

AIR yang berlangsung normal, bermanfaat dalam mencegah terjadinya

hiperglikemia akut setelah makan.

Selanjutnya, setelah sekresi tahap 1 berakhir, muncul sekresi tahap 2

(sustained phase, latent phase) ditunjukkan dengan responsivitas insulin tahap

pertama Ø2, dimana sekresi insulin kembali meningkat secara perlahan dan

bertahan dalam waktu relatif lebih lama. Setelah berakhirnya tahap 1, tugas

pengaturan glukosa darah selanjutnya diambil alih oleh sekresi tahap 2. Sekresi

insulin tahap 2 yang berlangsung relatif lebih lama, seberapa tinggi puncaknya

(secara kuantitatif) akan ditentukan oleh seberapa besar kadar glukosa darah di

akhir tahap 1, disamping faktor resistensi insulin. Jadi, terjadi semacam

mekanisme penyesuaian dari sekresi tahap 2 terhadap kinerja tahap 1 sebelumnya.

Apabila sekresi tahap 1 tidak cukup memadai, terjadi mekanisme mengimbangi

dalam bentuk peningkatan sekresi insulin pada tahap 2. Peningkatan produksi

insulin tersebut pada hakikatnya dimaksudkan memenuhi kebutuhan tubuh agar

kadar glukosa darah (setelah makan) tetap dalam batas batas normal. Dalam

prospektif perjalanan penyakit, tahap 2 sekresi insulin akan banyak dipengaruhi

oleh tahap 1.

Biasanya, dengan kinerja tahap 1 yang normal, disertai pula oleh aksi

insulin yang juga normal di jaringan (tanpa resistensi insulin), sekresi tahap 2 juga

akan berlangsung normal. Dengan demikian tidak dibutuhkan tambahan (ekstra)

sintesis maupun sekresi insulin pada tahap 2 diatas normal untuk dapat

mempertahankan keadaan glukosa darah normal.

20

METODOLOGI PENELITIAN

Waktu dan tempat penelitian

Penelitian dilakukan di Laboratorium Fisika Teori, Departemen Fisika,

FMIPA, Institut Pertanian Bogor di mulai pada bulan Oktober 2010 sampai

dengan bulan Juli 2011. Kegiatan meliputi penelitian pendahuluan, pembuatan

program, analisis output, pengolahan data dan penyusunan laporan.

Peralatan

Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah berupa laptop dengan

processor Intel Core i7-740QM, HDD 500GB, Memory 2GB. Software yang

digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemprogaman Matlab R2010a

dari Mathwork, Inc. Pendukung penelitian ini berupa sumber pustaka, yaitu

jurnal-jurnal ilmiah Model Minimal juga berbagai informasi yang diperoleh dari

internet yang diakses dari Laboratorium.

Studi Pustaka

Studi pustaka dilakukan untuk memahami proses kinetika glukosa dan

insulin sehingga memudahkan perancangan program simulasinya. Studi pustaka

diperlukan untuk mengetahui sejauh mana perkembangan yang telah dicapai

dalam bidang yang diteliti. Studi pustaka akan membantu penulis dalam

menganalisis hasil yang didapat dari simulasi model minimal kinetika glukosa dan

insulin untuk mendeteksi diabetes. Data eksperimen yang digunakan dalam

penelitian diperoleh dari jurnal yang telah dipublikasi.

Pembuatan Program

Program simulasi dari model minimal gukosa dan insulin yang diusulkan

dibuat menggunakan software Matlab R2010a. Studi pustaka dilakukan untuk

memahami proses kinetika glukosa dan insulin, sehingga memudahkan

perancangan program simulasinya. Program dibuat dengan bahasa pemrograman

Matlab R2010a diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan

juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju perubahan

konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Analisis numerik

dilakukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara analitik, sehingga

metode numerik diperlukan untuk memecahkan sistem persamaan tersebut. Model

matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka

metode numerik yang paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45.

Selanjutnya program divalidasi dengan data eksperimen yang digunakan dalam

penelitian diperoleh dari jurnal yang telah dipublikasi.

Analisis Output

Analisis output diperlukan untuk menguji apakah output yang didapat sesuai

dengan teori yang ada dalam jurnal. Sistematika penelitian secara lengkap dapat di

lihat pada Lampiran 1.

22

HASIL DAN PEMBAHASAN

Validasi model dengan data eksperimen.

Untuk lebih memahami kinetika glukosa dan insulin, sebuah model telah

diusulkan untuk modifikasi model minimal. Validasi model dilakukan dengan

membandingkan antara hasil simulasi model dan data eksperimen. Solusi numerik

yang diperoleh dengan cara mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan

(10), (11) dan (12) sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa

terhadap waktu t ditunjukkan pada Gambar 5 dan grafik hubungan antara

konsentrasi insulin terhadap waktu t ditunjukkan pada Gambar 6. Data

eksperimen diperoleh dari jurnal yang diterbitkan (Pacini & Bergman 1986). Laju

penurunan kadar glukosa orang sehat tanpa infus insulin ditunjukkan pada

Gambar 5 dan laju penurunan kadar Insulin orang sehat tanpa infus insulin

tambahan ditunjukkan pada Gambar 6.

Gambar 5 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sehat. Kurva biru: hasil

simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. G0 = 300 mg/dl,

SG = 0.026 menit-1

, k3 = 0.025 menit-1

, SI = 0.0005 menit-1

(µU/ml) -1

.

