WANITA 15 TAHUN DENGAN CASTLEMANS DISEASE Andika Eka Herlina, Indra Wijaya Bagian - SMF Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro - RSUP Dr. Kariadi Semarang ABSTRAK Castlemans Disease merupakan penyakit yang sangat langka (4/10.000 pasien HIV per tahun) dengan karakteristik berupa pertumbuhan non-cancer yang bisa terjadi pada nodus limfatikus di satu tempat maupun di seluruh tubuh. Penyakit ini mencakup proliferasi berlebihan dari sel B yang kadang memproduksi sitokin. Bentuk nyata dari hiperplasia nodus limfatikus terdapat dalam dua bentuk morfologik; hyaline vascular (unisentris) dan plasma cell type (multisentris). Bentuk multisentris dihubungkan dengan keadaan imunodefisiensi, HIV, infeksi HHV8, sindrom POEMS dan juga hasil sekunder dari peningkatan aktivitas sitokin (IL-6). Tipe hyaline-vascular adalah tipe dengan karakteristik terbaik. Secara histologis, tipe hyaline-vascular menunjukkan penebalan kapsul, dengan trabekula yang tebal meluas dari kapsul sampai ke parenkim limfonodi. Gambaran folikelnya istimewa, menunjukkan zona mantel yang meluas, tersusun dalam cincin yang konsentris, kadang-kadang membatasi 2 atau lebih sentrum germinativum. Sentrum germinativum biasanya atrofik dan kaya pembuluh darah. Sel-sel dendritik folikuler pada hyaline center mempunyai reaktivitas imun yang kuat terhadap CD21 dan CD35. Sebagai laporan kasus, wanita usia 15 tahun dengan keluhan benjolan di leher kiri, makin lama makin besar, ukuran 3 x 2 x 1,5 cm. Mikroskopik menunjukkan hyperplasia folikel disertai hyaline-vascular dalam folikel dan gambaran onion skin appearance di daerah perifer folikel. Gambaran ini memberi kesan suatu Castlemans Disease, tipe hyaline-vascular. Kata kunci : Castlemans disease, hyaline-vascular, CD21

1

PENDAHULUAN Castlemans disease adalah salah satu penyakit/ kelainan dari limfonodi. Pertama kali dijelaskan oleh Dr.Benjamin Castleman di Boston pada tahun 1956. Penyakit ini, sebelum disebut Castleman's disease, juga dikenal sebagai giant lymph node hyperplasia, angiofollicular lymph node hyperplasia, dan lymph node hamartoma.1 Menggambarkan bentuk yang istimewa secara morfologi dari suatu hiperplasia limfonodi lebih baik dari suatu neoplasma ataupun hamartoma. Umumnya terjadi pada dewasa, tapi bisa juga menyerang anak-anak. Penyakit ini sangat langka pada anak-anak, dan daerah leher adalah lokasi yang paling jarang terkena pada kasus-kasus pediatrik. Suatu studi kohort prospektif terhadap 11.000 pasien di Rumah Sakit Chelsea dan Westminster, 52.000 pasien yang di follow-up per tahun, menunjukkan insiden penyakit ini secara keseluruhan adalah 4/10.000 pasien HIV per tahun. Di Singapura, selama 17 tahun (Januari 1982 Desember 1998) hanya ditemukan 10 kasus Castlemans disease. 1-6 Secara mikroskopik, ada 2 kelompok/ varian besar. Yang pertama, dinamakan tipe hyaline-vascular atau angiofollicular. Yang kedua, dikenal dengan tipe sel plasma. Lebih dari 90% kasus adalah tipe hyaline-vascular, dan sisanya adalah tipe sel plasma. Tipe hyaline-vascular biasanya asimtomatik, sedangkan tipe sel plasma sering berhubungan dengan demam, kelelahan, keringat berlebih, penurunan berat badan, kemerahan di kulit, anemia (biasanya anemia hemolitik), peningkatan rerata eryhtrosedimentation, hipergammaglobulin, dan hipoalbumin. Sedangkan bila dilihat dari segi gambaran klinis, Castlemans disease dibagi menjadi bentuk soliter (unisentris) dan multisentris. Bentuk soliter biasanya berupa sebuah massa yang pada umumnya berlokasi di mediastinum, tapi bisa juga didapatkan di leher, paru, aksila, mesenterium, ligamentum, retroperitoneum, jaringan lunak ekstremitas, nasofaring, meninges, dan beberapa tempat lain. Secara makroskopik, bentuk bulat, berbatas tegas, massa berwarna keabuan, padat, diameternya bisa mencapai lebih dari 15 cm. Secara mikroskopik, tipe hyaline-vascular menunjukkan folikel besar yang tersebar dalam suatu massa jaringan limfoid. Folikel-folikel ini menunjukkan proliferasi vaskuler yang jelas dan hialinisasi sentrum germinativum yang abnormal. Gambarannya sesuai dengan perubahan bentuk yang regresif dari sentrum germinativum. Mayoritas sel-sel berukuran besar dengan nukleus yang vesikuler yang ada di sentral hialin adalah sel dendritik folikuler, yang dapat dibuktikan dengan

