BAB I PENDAHULUAN Perkembangan normal bayi prenatal adalah sesuatu yang diharapkan oleh para orang tua dan kadang-kadang merupakan kebanggaan. Pada saat anak berkembang sebelum dilahirkan, malfungsi dalam waktu semenit pada replikasi DNA atau susunan kromosom menghasilkan kelainan genetik. Salah satu kelainan ini yaitu Sindrom Cri Du Chat. Ditemukan oleh dr.Lejune pada tahun 1963, kelainan ini terjadi karena delesi pada lengan p kromosom 5. Delesi kecil dari rantai tunggal DNA merupakan pencetus dari kelainan ini. Sehingga menghasilkan bayi baru lahir dengan karakteristik tangisan seperti kucing, termasuk keterlambatan perkembangan pada grafik milestones dan mikrosefali. Penelitian tentang cri du chat tidak hanya memberikan informasi tentang kelainan-kelainan tersebut tetapi juga teknik deteksinya.1 Sindrom cri du chat juga dikenal dengan nama sindrom delesi kromosom 5p, sindrom -5p atau sindrom Lejeune yang merupakan kelainan genetik yang jarang terjadi terkait pada hilangnya bagian dari kromosom 5. Terminologi Prancis (tangisan kucing atau suara kucing) mengacu pada karakteristik cri du chat terhadap anak dengan kelainan tersebut. Pertama kali dideskripsikan oleh Jerome Lejeune pada tahun 1963. Kondisi ini berdampak pada sekitar 1: 20.000-50.000 kelahiran, pada semua etnik, dan lebih sering terjadi pada perempuan dengan rasio 4:3. Sindrom ini jarang terjadi. Hal ini terjadi jika informasi genetik pada kromosom 5 hilang. Satu bagian yang hilang, disebut TERT (telomerase reverse transcriptase) yang berfungsi1

mengontrol pertumbuhan sel, dan dapat berperan dalam proses terjadinya sindrom ini. Sebagian besar kasus, dipercaya bahwa proses ini terjadi selama perkembangan sel telur dan sperma. Sebagian kecil kasus pada 1 orang tua dengan karier translokasi kromosom 5 dan menurunkannya pada bayinya.1

2

BAB II ISI A. Definisi Sindrom Cri du Chat atau Sindrom Lejeune disebut juga sindrom tangisan kucing yaitu suatu kelainan genetik akibat adanya delesi (hilangnya sedikit bagian) pada lengan pendek kromosom nomor 5. Lejeune et al pada tahun 1963 pertama kali menjelaskan aspek sitogen dan klinik sindrom ini. Ukuran delesi berkisar antara (5-40Mb)1,2 Individu yang lahir dengan sindrom ini akan mengalami keterbelakangan mental dengan ciri khas suara tangis yang menyerupai tangisan kucing. Individu dengan sindrom ini bisanya meninggal ketika masih bayi atau anak-anak.2

B. Insidensi Penyakit ini jarang terjadi dengan insidensi berkisar antara 1:15.000 sampai dengan 1:50.000 bayi baru lahir, meskipun sindrom ini mungkin menjadi sindrom delesi autosomal tersering pada manusia. Dalam buku Niebuhr disebutkan jumlah kematian sekitar 10%, 75% nya tejadi dalam 1 bulan pertama kehidupan, dan lebih dari 90% dalam 1 tahun pertama. Kemampuan bertahan hidup baik setelah usia neonatus. Sejak sindrom ini ditemukan, terdapat 3 pasien dengan usia lebih dari 50 tahun, yang tertua yaitu wanita usia 62 tahun.3 C. Etiologi Sindrom tangisan kucing disebabkan kelainan kromosom tubuh

(autosomal). Kromosom nomor 5 yang terlibat mengalami delesi pada lengan

3

pendeknya (5p). Kebanyakan kasus terjadi akibat mutasi. Suatu mekanisme translokasi genetik pada kromosom orang tua saat pembelahan sel juga menjadi penyebab kelainan ini. Akibat translokasi ini, risiko terjadinya kasus yang sama pada kehamilan berikutnya akan meningkat.2