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 20050

100

150

200

250

300

350Profil glukosa orang sehat dari Data Pacini & Bergman

waktu (menit)

konsentr

asi glu

kosa (

mg/d

l)

solusi numerik

data eksperimen

Sensitivitas insulin (SI) pada set data diperkirakan 0.0005 menit-1

(µU/ml)-1

yang berada dalam rentang normal (Steil et al. 1993) 0.00021 sampai

0.00182 menit-1

(µU/ml)-1

. Efektivitas glukosa, SG, untuk set data ini diperkirakan

0.0265 menit-1

, yang juga dalam rentang normal sebesar 0.0026 sampai

0.039 menit-1

(Steil et al. 1993). Hasil analisis menunjukkan subyek memiliki

indeks sensitivitas insulin normal, kemampuan insulin untuk meningkatkan

penyerapan glukosa pada otot sangat baik (Bergman 2005), dengan kata lain

pengaruh insulin sangat baik untuk mengkatalis berkurangnya kadar glukosa yang

tinggi dalam darah sehingga kadarnya kembali normal. Selanjutnya hasil analisis

menunjukkan subyek memiliki indeks efektivitas glukosa normal, kemampuan

glukosa untuk meningkatkan laju pengurangan kadar glukosa dalam darah tanpa

bantuan insulin sangat baik, ini terjadi ketika glukosa diserap dengan baik untuk

menghasilkan energi tanpa bantuan insulin seperti pada otak dan sel darah merah

(cobelli et al. 2009). Hasil analisis ini memperkuat hasil penelitian Pacini dan

Bergman (1986).

Gambar 6 Hasil simulasi model minimal insulin orang sehat. Kurva biru : hasil

simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen. k = 0.290 menit-1

,

γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

, Gb = 92 mg/dl dan

I0 = 410 µU/ml.

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

50

100

150

200

250

300

350

400

450Profil insulin orang sehat dari Data Pacini & Bergman

waktu (menit)

konsentr

asi in

sulin

(m

U/L

)

solusi numerik

data eksperimen

24

Responsivitas pankreas tahap pertama (Ø1), diperkirakan

3.462 menit-1

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

untuk set data. Ini tidak lebih dari kisaran

normal untuk Ø1 dilaporkan (Pacini & Bergman 1986) sebesar 2.0 sampai

4.0 menit-1

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Responsivitas pankreas tahap kedua (Ø2),

diperkirakan sebesar 40.745 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Hal ini sedikit lebih

tinggi dari kisaran normal untuk Ø2 dilaporkan (Pacini & Bergman 1986) sebesar

20 sampai 35 menit-2

[(µU ml) (mg/dl)]-1

. Hasil ini menunjukkan bahwa subyek

secara keseluruhan memiliki responsivitas pankres yang baik. Responsivitas

pankreas yang baik ditunjukkan dengan sensivtivitas pankreas untuk merespon

setiap peningkatan kadar glukosa darah, ini berarti bahwa sel β pankreas mampu

mensekresikan insulin yang cukup terhadap setiap rangsangan glukosa yang

meningkat dalam darah sehingga menjaga kadar glukosa darah tetap dalam

kondisi normal. Hasil analisis ini memperkuat hasil penelitian Pacini dan

Bergman (1986).

Laju perubahan kadar glukosa yang ditunjukkan pada Gambar 5, dan laju

perubahan kadar insulin yang ditunjukkan pada Gambar 6 adalah kasus orang

sehat tanpa infus insulin tambahan. Dalam IVGTT standar, setelah injeksi bolus

glukosa, kadar glukosa mencapai kadar yang lebih tinggi dan kemudian turun

secara eksponensial ke garis basal dalam waktu 62 menit. Penurunan itu

disebabkan oleh: (1) aksi insulin yaitu pengaruh insulin untuk mempercepat

penyerapan glukosa dan (2) responsivitas pankreas yaitu pengaruh glukosa untuk

meningkatkan sekresi insulin. Kadar insulin yang sesuai dirangsang oleh injeksi

glukosa naik membentuk puncak pertama, kemudian turun setelah itu, dan

akhirnya puncak kedua muncul. Hal ini tidak selalu terjadi bahwa pada orang

sehat hadir puncak kedua insulin (Riel N Van 2004). Nilai parameter yang

digunakan dalam model yang diusulkan sesuai dengan parameter Riel N Van

(2004), profil indeks metabolik orang sehat juga sesuai Pacini & Bergman (1986),

selain itu menurut teori umum diabetologi, orang sehat mampu menyerap glukosa

secara cepat kurang dari 2 jam setelah puasa 8 sampai 12 jam (Shiang et al. 2010)

sehingga dari kesesuaian visual empiris plot kurva simulasi dan data eksperimen

di atas dapat menunjukkan bahwa model yang kami diusulkan valid. Nilai

parameter profil metabolik orang sehat ditunjukkan pada Tabel 4.

25

Tabel 4 Nilai parameter profil metabolik orang sehat

Indeks Nilai Satuan Status

SG 0.026 menit - 1

Normal

SI 0.0005 menit -1

(µU/ml) -1

Normal

ϕ1 3.4 menit-1

[(µU/ml) (mg/dl)] -1

Normal

ϕ2 40.7 menit -2

[(µU/ml) (mg/dl) ] -1

Normal

Solusi numerik untuk kasus pasien 1

Data eksperimen yang diperoleh dari publikasi Martin et al. (2002). Setelah

puasa 12 jam, pasien diinjeksi bolus glukosa (0.5 g/kg berat badan, dalam larutan

30%) secara perlahan. Sebelum diinjeksi, 15 menit dan 0 menit kadar glukosa

darah diukur sebagai kadar glukosa basal. Tepat pada 0 menit bolus glukosa

diinjeksi dan kemudian diukur pada 1, 3, 4, 6, 8, 10, 15, 19, 20, 22, 24, 30, 41, 70,

90, dan 180 menit. Insulin (0.02 U/kg berat badan) diinjeksi secara cepat setelah

19 menit. Kadar Insulin dari data eksperimen dan hasil simulasi numerik

ditunjukkan pada Gambar 6.

