Chlorothiazide (Diuril) disintesis oleh Novello dan Sprague, yang juga melaporkan

sifat diuretik nya. Studi farmakologi pada hewan menunjukkan bahwa obat oral

menghasilkan peningkatan yang ditandai dalam ekskresi natrium, kalium dan klorida. Tidak

ada bukti toleransi dikembangkan pada administrasi lanjutan. Ford dan Moyer dan rekan

kerja dikonfirmasi pada manusia bahwa chlorothiazide adalah diuretik kuat dan agen

saluretic. Uji coba chlorothiazide oral diberikan dalam klinik pada pasien hipertensi

menunjukkan bahwa obat dipotensiasi nyata aksi agen antihipertensi berbagai, sehingga

tekanan darah meningkatkan pengawasan, lebih mudah penyesuaian dosis obat antihipertensi,

dan perbaikan yang cukup besar dalam kejadian sisi karena kemampuan untuk mengurangi

dosis atau menghentikan penggunaan zat memblokir ganglionic-efek. Laporan ini menyajikan

hasil ini secara lebih rinci.

Efek antihipertensi Ketika Digunakan Sendirian

Efek antihipertensi dari chlorothiazide diukur dalam kondisi hati-hati dikendalikan

pada 10 pasien hipertensi yang sebelumnya tidak diobati. Ini dirawat di rumah sakit dan

ditempatkan pada diet yang mengandung 1,25 Gm. dari, garam setiap hari dan di samping

diberi 3 Gm. natrium klorida dalam bentuk tablet. Ini memberikan asupan garam konstan

sekitar 4 Gm. sehari-hari meskipun ada keanehan nafsu makan pasien. Setelah tingkat

tekanan darah yang stabil, rekaman diambil dua kali sehari oleh salah satu dari kami untuk

enam hari tambahan. Para pasien kemudian diberi chlorothiazide, 1,5 Gm. dalam tiga dosis

terbagi setiap hari, untuk enam hari tambahan.

Beberapa penurunan tingkat tekanan darah yang terjadi dalam setiap kasus (tabel 1).

Penurunan rata-rata tekanan darah sistolik adalah 18,7% dan 13,9% diastolik. Jatuhnya ke

tingkat yang baru terjadi selama dua sampai tiga hari. Dalam lima dari chlorothiazide pasien

kemudian ditarik. Tekanan darah kembali ke tingkat pengendalian selama satu sampai empat

hari dalam semua kasus. Ada diuresis dua hari pertama pengobatan, dan penurunan berat

badan akibatnya bervariasi antara 1 dan 7 pon (0,5 dan 3,2 kg.) (Rata-rata £ 3,8 [1,7 kg.]).

Tidak ada efek samping lain yang muncul.

Sepuluh pasien hipertensi yang dirawat di rumah sakit pada asupan konstan natrium

klorida sampai darah mereka tingkat tekanan telah stabil. Chlorothiazide dalam jumlah I .5

Gm. per hari mengurangi tekanan darah sistolik di semua. Itu

Penurunan rata-rata adalah 8,7 7 'A, itu terjadi dalam dua atau tiga hari dan

dipertahankan sampai akhir periode enam-hari pengobatan. Ketika ditarik tekanan darah

kembali ke level sebelumnya. Chlorothiazide (dosis pemeliharaan, 0,5 Gm dua kali sehari.)

Ditambahkan ke rejimen dari 73 pasien hipertensi rawat jalan yang menerima obat

antihipertensi lain juga menyebabkan pengurangan tambahan tekanan darah. Pada beberapa

pasien itu mungkin untuk menarik semua obat antihipertensi lainnya dan untuk

mempertahankan pasien pada chlorothiazide saja. Sebagian besar pasien mencatat diuresis

suatu hari pertama atau dua setelah pengobatan dengan chlorothiazide. Ini hipotensi postural

ex-aggerated ketika tanda itu sudah ada, dan pengurangan dosis ganglion-blocking agen

diperlukan ketika pengobatan chlorothiazide dimulai, untuk mencegah runtuhnya postural.

Chlorothiazide juga meningkatkan aktivitas antihipertensi dari hydralazine, Veratrum,

andreserpine. Efek samping adalah ringan dan jarang dan segera terhindarkan oleh penarikan

sementara obat.