Gambar 1. Kariotype sindrom cri du chat2 Ciri-ciri kromosom penderita sindrom tangisan kucing memiliki kromosom nomor 5 yang mengalami delesi sebagian (5p). Lokasi delesi dibedakan menjadi terminal atau interstisial pada bagian 15p15.2 - 5p15.3. Delesi pada bagian 5p15.3 yang berperan pada timbulnya suara tangisan menyerupai kucing. Sementara itu, kelainan fenotipe (sifat fisik yang tampak) lainnya diakibatkan oleh delesi 5p15.2. Karena terjadi pada akromosom tubuh maka peluang kejadian pada anak laki-laki dan perempuan adalah sama. Tidak ditemukan hubungan antara usia orangtua saat kehamilan dengan sindrom ini. Diagnosis kelainan ini dapat dilakukan pada jaringan plasenta (teknik chorionic villus sampling) saat kehamilan berusia 9-12 minggu atau dengan cairan ketuban (amnioncentesis) saat usia kehamilan di atas 16 minggu.2

4

Sekitar 85% kasus menunjukkan delesi spontan de novo, dimana angka kejadian ini meningkat 15% akibat segregasi yang tidak sama pada translokasi parental. Kromosom yang terhapus dari paternal asal pada 80% kasus pada sindrom ini merupakan hasil delesi de novo.4

D. Patofisiologi Bagian delesi dari lengan pendek kromosom 5 berespon terhadap karakteristik fenotip. Karakteristik tangisan yaitu secara persepsi dan akustik sama dengan meongan kucing. Tangisan yang tidak biasa ini berhubungan dengan kelainan struktural laring (misalnya hipoplasia laring) dan disfungsi sistem saraf pusat.1 Gambaran laring dapat normal atau dapat pula terdapat kelainan anatomi seperti epiglottis floppy, laring kecil, dan pita suara yang asimetris. Meskipun demikian, penyebab karakteristik tangisan tersebut tidak hanya dikaitkan pada laring. Satu area perkembangan yang menghubungkan otak dan daerah clivus pada basis cranii dengan daerah laring dimana area ini pada otak penderita sindrom cri du chat dapat mengalami deformitas. Studi tentang genotif-fenotip pada sindrom cri du chat mengacu pada identifikasi dua regio kromosom yang terpisah, hemizigot yang berhubungan dengan fenotip yang spesifik.1 Cri-du-chat syndrome disebabkan oleh penghapusan ujung lengan (p) pendek kromosom 5. Perubahan kromosom ditulis sebagai 5p-. Ukuran penghapusan bervariasi antara individu yang terkena, studi menunjukkan bahwa penghapusan yang lebih besar cenderung menghasilkan lebih cacat intelektual berat

5

dan keterlambatan perkembangan dari penghapusan yang lebih kecil.Tanda-tanda dan gejala cri-du-chat syndrome yang mungkin berhubungan dengan hilangnya beberapa gen pada lengan pendek kromosom 5. Para peneliti percaya bahwa hilangnya gen tertentu, CTNND2, terkait dengan cacat intelektual parah di beberapa orang dengan kondisi ini. Mereka bekerja untuk menentukan bagaimana hilangnya gen lain di kawasan ini memberikan kontribusi dengan fitur karakteristik cri-duchat syndrome. Sebagian besar kasus cri-du-chat syndrome tidak diwariskan. penghapusan yang terjadi paling sering sebagai peristiwa acak selama pembentukan sel-sel reproduksi (telur atau sperma) atau pada awal perkembangan janin. Orang yang terkena biasanya tidak memiliki sejarah gangguan dalam keluarga mereka1,3. Sekitar 10 persen orang dengan cri-du-chat syndrome mewarisi kelainan kromosom dari orangtua yang tidak terpengaruh. Dalam kasus ini, orangtua membawa penataan ulang kromosom disebut translokasi seimbang, di mana tidak ada bahan genetik yang diperoleh atau hilang. translokasi Balanced biasanya tidak menimbulkan masalah kesehatan,namun, mereka dapat menjadi tidak seimbang karena mereka diteruskan ke generasi berikutnya. Anak-anak yang mewarisi translokasi tidak seimbang dapat memiliki penataan ulang kromosom dengan bahan genetik tambahan atau hilang. Individu dengan cri-du-chat syndrome yang mewarisi translokasi seimbang hilang bahan genetik dari lengan pendek kromosom 5, yang mengakibatkan cacat intelektual dan masalah kesehatan karakteristik gangguan ini1,3.