Prediksi sensivitas insulin SI dari data eksperimen Martin et al. (2002)

diperoleh SI sebesar 0.00001 sampai 0.0006 menit-1

(µU/ml)-1

. Sedangkan pada

model kami SI = 0.00007 menit-1

(µU/ml)-1

. Nilai SI yang ditunjukkan oleh model

menyatakan bahwa pasien memiliki gangguan sensitivitas insulin, dengan kata

lain pasien mengalami resistensi insulin sesuai dengan nilai SI yang dilaporkan

(Morbiducci et al. 2007) bahwa nilai SI sebesar 0.0028 menit-1

(µU/ml)-1

dapat

diasumsikan sebagai ambang batas antara pasien dengan gangguan SI dengan

orang normal. Semakin tinggi tingkat resistensi insulin, rendahnya sensitivitas

insulin, berakibat glukosa sulit masuk ke dalam sel sehingga kadar glukosa di

dalam darah tetap tinggi dapat terlihat pada kadar glukosa darah puasa yang tinggi

mencapai 198 mg/dl. Kadar glukosa basal di sini menyatakan kadar glukosa puasa

karena pasien yang di tes toleransi intravena terlebih dahulu puasa 8-12 jam.

26

Efektivitas glukosa diprediksi dari model SG = 0.017 menit-1

, masih dalam

rentang normal seperti yang dilaporkan (Steil et al. 1993) sebesar 0.0026 sampai

0.039 menit-1

. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada jaringan

tanpa bantuan insulin masih baik, penyerapan glokosa tanpa respon insulin terjadi

pada otak dan sel darah merah, dimana pada proses penyerapan glukosa untuk

menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin.

Insulin eksogen dinjeksi dengan laju 20 mU/kg menit pada eksperimen

sedangkan pada model kami laju infus insulin eksogen 8 mU/kg menit. Pada

eksperimen IVGTT yang dimodifikasi dengan pemberian insulin dapat

merangsang peningkatan penggunaan glukosa pada jaringan otot untuk

mendapatkan kadar glukosa yang normal.

Gambar 7 Hasil simulasi model minimal insulin orang sakit DM tipe 2 kasus 1.

Kurva Biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen.

k = 0.2 menit-1

, γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

,

G0 = 230 mg/dl dan I0 = 12 µU/ml.

-50 0 50 100 150 2000

50

100

150Profil insulin DM tipe 2, laju infus 8 [mU/kg.menit], dari Data Martin et al

waktu (menit)

konsentr

asi in

sulin

(uU

/mL)

solusi numerik

data eksperimen

27

Data eksperimen jurnal yang diterbitkan Martin et al. (2002) tidak

menyertakan data pengukuran glukosa darah, tetapi jika diprediksi profil glokosa

pasien dengan model yang diusulkan dapat dilihat pada gambar 7.

Gambar 8 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sakit DM tipe 2 kasus 1.

Parameter model k = 0.27 menit-1

, Gb = 198 mg/dl,

γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

, dan I0 = 16 µU/dl. Solusi

numerik glukosa dengan parameter model G0 = 230 mg/dl,

SG = 0.017 menit, k3 = 0.01 menit, SI = 0.00007 menit-1

(µU/ ml)-1

.

Segera setelah injeksi bolus glukosa 0.5 g/kg berat badan, kadar glukosa

mencapai kadar yang lebih tinggi sekitar 230 mg/dl, dan kemudian turun secara

eksponensial ke garis basal 198 mg/dl dalam waktu 119 menit. Hal ini berarti

bahwa tubuh pasien masih mampu menyerap glukosa dengan cepat hampir 2 jam.

Untuk mendapatkan proses metabolisme glukosa normal, dibutuhkan pula aksi

insulin yang berlangsung normal. Rendahnya sensivitas atau tingginya resistensi

jaringan tubuh terhadap insulin merupakan salah satu faktor penyebab terjadinya

DM, khususnya diabetes tipe 2. Plot grafik kadar glukosa terhadap waktu

menunjukkan bahwa setelah 2 jam kadar glukosa masih direntang 180-200 mg/dl

menunjukkan bahwa pasien mengalami toleransi glukosa terganggu.

0 50 100 150 200 250180

200

220

240

260

280

300

320

340

X: 119

Y: 198

Profil Glukosa DM tipe 2 versi Martin et al. (tanpa data eksperimen)

waktu (menit)

konsentr

asi glu

kosa (

mg/d

l)

solusi numerik

28

Kadar insulin yang sesuai dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu

berpengaruh pada Ø1 adalah responsivitas tahap pertama pankreas: ukuran dari

tinggi puncak pertama insulin akibat injeksi glukosa, dimana puncak pertama

sekresi insulin tidak terlihat, dengan kata lain responsivitas insulin tahap pertama

kurang mencukupi sehingga insulin di atas basal hanya dapat dijelaskan oleh

penambahan insulin eksogen selama IVGTT. Menurut Martin et al. (2002)

pengukuran sekresi insulin yang tepat pada eksperimen tidak diperlukan karena

respon insulin tahap pertama tumpul, sehingga kadar insulin selama IVGTT

paling hanya mencerminkan injeksi insulin pada menit ke-19, tentunya masih

mungkin untuk mengukur puncak tahap pertama dari sampel pada menit ke-1 dan

menit ke-3 jika dugaan sekresi insulin tahap pertama juga diinginkan.

Responsivitas insulin tahap pertama yang cacat adalah ciri-ciri yang hampir tetap

pada pasien diabetes tipe 2, secara klinis pada dasarnya bermula dari hambatan

dalam pemanfaatan glukosa yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar

glukosa darah. Hal ini terjadi karena gangguan, baik dari sekresi insulin pankreas

maupun aksi insulin. Sekresi insulin yang tidak mencukupi pada tahap pertama

yang kemudian diikiuti peningkatan kinerja sekresi insulin tahap kedua pada

awalnya belum akan menimbulkan gangguan terhadap kadar glukosa darah.