Gunakan di Kombinasi dengan Lain

Antihipertensi Agen chlorothiazide ditambahkan ke rejimen pengobatan 73 pasien

hipertensi. Pasien tersebut untuk sebagian besar kasus yang cukup parah. Sebelum perlakuan

apapun perubahan patologis di fundus optik telah diklasifikasikan sebagai berikut: kelas 1, 11

kasus, kelas 2,38; kelas 3,12, dan kelas 4,2 cases.Thirty-tiga pasien dirawat dengan

memblokir ganglionic agen baik sendiri atau dengan reserpin dan / atau hydralazine, 19

adalah menerima alkaloid Veratrum, beberapa dengan dan beberapa tanpa obat adjunctive,

dan 21 mengambil reserpin sendiri atau dalam kombinasi dengan hydralazine (tabel 2).

Periode rata-rata pengamatan sebelum administrasi chlorothiazide adalah dua tahun.

Periode rata-rata pengamatan setelah chlorothiazide ditambahkan adalah tiga dan satu

setengah bulan, dengan kisaran satu sampai delapan bulan. Lima puluh enam dari pasien

sedang rekaman darah mereka tingkat tekanan di rumah, pembacaan rumah dan klinik yang

rata-rata sama dalam menghitung perubahan. Dalam hampir semua kasus chlorothiazide

diberikan dalam dosis 0,5 Gm. tiga kali sehari selama tiga hari, diikuti oleh 0,5 Gm. dua kali

sehari setelahnya. Dalam satu pasien dosis pemeliharaan adalah 0,75 Gm. sehari-hari, dan

dalam dua itu 1,5 Gm.

Penurunan rata-rata tingkat tekanan darah untuk seluruh kelompok untuk periode dua

bulan sebelum penggunaan chlorothiazide adalah 11%. Setelah penambahan chlorothiazide,

pengurangan rata-rata adalah 27%. Dengan demikian, jatuhnya tambahan tingkat tekanan

darah setelah penambahan chlorothiazide rata-rata 16%. Sebelum perlakuan apapun mean,

kontrol, "basal" sistolik tekanan untuk seluruh kelompok adalah 211 dan diastolik adalah 126

mm. Hg. setelah terapi gabungan termasuk chlorothiazide sistolik rata-rata adalah 153 mm

dan 98 diastolik. Hg.

Pada pasien yang memakai agen memblokir ganglionic (pentolinium tartrat

[Ansolysen], mecamylamine [Inversine], dan chlorisondamine [Ecolid], dosis dari agen

memblokir dapat dikurangi di 13 dan dihilangkan seluruhnya 19 orang lain, menyediakan

bahwa pemberian reserpin dan / atau hydralazine dilanjutkan atau diganti Semua obat-obatan

lain kecuali chlorothiazide ditarik pada 32 pasien.. Setelah penghentian terapi dengan obat

lain, tingkat tekanan darah tidak meningkat dalam 10 kasus selama periode satu sampai satu

setengah bulan pengamatan pada 22 telah terjadi kenaikan 10% atau lebih dalam diastolik,

dan enam yang terakhir elevasi telah mendekati tingkat pretreatment atau kontrol.

Pengobatan Pasien Sympathectomized

Lima pasien hipertensi tambahan telah menjalani splanchnicectomy lumbodorsal

enam bulan sampai tiga tahun sebelumnya. Semua pasien menanggapi dengan pengurangan

tambahan yang signifikan dari tingkat tekanan darah, rata-rata -21%, ketika pada terapi

dengan chlorothiazide saja. Sensitivitas seragam pasien splanchnicectomized terhadap efek

hipotensi chlorothiazide telah dicatat juga oleh Hollander dan Wilkins.

Treatment of Normotensive Subjects

Lima belas pasien normotensif dirawat di rumah sakit dalam fase aktif dari berbagai

kondisi, termasuk ulkus peptikum, diabetes mellitus, osteoarthritis, dan pneumonia sembuh,

ditempatkan di bawah rejimen terkontrol-garam-asupan yang sama dengan 10 pasien

hipertensi yang diberi chlorothiazide saja. Berbeda dengan pasien hipertensi, setelah

pemberian chlorothiazide tidak ada darah normal dipamerkan pengurangan tingkat "berarti"

tekanan arteri lebih besar dari 10%. Penurunan rata-rata tingkat tekanan darah untuk

kelompok secara keseluruhan setelah, dibandingkan dengan sebelumnya, terapi

chlorothiazide hanya 1%.