E. Gejala Klinis

6

Nama sindrom ini didapat dari karakteristik tangisan pada bayi dengan sindrom ini, yang sama dengan tangisan anak kucing, berkaitan dengan kelainan pada laring dan sistem sarafnya. Sekitar 1/3 anak dengan sindrom ini tangisan kucing menghilang saat usia 2 tahun. Gejala lain dari sindrom cri du cat ini meliputi:1 Kesulitan pemberian makanan karena menghisap Berat badan kecil dan pertumbuhan buruk Keterlambatan kognitif, berbicara dan motorik Masalah kebiasaan seperti hiperaktif dan gerakan berulang-ulang Fitur wajah yang tidak biasa yang mungkin berubah setiap saat konstipasi Retardasi mental Garis tunggal pada telapak tangan (simian crease) Perkembangan yang lambat atau tidak sempurna pada keterampilam motorik Kepala kecil (mikrosefali) Dagu kecil (mikrognatia)

7

Gambar 2. Penampilan wajah individu yang mengalami sindrom tangisan1 kucing pada usia 8 bulan (A), 2 tahun (B), 4 tahun (C), dan 9 tahun (D)

Gambar 3. Kelainan pada sindrom cri du cat: a.Simian crease; b.Skoliosis.1 Gejala lainnya yaitu hipotonia, mikrosepali, retardasi pertumbuhan, muka bulat dengan pipi penuh, hipertelorisme, epikantus, strabismus, jembatan nasal datar, mikrognathia, telinga rendah, jari-jari pendek, kelainan jantung (misalnya ventricular septal defect [VSD], atrial septal defect [ASD], patent ductus arteriosus [PDA], dan tetralogy of Fallot [TOF] ). Penderita sindrom ini fertil dan dapat bereproduk Gejala klinis saat baru lahir antara lain seperti yang telah disebutkan

8

di atas disertai kelainan dermatoglifi dan tipe tangisan. Permasalahan pada neonatus yaitu asfiksia, sianosis saat menangis, hisapan lemah, hipotonia. Retardasi psikomotor yang serius terjadi selama tahun pertama kehidupan. Malformasi, jarang terjadi, dapat terjadi kelainan jantung, neurologis, dan ginjal, sindaktili, hipospadia, kriptokidismus. Infeksi saluran nafas dan intestinal yang berulang terjadi selama tahun pertama kehidupan, meskipun tidak terdapat gejala klinis maupun serologis yeng menunjukkan resiko tinggi terhadap infeksi.4 Karakteristik tangisan seperti tangisan kucing berkaitan dengan kelainan laring (bentuk yang kecil, pendek dan seperti diamond) dan epiglotis (flabby, kecil, hipotonik), dan pada organ neurologis. Malformasi basis kranii yang berhubungan dengan kelainan otak pada tingkat rhombencephali dan laring selama masa perkembangan embrional, telah dilaporkan beberapa tahun terakhir.4

Gambar 4. Kelainan bentuk laring4 Myopi dan katarak juga dapat terjadi pada sindrom ini. Skoliosis, flat foot, pes varus, hernia inguinalis dan diastasis recti juga sering terjadi. Dua pasien dengan hiperekstensi sendi, hiperelastik kulit dan kelainan lain dari sindrom Ehlers9

Danlos dan satu pasien dengan manifestasi klinis seperti sindrom cri du cat dan sindrom marfan juga pernah dilaporkan.4 Kriptokidismus, kadang-kadang muncul sejak lahir, jarang terjadi pada usia remaja dan perkembangan reproduksi normal baik pada laki-laki maupun perempuan. Hipotonia digantikan dengan hipertonia dan mikrosepali menjadi bukti yang nyata. Konvulsif jarang terjadi pada semua umur. Magnetic nuclear resonance (MNR) menunjukkan atrofi batang otak terutama pons, cerebellum, pedunculus cerebellum media. Anak dengan sindrom cri du cat dengan kista arakhnoid menyebabkan hidrosefalus triventricular karena obstruksi aquaductus silvius. Dua studi dilakukan untuk mengidentifikasi kelainan metabolik pada pasien dengan sindrom cri du cat menunjukkan defek pada proses sintesis nukleotida purin, yang merupakan neuromediator yang penting dalam perkembangan otak.4 Hubungan antara sindrom delesi dan penyakit jantung kongenital telah dilaporkan sebelumnya. McElhinney et al mendeskripsikan hubungan antara delesi kromosom 22q11 dan VSD (ventricular septal defect) pada tahun 2003. Pada studi tersebut, 10% dari 125 pasien dengan VSD yang dirawat di Rumah Sakit Anakanak Philadephia dari November 1991 sampai Desember 2001 ditemukan delesi kromosom 22q11 saat dilakukan analisa kromosom dengan FISH.5 Terdapat banyak gen yang beberapa diantaranya diketahui sebagai jantung pada lengan pendek kromosom 5, termasuk DNAH5 pada 5p15.33, NDUFS6 pada 5p15.33, IRX4 pada 5p15.33, dan ADAMTS16 pada 5p15.32. IRX4 kemungkinan merupakan kontributor utama terhadap malformasi jantung pada perkembangan janin.5