Secara klinis keadaan ini terdeteksi sebagai toleransi glukosa terganggu dan

glukosa darah puasa terganggu, kedua keadaan ini secara klinis mencerminkan

pasien pra diabetes.

Nilai Ø2 diperkirakan sebesar 55 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Hal ini lebih

tinggi dari kisaran Ø2 normal yang dilaporkan oleh Pacini & Bergman (1986)

sebesar 20 sampai 35 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Kadar insulin selama IVGTT

hanya mencerminkan injeksi insulin eksogen pada menit ke-19, yang merupakan

puncak insulin buatan. Sekresi insulin tahap kedua muncul setelah tahap pertama

berakhir, dimana sekresi insulin kembali meningkat secara perlahan dan bertahan

dalam waktu yang relatif lebih lama. Setelah berakhirnya tahap pertama, tugas

pengaturan glukosa darah selanjutnya diambil alih oleh tahap kedua. Sekresi

insulin tahap kedua berlangsung relatif lebih lama, seberapa tinggi puncaknya

secara kuantitatif ditentukan oleh seberapa besar kadar glukosa darah di akhir

tahap pertama, disamping faktor resistensi insulin.

29

Apabila sekresi tahap pertama tidak mencukupi, terjadi mekanisme

penyeimbangan dalam bentuk peningkatan sekresi insulin tahap kedua.

Peningkatan produksi insulin tersebut pada prinsipnya dimaksudkan untuk

memenuhi kebutuhan tubuh agar kadar glukosa darah setelah makan tetap dalam

batas normal. Pada eksperimen, peningkatan sekresi insulin tahap kedua diberikan

secara buatan dengan injeksi insulin eksogen, dengan maksud memenuhi

kebutuhan tubuh agar kadar glukosa darah setelah injeksi bolus glukosa tetap

dalam batas normal.

Nilai parameter yang digunakan dalam Solusi numerik untuk IVGTT insulin

eksogen untuk orang sakit DM tipe 2 kasus 1 untuk menentukan profil indeks

metabolik pasien berada di luar rentang nilai parameter profil indeks metabolik

orang sehat (Pacini & Bergman 1986), selain itu menurut teori umum diabetologi,

orang sakit menyerap glukosa lebih dari 2 jam setelah puasa 8 sampai 12 jam

(Shiang et al. 2010) sehingga dari kesesuaian visual empiris plot kurva simulasi

dan data eksperimen di atas dengan sendirinya menunjukkan bahwa model yang

kami diusulkan valid. Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 1

ditunjukkan pada Tabel 5.

Tabel 5 Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 1

Indeks Nilai Satuan Status

SG 0.017 menit - 1

Normal

SI 0.00007 menit -1

(µU/ml) -1

Resistensi

Insulin

ϕ1 - menit-1

[(µU/ml) (mg/dl)] -1

Cacat

ϕ2 55 menit -2

[(µU/ml) (mg/dl) ] -1

Tidak Normal

Solusi numerik untuk kasus pasien 2

Data eksperimen diperoleh dari Mari (1998). Pasien puasa semalaman 8

sampai 12 jam, setelah 30 menit istirahat, sebelum diinjeksi, 30, 15 dan 0 menit

kadar plasma darah diukur sebagai kadar basal pasien. Tepat pada 0 menit, bolus

glukosa diinjeksi 0.3 g/kg berat badan secara cepat setelah pengukuran basal

terakhir. Kemudian, tepat pada 20 menit, insulin 50 mU/kg berat badan

30

diinfus dengan laju konstan selama 5 menit. Sampel darah sebanyak 3 ml dicuplik

diukur pada 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180,

210, dan 240 menit. Kemudian, diukur kadar glukosa dan insulin. Plot dari data

eksperimen dan hasil simulasi ditunjukkan pada Gambar 9 dan kadar Insulin dari

data eksperimen dan hasil simulasi ditunjukkan pada Gambar 10.

Gambar 9 Hasil simulasi model minimal glukosa orang sakit DM tipe kasus 2.

Kurva biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen.

Parameter model Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml,

G0 = 360 mg/dl, SG = 0.019 menit-1

, k3 = 0.01 menit-1

,

SI = 0.00001 menit-1

(µU/ml)-1

Situasi Kasus 2 ditunjukkan dalam Gambar 8 dan 9. IVGTT dimodifikasi

dengan injeksi insulin pada menit ke- 20 selama 5 menit, kadar glukosa darah

orang yang sehat cepat kembali ke garis basal dalam 1 jam tetapi pada orang sakit

bisa lebih dari 2 jam untuk kembali ke tingkat basal setelah turun dengan cepat

melewati tingkat basal karena pengaruh pemberian insulin eksogen. Pada waktu

20 menit, kedua kadar glukosa eksperimen dan hasil simulasi menunjukkan

respon kecil untuk infus insulin.

-50 0 50 100 150 200 250100

150

200

250

300

350

400Profil glukosa DM tipe 2 dari Data Mari (1998)

waktu (menit)

konsentr

asi glu

kosa (

mg/d

L)

solusi numerik

data eksperimen

31

Untuk kadar insulin, selain puncak disebabkan oleh stimulasi oleh injeksi

glukosa, ada puncak besar setelah 20 menit karena injeksi insulin eksogen. Pada

gambar 8, kadar glukosa memerlukan waktu lebih dari 1.5 jam untuk kembali ke

tingkat basal meskipun infus insulin selama 5 menit mulai dari menit ke-20. Pada

Gambar 9, ada puncak besar insulin dari 20 sampai 30 menit, karena jumlah

insulin yang disuntikkan tinggi. Seperti yang diharapkan, kadar insulin

dirangsang, dimana puncak insulin pertama lebih rendah dari pada orang sehat.