Efek samping

Sebagian besar pasien mencatat diuresis suatu hari pertama atau dua setelah

pengobatan dengan chlorothiazide. Berat badan bervariasi dari 1 sampai 8%, namun rata-rata

hanya 2,6 pon (1,3 kg.) Dalam kasus nonedematous. Dalam sebagian besar penurunan berat

badan itu kembali setelah satu hingga dua bulan pengobatan, meskipun pengurangan terus

tingkat tekanan darah.

Enam pasien mengeluh mual dan empat kelemahan selama bulan pertama

pengobatan. Penghentian obat selama satu hari, namun segera dibersihkan gejala ini.

Chlorothiazide cenderung membesar-besarkan hipotensi postural jika tanda itu sudah ada,

tetapi obat tidak menghasilkan hipotensi postural. Pengurangan dosis agen memblokir

ganglionic diperlukan ketika pengobatan chlorothiazide dimulai, untuk mencegah runtuhnya

postural. Kebanyakan pasien tampak dan merasa sangat baik saat mengambil obat. Ketika

agen memblokir ganglionic dan / atau reserpin dapat dihentikan biasanya ada peningkatan

yang diucapkan dalam kekuatan mental dan fisik.

Pengamatan lain

Dua pasien hipertensi rawat inap ditempatkan pada rejimen dijelaskan sebelumnya

memasok 4,25 Gm. garam per hari dan kemudian diberi chlorothiazide, 1,5 Gm. sehari-hari.

Tingkat rata-rata tekanan darah turun 15 dan 18% masing-masing. Setelah enam hari dan

dengan dosis chlorothiazide dipertahankan, asupan garam diangkat menjadi 11,25 Gm.

sehari-hari dengan menaikkan dosis tablet garam. Setelah dua hari tingkat tekanan darah naik

9% dalam satu kasus dan untuk tingkat pretreatment kontrol yang lain. Kembalinya tingkat

tekanan darah tinggi yang disertai dengan kenaikan kadar natrium serum 144-151 mEq. per

liter dalam satu kasus dan 142-152 mEq. per liter di tingkat, kalium lainnya Serum juga naik

4,3-5,3 dan 4,9-5,2 mEq. per liter masing-masing.

Tingkat serum natrium, kalium, dan klorida telah diikuti pada 24 pasien. Dalam hal

tidak ada ada penurunan hingga di bawah kisaran normal. Namun, menurun bervariasi dari 5

sampai 8 mEq. untuk natrium dan 8 sampai 12 mEq. untuk klorida terlihat pada 14 pasien.

Kalium serum menurun bervariasi 0,8-1,5 mEq. pada 18 dari pasien. Kadar kalium serum

serendah 3,0 mEq. per liter pada beberapa pasien setelah pengobatan terus menerus dengan

chlorothiazide.

Elektrokardiogram menunjukkan tidak ada perubahan spesifik setelah terapi

chlorothiazide kecuali penurunan hipertrofi ventrikel kiri pada pola 5 dari 17 pasien yang

diteliti sebelum dan setelah pemberian obat. Tanda-tanda dan gejala yang berhubungan

dengan gagal jantung kongestif yang membaik setelah terapi chlorothiazide seragam.

komentar

Keuntungan dari chlorothiazide adalah (1) efek antihipertensi yang signifikan dalam

persentase yang tinggi dari pasien, terutama bila dikombinasikan dengan agen lainnya, (2)

tidak adanya efek samping yang signifikan atau toksisitas pada dosis yang digunakan, (3)

tidak adanya toleransi (setidaknya sejauh ini), dan (4) efektifitas dengan sederhana "aturan-

of-thumb" jadwal sediaan oral. Garam tidak sangat dibatasi dalam diet salah satu pasien,

namun sebagian besar cukup dibatasi (menghindari garam shaker dan makanan sangat asin).

Ketika pengurangan tingkat tekanan darah dicapai dengan terapi chlorothiazide saja

tidak cukup, reserpin, hydralazine, atau Veratrum bisa ditambahkan, sering dengan efek

hipotensi tambahan. Dalam penelitian ini dosis reserpin jarang melebihi 0,25 mg. per hari,

dari hydralazine 150 mg. per hari, dan dosis Veratrum selalu dipertahankan di bawah tingkat

emetik. Dalam beberapa kasus yang membutuhkan agen memblokir ganglionic dosis yang

kedua adalah jauh lebih sedikit daripada yang dibutuhkan sebelumnya.