10

F. Diagnosis Saat janin, diagnosis sindrom cri du cat diawali dengan kecurigaan pada karakteristik tangisan seperti tangisan kucing. Jika pada anak-anak didapatkan tangisan tersebut ataupun ditemukan kelainan lain yang khas pada anak dengan sindrom cri du cat maka harus dilakukan uji kromosom. Analisis kromosom merupakan diagnosis definitif pada sindrom ini dan dapat terlihat pada hasil tes darah. Analisis kromosom atau disebut juga kariotype yang terdiri dari proses pewarnaan dan kemudian pengujian kromosom yang dilihat di bawah mikroskop. Pada beberapa kasus delesi bagian dari kromosom 5 dapat dengan mudah terlihat. Sedangkan pada kasus lainnya, harus dilakukan tes terlebih dahulu.6 FISH (Fluorescence In-Situ Hybridization) merupakan teknik khusus yang dapat mendeteksi delesi yang kecil. Delesi kromosom pada sindrom cri du cat dapat diidentifikasi dengan FISH.6 Pada sebagian besar kasus gejala klinis, pada sebagian fenotip wajah, pada kombinasi dengan tangisan seperti kucing dan hipotonia, bisa menjadi suspek diagnosis sejak lahir. Analisis kariotipe pada darah perifer akan memberikan hasil yang lebih baik. Pada kasus-kasus yang sulit memungkinkan untuk menggunakan analisis sitogenetik molekuler untuk menentukan diagnosis.3

G. Pemeriksaan Penunjang

11

Pada laporan kasus Teox et all dilaporkan bahwa sindrom cri du cat didiagnosis dengan amniosentesis, pada usia kehamilan trimester kedua dilakukan skrinning ultrasonografi dideteksi hipoplasia tulang hidung, hipoplasia serebellum (Gambar 4.a), kista plexus koroid.7 Pada penelitian Sherer et all pada tahun 2006, dari pemeriksaan dengan ultrasonografi (USG) pada wanita dengan kehamilan trimester kedua yaitu tidak didapatkan gambaran tulang hidung yang berhubungan dengan sindrom cri du cat yaitu akibat kelainan kromosom dibandingkan mereka dengan aneuploidi (Gambar 4.b).4

a b Gambar 5. a. Tampak sagital fetus pada usia kehamilan 20 minggu tidak tampak gambaran tulang hidung; b. Tampak axial USG menunjukkan hipoplasi cerebellum dengan diameter trancerebellar 17,6 mm.4,7 CHG (comparative genomic hybridisation) merupakan alat yang sensitif dalam mendeteksi aberasi kromosom submikroskopis yang tidak terdeteksi dengan tes sitogenetik. Meskipun demikian, sebelum digunakan sebagai evaluasi diagnosis rutin, diperhatikan juga aspek klinis dan laboratorisnya, diantaranya meliputi seleksi fenotip pasien, resolusi array optimal, konseling genetik dan rasio biaya-manfaat jika dibandingkan dengan tes genetik.8

12

H. Tumbuh Kembang Anak dengan Cri du Chat Syndrome Grafik pertumbuhan yang spesifik untuk CDC, pada semua umur median circumferensia kepala dan berat badan mendekati atau di bawah 2th dan 5th percentil. Tinggi badan kurang beefek dibandingkan berat badan pada usia di atas 2 tahun baik pada laki-laki maupun perempuan. Kesulitan dalam memberi makan dan refluks gastroesofagus, sering terjadi selama tahun pertama kehidupan, dapat menjadi penyebab berat badan rendah. Selain itu, bentuk tubuh saat dewasa kemungkinan berhubungan juga dengan sindrom ini.4 Dengan bertambahnya umur, wajah menjadi panjang dan lebar, prominantia arcus supraorbita dan bibir bawah dipenuhi dengan gigi (open bite). Rima palpebra menjadi lebih horizontal, sering terjadi strabismus divergen. Metacarpal dan metatarsal pendek, sehingga tangan dan kaki kecil. Rambut warna keabuan pada bayi prematur.4 Data yang terbatas menunjukkan perkembangan psikomotorik anak yang buruk dan keterbelakangan mental pada semua pasien. Prognosis yang lebih baik memungkinkan pada anak yang menjalani program pendidikan awal. Kemampuan anak dalam berbahasa sangat lambat. Kemampuan anak untuk memahami pidato lebih baik daripada kemampuan untuk berkomunikasi.4 Sebuah studi menggunakan Denver Developmental Screening Tes II (DDST II) tentang pengembangan psikomotor dilakukan pada 91 pasien dari Registry Italia. Data tersebut menunjukkan setengah dari pasien berjalan sendiri pada usia tiga tahun; 25% dari anak-anak dapat membuat kalimat-kalimat pendek pada umur 4,5 tahun, 50% anak dapat membuat kalimat pendek umur 5,5 tahun dan hampir