Model yang diusulkan menggambarkan dengan baik operasi IVGTT sebenarnya

dan mencapai plot kurva yang hampir tepat mulus untuk plasma glukosa dan

untuk insulin.

Gambar 10 Hasil simulasi model minimal insulin orang sakit DM tipe 2 kasus 2.

Kurva biru: hasil simulasi, lingkaran hijau: data eksperimen.

Parameter model G0 = 360 mg/dl dan I0 = 80 µU/ml k = 0.27 menit-1

,

γ = 0.0055 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

.

Prediksi SI pada model ini diperkirakan sebesar 0.00001 menit-1

(µU.ml)-1

.

Nilai SI yang ditunjukkan oleh model menyatakan bahwa pasien memiliki

gangguan sensitivitas insulin, dengan kata lain pasien mengalami resistensi insulin

sesuai dengan nilai SI yang dilaporkan (Morbiducci et al. 2007) bahwa nilai

-50 0 50 100 150 200 2500

50

100

150

200

250

300

350

400

450Profil insulin DM tipe 2, pada model diberi infus 140 mU/L, dari Data Mari (1998)

waktu (menit)

konsentr

asi in

sulin

(m

U/L

)

solusi numerik

data eksperimen

32

SI = 0.00028 menit-1

(µU ml)-1

dapat diasumsikan sebagai ambang batas antara

pasien dengan gangguan SI dengan orang normal. Semakin tinggi tingkat

resistensi insulin, rendahnya sensitivitas insulin, berakibat glukosa sulit masuk ke

dalam sel sehingga kadar glukosa di dalam darah tetap tinggi dapat terlihat pada

kadar glukosa darah puasa yang tinggi mencapai 162 mg/dl pada eksperimen Mari

(1998). Kadar glukosa basal di sini menyatakan kadar glukosa puasa karena

pasien yang di tes toleransi intravena terlebih dahulu puasa 8-12 jam. Kondisi ini

menyatakan bahwa pasien mengalami gangguan toleransi glukosa.

Efektivitas glukosa diprediksi dari model SG = 0.019 menit-1

, masih dalam

rentang normal seperti yang dilaporkan (Steil et al. 1993) 0.0026 sampai

0.039 menit-1

. Hal ini menunjukkan bahwa laju penyerapan glukosa pada jaringan

tanpa bantuan insulin masih baik, penyerapan glokosa tanpa respon insulin terjadi

pada otak dan sel darah merah, dimana pada proses penyerapan glukosa untuk

menghasilkan energi tidak memerlukan bantuan insulin.

Insulin eksogen dinjeksi dengan laju 10 mU/kg menit pada eksperimen

sedangkan pada model kami laju infus insulin eksogen 28 mU/kg menit. Pada

eksperimen IVGTT yang dimodifikasi dengan pemberian insulin dapat

merangsang peningkatan penggunaan glukosa pada jaringan otot, yaitu aksi

insulin yang pada model terjadi di insulin interstitial X(t), untuk mendapatkan

kadar glukosa yang normal. Untuk mendapatkan proses metabolisme glukosa

normal, dibutuhkan pula aksi insulin yang berlangsung normal. Rendahnya

sensivitas atau tingginya resistensi jaringan tubuh terhadap insulin merupakan

salah satu faktor penyebab terjadinya DM, khususnya diabetes tipe 2.

Eksperimen Mari (1998) menunjukkan segera setelah injeksi bolus glukosa

0.3 g/kg berat badan, kadar glukosa mencapai kadar yang lebih tinggi sekitar 360

mg/dl, dan kemudian turun secara eksponensial menuju nilai basal 162 mg/dl

dalam waktu 80 menit. Hal ini berarti bahwa tubuh pasien masih mampu

menyerap glukosa dengan cepat kurang dari 2 jam karena tepat pada 20 menit,

insulin 50 mU/kg berat badan diinfus dengan laju konstan selama 5 menit. Plot

grafik kadar glukosa terhadap waktu menunjukkan bahwa dengan parameter

model Gb = 110 mg/dl, Ib = 20 µU/ml, I0 = 410 µU/ml, G0 = 360 mg/dl,

SG = 0.019 menit-1

, k3 = 0.01 menit-1

, SI = 0.00001 menit-1

(µU/ml)-1

,

33

diperkirakan setelah 221 menit kadar glukosa mencapai kadar basal model. Di sini

terlihat untuk mendapatkan respon kadar glukosa secara simulasi yang sesuai

dengan hasil eksperimen perlu diubah kadar glukosa basal eksperimen yaitu 162

mg/dl menjadi 110 mg/dl pada pemodelan.

Kadar insulin dirangsang oleh injeksi glukosa tidak begitu berpengaruh pada

Ø1: ukuran dari tinggi puncak pertama insulin akibat injeksi glukosa, dengan kata

lain responsivitas insulin tahap pertama kurang mencukupi sehingga insulin di

atas basal hanya dapat dijelaskan oleh injeksi insulin eksogen selama IVGTT.