Sangat menarik tapi mungkin terlalu dini untuk berspekulasi mengenai mekanisme

aksi antihipertensi dari chlorothiazide. Studi yang dilaporkan secara rinci di tempat lain

menunjukkan bahwa chlorothiazide adalah agen saluretic lebih efektif daripada diuretik lain

yang dikenal pada pasien nonedematous dan bahwa obat sering mengurangi volume plasma

dan ruang radiosodium 'Selain itu., Pengamatan awal di dua pasien menunjukkan bahwa

kelebihan garam akan mengatasi efek antihipertensi dari chlorothiazide dalam dosis yang

digunakan. Sedikit bukti ini menunjukkan bahwa efek antihipertensi obat adalah sekunder

untuk aksi garam-depleting. Hollander dan 'Wilkins telah menyarankan bahwa chlorothiazide

selain mungkin memiliki aksi hipotensi langsung belum tentu tergantung pada efek saluretic

nya.

Tampaknya sangat signifikan bahwa tingkat tekanan darah normal tidak dikurangi

dengan terapi chlorothiazide. Tidak ada agen antihipertensi lain telah menunjukkan

kekhususan tersebut. Ini berbagai pengamatan lagi menunjuk ke arah pentingnya

metabolisme garam dalam penyebab hipertensi, meskipun pekerjaan lebih lanjut banyak akan

diminta untuk memperjelas hubungan tersebut.

Tingkat rendah kalium serum berkembang pada beberapa pasien menunjukkan

kebutuhan untuk suplemen kalium. Pengalaman kami sampai saat ini tidak menunjukkan

bahwa suplemen tersebut diperlukan. Namun, penting untuk Poink bahwa dosis pemeliharaan

telah diberikan dua kali sehari, pada timbul dan sebelum tidur. Jadi efek diuretik sebagian

besar telah memudar oleh waktu makan malam, memungkinkan distribusi tubuh kalium

tertelan sebelum dosis berikutnya, yang pada waktu tidur.

Meskipun tidak ada tanda-tanda penipisan elektrolit diamati dalam seri ini, dapat

dibayangkan bahwa dalam keadaan tertentu yang serius elektrolit disturbantes bisa terjadi.

Elevasi gegabah dosis melampaui jangkauan yang digunakan di sini, atau melanjutkan

pemberian obat dalam kombinasi dengan diet yang sangat rendah sodium atau dalam

menghadapi kehilangan garam extrarenal yang mungkin terjadi selama muntah

berkepanjangan, diare, atau demam, mungkin juga mengakibatkan parah elektrolit

ketidakseimbangan. Akhirnya, harus ditekankan bahwa delapan bulan bukanlah waktu yang

cukup lama untuk menentukan efektivitas dari setiap terapi untuk hipertensi atau untuk

menyingkirkan kemungkinan reaksi toksik tertunda dan belum terduga.

Ringkasan dan Kesimpulan

Chlorothiazide, diuretik oral baru yang efektif dan agen saluretic, ditemukan untuk

menghasilkan penurunan yang signifikan dari tingkat tekanan darah pada pasien hipertensi

normotensif tetapi tidak dalam. Obat juga potentiated aksi agen antihipertensi lainnya dan

meningkatkan respon hipotensi akibat splanchnicectomy. Dosis agen memblokir ganglionic

berkurang atau dalam banyak kasus dihilangkan.

  Dalam dosis yang digunakan mengganggu efek samping yang jarang terjadi, ringan,

dan sementara. Penyesuaian dosis terdiri dari 0,5 Gm. tiga kali sehari selama tiga hari, diikuti

dengan dosis pemeliharaan 0,5 Cm. dua kali sehari pada sebagian besar kasus.

Modus aksi chlorothiazide berbeda dengan obat antihipertensi lain dan mungkin

menjadi sekunder untuk efek garam-depleting. Atas dasar bukti yang tersedia saat ini, obat

muncul untuk mewakili sebuah perkembangan baru yang penting dalam kemoterapi

hipertensi, namun, waktu yang lebih lama pengamatan akan diperlukan untuk sepenuhnya

mengevaluasi efektivitas dan kebebasan dari reaksi toksik yang serius.