13

semua anak-anak membuat kalimat-kalimat pendek sebelum usia 10 tahun; 50% anak bisa makan sendiri dengan sendok pada umur 3,5 tahun dan berpakaian pada umur 5 tahun. Meskipun anak dengan cry du chat sindrome ini memiliki berbagai keterbelakangan mental dan tahapan perkembangan yang buruk, mereka dapat mencapai banyak keterampilan di masa kecil dan terus belajar. Hal ini menunjukkan bahwa anak dengan cry du chat sindrome saat ini memiliki hasil yang lebih baik daripada di masa lalu.4

I.

Penanganan Tidak terdapat terapi yang spesifik untuk sindrom ini. Pada retardasi mental

konseling sebaiknya direkomendasikan kepada para orang tua. Para orang tua sebaiknya mendapatkan konseling genetik dan tes kariotip untuk mengidentifikasi jika orang tua mempunyai kromosom 5 yang mengalami translokasi. Diagnosis ditegakkan berdasarkan jenis tangisan dan sejumlah kelainan fisik. Anak-anak dengan sindrom ini dapat diterapi dengan bicara, suara, dan terapi occupational. Kelainan jantung seringkali memerlukan koreksi bedah.4 J. Pendidikan Ternyata anak dengan Sindrome Cri du Chat mampu berpartisipasi dalam belajarmelalui program intervensi dini dan melalui pendidikan khusus yang positif akan berpengaruh terhadap tumbuh kembang secara menyeluruh.9 Intervensi Dini Memberikan lingkungan yang memadai bagi anak dengan Sindrome Cri du Chat makin meningkat. Anak akan mendapat manfaat dari stimulasi sensoris

14

dini, latihan khusus yang mencakup aktivitas motorik kasar dan halus, dan petunjuk agar anak mampu berbahasa. Demikian pula dengan mengajari anak agar mampu menolong diri sendiri, seperti belajar makan, buang air besar/ buang air kecil, mandi serta berpakaian akan memberi kesempatan pada anak untuk belajar mandiri. Telah dosepakati secara umum bahwa kualitas rangsangan lebih penting daripada jumlah rangsangan, dalam membentuk perkembangan mental maupun fisik anak.9

Pendidikan Khusus ( SLB-C) Program pendidikan khusus pada anak dengan Sindrome Cri du Chat akan membantu anak melihat dunia sebagai tempat yang menarik untuk mengembangkan diri dan bekerja. Pengalaman yangdiperoleh di sekolah akan membantu mereka memperoleh perasaan tentang identitas personal, harga diri dan kesenangan. Lingkungan di sekolah memberi kepadaanak dasar kehidupan dalam perkembangan keterampilan fisik, akademis dan kemampuan sosial. Selama dalam pendidikan anak diajarkan untuk biasa bekerja dengan baik dan menjalin hubungan yang baik dengan teman-temannya. Sehingga anak mengerti, mana yang baik dan mana yang benar sertabagaimana harus bergaul dengan masyarakat.9

K. Prognosis Setelah usia 1 tahun, tingkat kematian (10%) dan kesakitan rendah. Sekitar 75% kematian terjadi saat bulan pertama kehidupan dan sebanyak 90% terjadi dalam tahun pertama kehidupan. Dalam beberapa tahun terakhir, perubahan

15

manajemen dan program rehabilitasi berhasil dalam meningkatkan pekembangan psikomotor, perubahan sistem otonom, dan adaptasi sosial yang lebih baik. Sampai pada beberapa tahun terakhir, hanya sedikit yang diketahui tentang fungsi kognitif dari orang tua anak dengan sindrom cri du cat. Literatur menjelaskan bahwa beberapa anak dapat menguasai beberapa bahasa dan keterampilan motorik. Perkembangan ini biasanya terjadi saat anak berusia 5-6 tahun, meskipun kemampuan berbahasa mereka jarang bagus1

16