Menurut Mari (1998) pengukuran sekresi insulin tahap pertama ( t lebih kecil dari

5 menit) tidak dipertimbangkan, hal ini dilakukan untuk menghindari

kemungkinan perbedaan karena interpolasi profil kadar insulin yang digunakan

model minimal. Indeks tahap pertama sekresi insulin diperoleh sebagai profil

sekresi insulin di atas nilai basal dari 0 sampai 6 menit setelah injeksi glukosa,

sebagai puncak sekresi pertama terbatas pada interval waktu ini. Indeks dari

sekresi insulin tahap kedua diperoleh sebagai sekresi insulin di atas nilai basal dari

6 menit setelah injeksi glukosa ke waktu ketika dimana kadar glukosa turun di

bawah tingkat basal yaitu 40-120 menit pada pasien DM tipe 2. Responsivitas

insulin tahap pertama yang cacat adalah ciri-ciri yang hampir tetap pada pasien

diabetes tipe 2, dimana puncak insulin tahap pertama pasien DM tipe 2 lebih

rendah daripada orang sehat. Secara klinis pada dasarnya bermula dari hambatan

dalam pemanfaatan glukosa yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar

glukosa darah. Hal ini terjadi karena gangguan, baik dari sekresi insulin pankreas

maupun aksi insulin. Sekresi insulin yang tidak mencukupi pada tahap pertama

yang kemudian diikuti peningkatan kinerja sekresi insulin tahap kedua pada

awalnya belum akan menimbulkan gangguan terhadap kadar glukosa darah.

Selain itu, peninggian kadar glukosa darah juga ditentukan oleh peningkatan

produksi glukosa secara endogen yang berasal dari hati. Ketika hati resisten

terhadap terhadap insulin, maka efek penghambat hormon insulin terhadap

mekanisme produksi glukosa endogen secara berlebihan menjadi tidak lagi

optimal. Semakin tinggi resistensi insulin, semakin tinggi tingkat produksi

glukosa dari hati.

34

Nilai Ø2, diperkirakan sebesar 55 menit-2

[(µU/ml) (mg/dl)]-1

. Hal ini lebih

tinggi dari kisaran normal untuk Ø2 yang dilaporkan (Pacini & Bergman 1986)

sebesar 20 sampai 35 menit-2

[(µU/ml) (mg/ dl)]-1

. Pada gambar 6, ada puncak

besar insulin dari 20 menit sampai 30 menit karena injeksi insulin eksogen pada

menit ke-20, yang merupakan puncak insulin buatan. Sekresi insulin tahap kedua

muncul setelah tahap pertama berakhir, dimana sekresi insulin kembali meningkat

secara cepat dan turun dalam waktu yang cepat pula selama dari menit ke-20

sampai menit ke-30 kemudian bertahan dalam waktu yang relatif lebih lama pada

menit ke-40 sampai menit ke-120. Setelah berakhirnya tahap pertama, tugas

pengaturan glukosa darah selanjutnya diambil alih oleh tahap kedua. Sekresi

insulin tahap kedua berlangsung relatif lebih lama, seberapa tinggi puncaknya

secara kuantitatif ditentukan oleh seberapa besar kadar glukosa darah di akhir

tahap pertama, disamping faktor resistensi insulin. Apabila sekresi tahap pertama

tidak mencukupi, terjadi mekanisme penyeimbangan dalam bentuk peningkatan

sekresi insulin tahap kedua. Peningkatan produksi insulin tersebut pada prinsipnya

dimaksudkan untuk memenuhi kebutuhan tubuh agar kadar glukosa darah setelah

makan tetap dalam batas normal. Pada eksperimen, peningkatan sekresi insulin

tahap kedua diberikan secara buatan dengan injeksi insulin eksogen, dengan

maksud memenuhi kebutuhan tubuh agar kadar glukosa darah setelah injeksi

bolus glukosa tetap dalam batas normal.

Nilai parameter yang digunakan dalam Solusi numerik untuk IVGTT insulin

eksogen untuk orang sakit DM tipe 2 kasus 2 untuk menentukan profil indeks

metabolik pasien berada di luar rentang nilai parameter pofil indeks metabolik

orang sehat (Pacini & Bergman 1986), selain itu menurut teori umum diabetologi,

orang sakit menyerap glukosa lebih dari 2 jam setelah puasa 8 sampai 12 jam

(Shiang et al. 2010) sehingga dari kesesuaian visual empiris plot kurva simulasi

dan data eksperimen di atas dengan sendirinya menunjukkan bahwa model yang

kami diusulkan valid. Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 2

ditunjukkan pada Tabel 6.

35

Tabel 6 Nilai parameter profil metabolik pasien kasus 2

Indeks Nilai Satuan Status

SG 0.019 menit - 1

Normal

SI 0.00001 menit -1

(µU/ml) -1

Resistensi

Insulin

ϕ1 - menit-1

[(µU/ml) (mg/dl)] -1

Cacat

ϕ2 55 menit -2

[(µU/ml) (mg/dl) ] -1

Tidak Normal

36

SIMPULAN DAN SARAN

Berdasarkan model minimal kinetika glukosa dan insulin yang kami usulkan

dan dengan pemahaman berbagai aspek estimasi indeks profil metabolik dari laju

pemberian insulin eksogen, maka dapat diambil kesimpulan:

1. Dari model dapat dilihat kinetika glukosa dan insulin, pengaturan kadar gula

darah ditentukan oleh profil metabolik individu yaitu SG, SI, Ø1, dan Ø2.

2. Modifikasi IVGTT dengan pemberian insulin eksogen dapat menurunkan

tingkat gula darah sampai pada suatu tingkat tertentu.

3. Model minimal yang diusulkan dapat digunakan untuk menggambarkan

hasil IVGTT standar maupun dengan pemberian insulin eksogen sehingga

model dapat digunakan untuk mendeteksi orang sehat, pasien pradiabetes

dan pasien DM tipe 2 berdasarkan profil metabolik yang cocok

menggambarkan situasi nyata yang sekaligus sesuai dengan teori

diabetologi.