2

imunoreaktivitasnya yang kuat terhadap CD21 dan CD35. Terdapat lapisan limfosit yang konsentris di perifer folikel (menyerupai mantle zone), menghasilkan suatu gambaran onion-skin. Stroma interfolikuler menonjol, dengan pembuluh darah vena post-kapiler yang hiperplastik dan campuran sel plasma, eosinofil, imunoblas, dan monosit plasmasitoid KP1-positive. Ciri khasnya, tidak ada sinus.1-6

Sedangkan tipe sel plasma

khas ditandai dengan proliferasi difus sel plasma di daerah interfolikuler yang mengelilingi sentrum germinativum yang ukurannya normal atau membesar, kadangkadang tampak pula banyak Russel bodies. Perubahan hyaline-vascular di dalam folikel tidak ditemukan pada tipe ini. Namun terkadang di daerah sentral folikel dapat ditemui deposit massa amorf asidofilik yang kemungkinan mengandung fibrin dan kompleks imun. Gambaran secara keseluruhan hamper mirip dengan gambaran limfonodi pada pasien arthritis rheumatoid. Ekspresi IL-6 berlebihan yang terdeteksi pada jenis ini dianggap dapat dijadikan petanda adanya infiltrasi sel plasma. 7 LAPORAN KASUS Seorang wanita, usia 15 tahun, datang ke rumah sakit dengan keluhan benjolan di leher kiri, makin lama makin besar. Benjolan muncul kurang lebih sejak 2 tahun yang lalu, tidak sakit, tidak ada demam, ataupun rasa kemeng di daerah benjolan tersebut. Penderita tidak merasakan keluhan sakit yang lain. Tidak ada anggota keluarga yang sakit seperti ini. Pada pemeriksaan fisik didapatkan benjolan di leher kiri, sedikit ke posterior, warna sama dengan kulit sekitar, ukuran 3 x 2 x 1,5 cm, kenyal, permukaan rata, tidak terfiksir, tidak nyeri tekan. Pemeriksaan laboratorium darah dalam batas normal. Setelah dilakukan operasi, didapatkan makroskopik massa kecoklatan berukuran 3 x 2 x 1,5 cm, kenyal. Mikroskopik menunjukkan hiperplasia folikel disertai hyaline-vascular dalam folikel dan gambaran onion-skin di daerah perifer folikel. Kemudian dilakukan pengecatan imunohistokimia CD21 dan CD20, yang ditujukan untuk mengenali sel dendritik folikuler di daerah sentral hialin, dan sel limfosit B di daerah folikuler. Pengecatan imunohistokimia CD21 memberikan hasil positif lemah sedang. Sedangkan CD20 memberikan hasil negatif. Dari gambaran histopatologi dan hasil pengecatan imunohistokimia di atas, dapat

3

disimpulkan bahwa diagnosa gambaran ini adalah suatu Castlemans disease tipe hyaline-vascular. FOTO MIKROSKOPIK

Gambar 4. Mikroskopik menunjukkan hiperplasia folikel disertai hyaline-vascular dalam folikel dan gambaran onion-skin di daerah perifer folikel. (HE, 100x)

Gambar 4. Tampak salah satu folikel dengan gambaran hyaline-vascular yang jelas di daerah sentral folikel. Tampak pula lingkaran konsentris dari sel-sel limfosit di daerah perifer folikel. (HE, 400x)

Gambar 4. Pengecatan imunohistokimia CD21. Tampak intensitas reaksi positif lemah sedang.

(CD 21, 400x)

Gambar 4. Kontrol positif pengecatan imunohistokimia CD 21.