Nilai parameter responsivitas pankreas tahap pertama Ø1 dari model

minimal yang diusulkan untuk pasien pradiabetes dan diabetes tipe 2 yang dapat

dihitung berdasarkan tinggi maksimum puncak pertama hasil plot simulasi

numerik laju perubahan kadar glukosa seringkali tidak muncul atau cacat, maka

perlu dilakukan teknik estimasi lainnnya untuk memunculkan nilai parameter

tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

Andersen KE, Hojbjerre M. 2003. A Bayessian approach to Bergman’s minimal

model. Proceeding of Ninth International Workshop on Artificial Intellegence,

http://research.microsoft.com/conference/aistats2003/proceedings/183.pdf.

Bergman RN. 2005. Minimal Model: Perspective from 2005. Hormone Research

64 (suppl 3):8-15.

Boutayeb A, Chetouani A. 2006. A critical review of mathematics models and

data used in diabetology. BioMedical Engineering Online 5:43.

Chen CL, Tsai HW. 2010. Modeling the physiological glucose-insulin system on

normal and diabetic subjects. Computer Methods and Programs in

Biomedicine 97:130-140.

Choi JH, Kang NL. 2009. A simple method of determining Pre-Diabetes. The

Open Diabetes Journal 2:29-31.

Cobelli C et al. 2009. Diabetes: Models, Signals, and Control. IEEE REVIEWS IN

BIOMEDICAL ENGINEERING 2:54-96.

Hartini S, 2009. Diabetes? Siapa Takut!!: panduan lengkap untuk diabetesi,

keluarganya, dan profesional medis. Bandung: Quanita.

Kwach B et al. 2011. Mathematical Model for Detecting Diabetes in the Blood.

Aplied Mathematical sciences 5:279-286.

Makroglou A, Li j, Kuang Y. 2006. Mathematical models and software tools for

the glucose-insulin regulatory system and diabetes: an overview. Applied

Numerical Mathematics 56:559-573.

Mari A. 1998. Assessment of insulin sensitivity and secretion with the labelled

intravenous glucose tolerance test: improved modelling analysis. Diabetologia

41: 1029-1039.

Martin A et al. 2002. Simplified Measurement of Insulin Sensitivity with the

Minimal Model Procedure in Type 2 Diabetic Patients without Measurement

of Insulinemia. Horm Metab Res 34: 102-106.

Morbiducci U et al. 2007. Improved usability of minimal model of insulin

sensitivity based on an automated approach and genetic algorithm for

parameter estimation. Clinical Science 112:257-263.

Pacini G, Bergman RN. 1986. MINMOD: A Computer Program to Calculate

insulin sensitivity and pancreatic responsivity from the frequently sampled

Intravenous Glucose Tolerance Test. Comput. Meth. Prog. Biomed. 23: 113-

122.

[PERKENI] Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. 2006. Konsensus

Pengelolaan dan Pencegahan diabetes Mellitus Tipe 2 di Indonesia. [penerbit

tidak diketahui]

Riel N Van. 2004. Minimal Models for Glucose and Insulin Kinetics: A Matlab

implementation. Eindhoven University of Technology, Department of

Biomedical Engineering, Department of Electrical Engineering, BIOMIM &

Control System. Version of February 5, 2004:1-11.

[RISKESDAS] Riset Kesehatan Dasar. 2008. Laporan Hasil Riset Kesehatan

Dasar (RISKESDAS) Nasional 2007. Badan Penelitian dan Pengembangan

Kesehatan, Jakarta: Departemen Kesehatan RI.

Rosado YC. 2009. Mathematical Model for Detecting Diabetes. Di dalam:

Proceedings of the Nation Conference On Undergraduate Research (NCUR);

University of Wisconsin La-Crosse, Wisconsin April 16-18 2009. hlm 217-

224.

Shiang KD et al. 2010. A Computational model of the human glucose-insulin

regulatory system. Journal of Biomedical Research 24(5): 347-364.

Steil GM et al. 1993. Reduced Sample number for Calculation of Insulin

Sensitivity and Glucose Effectiveness from the Minimal Model. Diabetes 42:

250-256.

Zheng Y, Zhao M. 2005. Modified Minimal Model using a Single-Step Fitting

Process for the Intravenous Glucose Tolerance Test in Type 2 Diabetes and

Healty Humans. Comput. Meth. Prog. Biomed. 79: 73-79.

40

LAMPIRAN

Lampiran 1 Diagram alir penelitian

Lampiran 2 Sintak simulasi model minimal glukosa orang sehat.

function dsdt = glukosa_minimal_model_sehat(t,s) dsdt = zeros(size(s)); %GLU_MIN_MOD model minimal untuk kinetika glukosa %history %kamis 5-5-2011, Sem Serah, Biofisika, IPB %parameter model % Data Pacini & Bergman (1986) Gb = 92; %118; %konsentrasi basal glukosa dalam plasma [mg/dL] Ib = 11; %10; %konsentrasi basal insulin dalam plasma [uU/mL] gamma = 0.0055; k = 0.270; % [1/min] k1 = 2.6E-2; % k1 = Sg : glucose effectiveness [1/min] k3 = 0.025; % [1/min] Si = 5.0E-4; % insulin sensitivity

G = s(1); X = s(2); I = s(3);

% persamaan diferensialnya if t>20 & t<25; U = 0; else U = 0; end if G > Gb; dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = gamma*(G-Gb)*t-k*(I-Ib)+U; else dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = -k*(I-Ib)+U; end

Lampiran 3 Sintak simulasi model minimal insulin orang sehat.

function dsdt = insulin_sehat(t,s) dsdt = zeros(size(s)); % Data Pacini & Bergman (1986) % parameter gamma = 0.0055;

Gb = 92; % [mg/dL] Ib = 11; % baseline insulin concentration in plasma [uU/mL] k = 0.290; % [1/min] k1 = 2.6E-2; % k1 = Sg : glucose effectiveness [1/min] k3 = 0.025; % [1/min] Si = 5.0E-4; % insulin sensitivity