(CD 21, 100x)

4

Gambar 5. Pengecatan imunohistokimia CD 20, Kontrol positif. (400x)

Gambar 6. Pengecatan imunohistokimia CD 20, negatif. (400x)

PEMBAHASAN Castlemans disease adalah suatu keadaan reaktif dari kelenjar limfe yang khas ditandai dengan hiperplasia folikel, dimana folikel-folikelnya memiliki mantle zone yang luas dengan gambaran onion-skin mengelilingi suatu sentrum germinativum yang relatif kecil (dengan sel dendritik folikuler yang menonjol dan penurunan sel B di sentral folikuler). Sentrum germinativum mengandung pembuluh darah yang mengalami hialinisasi, yang sering menyebar melewati mantle zone yang luas. Pada beberapa kasus, folikelnya besar-besar dan dibentuk oleh mayoritas sel limfosit yang kecil, tetapi diselingi oleh multipel sentrum germinativum yang kecil-kecil.7 Pada pasien ini, secara mikroskopik, jaringan limfoid yang diambil menunjukkan hiperplasia folikel disertai hyaline-vascular dalam folikel dan gambaran onion-skin di daerah perifer folikel. Jika dari kepustakaan, dalam hal ini studi kohort prospektif yang dilakukan di rumah sakit Chelsea dan Westminster, didapatkan insiden 4/10.000 pasien HIV per tahun, dan di Singapura hanya 10 kasus dalam kurun waktu 17 tahun,2,4 maka di Rumah Sakit dr.Kariadi Semarang, sejak tahun 2006-2009 baru didapatkan 1 kasus yang menimpa wanita dewasa muda. Castlemans disease secara klinis dibagi 2, yaitu soliter (unisentris) dan multisentris. Dimana bentuk soliter biasanya asimtomatis, sedangkan yang multisentris sering diikuti oleh tanda dan gejala sistemik, biasanya berhubungan dengan infeksi Human Herpes Virus-8 (HHV-8)/ Kaposi Sarcoma Herpes Virus (KSHV). Sedangkan bila berdasarkan gambaran histopatologis, dibagi 2 juga, yaitu tipe hyaline-vascular dan tipe sel plasma. 5

Tipe hyaline-vascular khas ditandai dengan didapatkannya gambaran folikel yang mengandung pembuluh darah yang mengalami hialinisasi di daerah sentrum germinativum yang mengecil, dikelilingi oleh lapisan konsentris limfosit kecil yang membentuk gambaran onion-skin.. Sedangkan tipe sel plasma ditandai dengan proliferasi difus dari sel plasma di jaringan interfolikuler, terkadang dijumpai pula banyak Russel bodies.2-6,9 Pada pasien ini, secara klinis masuk dalam tipe yang soliter (unisentris), karena hanya ditemukan satu buah benjolan yang muncul di leher kiri, membesar perlahan, tanpa disertai tanda dan gejala klinis yang lain (asimtomatis). Sedangkan secara histopatologis, gambaran mikroskopik dari jaringan limfoid pasien ini masuk dalam tipe hyaline-vascular. Pada Castlemans disease tipe hyaline-vascular, hal penting yang perlu diketahui adalah bahwasanya disana terdapat partisipasi aktif dari berbagai komponen seluler nonlimfoid. Salah satu dari komponen tersebut adalah sel dendritik folikuler, yang menonjol tampak pada daerah yang mengalami hialinisasi yang merupakan ciri khas dari penyakit ini dan beberapa penulis berpikir bahwa hal ini adalah inti patogenesisnya. Hal ini dapat dibuktikan dengan pengecatan imunohistokimia CD21 dan CD35 dimana sel-sel ini memiliki imunoreaktivitas yang kuat. Sel-sel ini dapat menjadi atipik (displastik), baik di sentrum germinativum yang abnormal maupun di jaringan sekitarnya. Selain itu, mereka dapat mengakibatkan pembentukan tumor dendritik folikuler. Proliferasi komponen yang lain melibatkan pembuluh darah dan elemen kontraktil (myoid) yang ada di jaringan interfolikuler. Kasus Castlemans disease dimana komponen ini yang paling menonjol disebut dengan stroma-rich. Proliferasi lanjut dari komponen ini mengakibatkan pembentukan lesi angiomyoid proliferatif, dan lesi tersebut disebut dengan hamartoma angiomatous atau neoplasma vaskular, sebutan yang terakhir kadang memiliki gambaran haemangiopericytoma-like.2,9 Pada pasien ini, selain pengecatan rutin HematoxylinEosin, dilakukan pula pengecatan imunohistokimia CD21, dan CD20 yang ditujukan untuk mengenali sel dendritik folikuler di daerah sentral hialin, dan sel limfosit B di daerah folikuler. Hasil pengecatan CD21 adalah positif lemah - sedang. Sedangkan pengecatan CD20 memberikan hasil negatif. Hal ini menyokong diagnosa Castlemans disease tipe hyaline-vascular pada pasien ini. Pembedahan (eksisi) merupakan pengelolaan yang lebih diminati pada hampir