G = s(1); X = s(2); I = s(3);

% persamaan diferensialnya if t>20 & t<25; U = 0; else U = 0; end if G > Gb; dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = gamma*(G-Gb)*t-k*(I-Ib)+U; else dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = -k*(I-Ib)+U; end

Lampiran 4 Sintak simulasi model minimal insulin DM tipe 2 kasus 1.

function dsdt = insulin_infus1(t,s) dsdt = zeros(size(s)); % Data Martin et al.(2002) % parameter gamma = 0.0055;

Gb = 198; % [mg/dL] Ib = 16; % baseline insulin concentration in plasma [uU/mL] k = 0.2; % [1/min] k1 = 1.7E-2; % k1 = Sg : glucose effectiveness [1/min] k3 = 0.01; % [1/min] Si = 0.7E-4; % insulin sensitivity

G = s(1); X = s(2); I = s(3);

% persamaan diferensialnya if t>20 & t<25; U = 40; else U = 0; end if G > Gb; dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = gamma*(G-Gb)*t-k*(I-Ib)+U; else dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = -k*(I-Ib)+U; end

Lampiran 5 Sintak simulasi model minimal glukosa DM tipe 2 kasus 1.

function dsdt = glukosa_minimal_modelinfus1(t,s) dsdt = zeros(size(s)); % Data Martin et al. (2002) %GLU_MIN_MOD model minimal untuk kinetika glukosa %history %kamis 5-5-2011, Sem Serah, Biofisika, IPB %parameter model % parameter gamma = 0.0055;

Gb = 198; % [mg/dL] Ib = 16; % baseline insulin concentration in plasma [uU/mL] k = 0.2; % [1/min] k1 = 1.7E-2; % k1 = Sg : glucose effectiveness [1/min] k3 = 0.01; % [1/min] Si = 0.7E-4; % insulin sensitivity

G = s(1); X = s(2); I = s(3);

% persamaan diferensialnya if t>20 & t<25; U = 40; else U = 0; end if G > Gb; dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = gamma*(G-Gb)*t-k*(I-Ib)+U; else dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = -k*(I-Ib)+U;

end

Lampiran 6 Sintak simulasi model minimal glukosa DM tipe 2 kasus 2.

function dsdt = glukosa_minimal_modelinfus2(t,s) dsdt = zeros(size(s)); % Data Mari(1998) %GLU_MIN_MOD model minimal untuk kinetika glukosa %history %kamis 5-5-2011, Sem Serah, Biofisika, IPB %parameter model % parameter gamma = 0.0055;

Gb = 110; % [mg/dL] Ib = 20; % baseline insulin concentration in plasma [uU/mL] k = 0.2; % [1/min] k1 = 1.9E-2; % k1 = Sg : glucose effectiveness [1/min] k3 = 0.01; % [1/min] Si = 0.1E-4; % insulin sensitivity

G = s(1); X = s(2); I = s(3);

% persamaan diferensialnya if t>20 & t<25; U = 40; else U = 0; end if G > Gb; dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = gamma*(G-Gb)*t-k*(I-Ib)+U; else dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = -k*(I-Ib)+U; end

Lampiran 7 Sintak simulasi model minimal DM tipe 2 kasus 2.

function dsdt = insulin_infus2(t,s) dsdt = zeros(size(s)); % Data Mari(1998) % parameter gamma = 0.0055;

Gb = 200; % [mg/dL] Ib = 18; % baseline insulin concentration in plasma [uU/mL] k = 0.27; % [1/min] k1 = 1.7E-2; % k1 = Sg : glucose effectiveness [1/min] k3 = 0.01; % [1/min] Si = 0.7E-4; % insulin sensitivity

G = s(1); X = s(2); I = s(3);

% persamaan diferensialnya if t>20 & t<25; U = 140; else U = 0; end if G > Gb; dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = gamma*(G-Gb)*t-k*(I-Ib)+U; else dsdt(1) = k1*(Gb-G)-X*G; dsdt(2) = k3*(Si*(I-Ib)-X); dsdt(3) = -k*(I-Ib)+U; end

Lampiran 8 Data eksperimen IVGTTorang sehat dari Pacini dan Bergman (1986).

Waktu (menit) Kadar Glukosa

(mg/dl)

Kadar Insulin

(µU/ml)

0 92 11

2 350 26

4 287 130

6 251 85

8 240 51

10 216 49

12 211 45

14 205 41

16 196 35

19 192 30

22 172 30

27 163 27

32 142 30

42 124 22

52 105 15

62 92 15

72 84 11

82 77 10

92 82 8

102 81 11

122 82 7

142 82 8

162 85 8

182 90 7

Lampiran 9 Data eksperimen IVGTT Pasien DM dari Martin et al. (2002).

Waktu (menit) Kadar Glukosa

(mg/dl)

Kadar Insulin

(µU/ml)

-15 - 11.9

0 - 12.6

1 - 14.1

3 - 13.5

4 - 13.8

6 - 13.2

8 - 19.2

10 - 18.8

15 - 34.0

19 - 35.9

20 - 101.7

22 - 126.3

24 - 129.0

30 - 70.2

41 - 33.8

70 - 27.3

90 - 18.2

180 - 16.4

Lampiran 10 Data eksperimen IVGTT Pasien DM dari Mari (1998).

Waktu (menit) Kadar Glukosa

(mg/dl)

Kadar Insulin

(µU/ml)

-30 162 18

-15 162 18

0 162 18

2 360 70

3 342 68

4 333 60

5 324 54

6 315 52

8 306 50

10 297 54

15 286 55

20 268 56

25 258 430

30 246 216

40 216 88

60 180 54

80 162 36

100 144 33

120 135 30

140 126 25

160 117 22

180 114 18

210 110 18

240 108 18