6

sebagian besar kasus Castlemans disease dan terapi adjuvan seperti steroid dan/atau rituxan sebelum pembedahan berguna untuk mengecilkan massa yang sangat besar atau kasus-kasus yang inoperabel. Pada 90-95% kasus, reseksi bersifat kuratif dan biasanya tidak ada progresi ke arah limfoma atau hubungannya dengan tumor lain. Prognosisnya baik dengan 5 year survival rate mendekati 100%.3,6 Secara gejala klinis, diagnosis diferensial dari Castlemans disease tipe multisentris adalah Penyakit Hodgkin. Penyakit ini adalah bentuk keganasan dari sistem limfatik. Tumor muncul di limfonodi dan/atau di daerah sekitar nodus. Gejala klinis kelainan ini meliputi demam, keringat di malam hari, kehilangan berat badan, dan/atau pembesaran limfonodi. Tumor juga sering muncul di daerah dada, perut, atau limpa. Penyakit Hodgkin biasanya bersifat progresif dan dapat menyebar melibatkan limfonodi lain di seluruh tubuh. Penyabab pasti dari penyakit ini belum diketahui. 6 Sedangkan untuk yang tipe unisentris, secara klinis mirip dengan limfadenopati lokal lainnya. Namun bila dilihat secara histopatologis, diagnosis diferensial untuk tipe hyaline-vascular adalah limfoma folikuler. Pada kasus yang langka dari suatu limfoma folikuler, folikel yang neoplastik dapat dipenetrasi oleh venule-venule yang mengalami hialinisasi, namun dapat dibedakan dari Castlemans disease dengan banyaknya komponen sel B sentral folikuler di daerah sentral folikel, dan adanya gambaran histologis yang khas dari suatu limfoma folikuler di area lain.

DAFTAR PUSTAKA

7

1. American cancer society. Detailed guide: Castleman Disease. Cancer reference information [serial on the internet]. 2009 [cited 2009 Agt 19]. Available from: http://www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_4_1x_What_Is_Castleman_D isease.asp 2. Peh SC, Shaminie J, Poppema S, Kim LH. The immunophenotypic patterns of follicle centre and mantle zone in castlemans disease. Singapore Med J [serial online]. 2003 [cited 2009 Agt 19]; 44(4):185-91. Available from: http://www.sma.org.sg/smj/ 4404/4404a3.pdf 3. Rosai J. Rosai and Ackermans Surgical Pathology. 9th edition. Volume 2. Philadelphia: Mosby; 2004. 4. Weiss LM. Lymph nodes, illustrated surgical pathology. New York: Cambridge university press; 2008. 5. Yildirim G, Berkiten G, Turkoz K. Castlemans disease of childhood. The internet journal of otorhinolaryngology [serial on the internet]. 2009 [cited 2009 Agt 19]; 10(2). Available from: http://www.ispub.com/journal/the_internet_journal_of_ otorhinolaryngology/volume_10_number_2_8/article/castleman-s-disease-in childhood.html 6. Bower M. Castlemans disease: incidence is rising among HIV-infected patient. The body pro [serial on the internet]. 2008 [cited 2009 Agt 19]. Available from: http://www.thebodypro.com/content/confs/aids2008/art47963.html 7. VanRhee F. About Castlemans disease. International Castleman Disease Organization [homepage on the internet]. c2008 [updated 2008 Nov 4; cited 2009 Agt 19]. Available from: http://rarediseases.about.com/gi/dynamic/offsite.htm? zi=1/XJ& sdn=rarediseases&cdn=health&tm=86&f=00&su=p284.9.336.ipp736.8.336.ip&tt =2&bt=1&bts=1&zu=http%3A//www.castlemans.org/ 8. Warnke RA, Weiss LM, Chan JKC, Cleary ML, Dorfman RF. Atlas of Tumor Pathology, Tumors of the Lymph Nodes and Spleen. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1994. 9. Castlemans disease [homepage on the internet]. c2009 [updated 2009 Jun 12; cited 2009 Agt 19]. Available from: http://en.wikipedia.org/wiki/ Castleman %27s_disease 10. Xie Q, Chen L, Fu K, Harter J, Young KH, Sunkara J, et al. Podoplanin (D2-40): A New Immunohistochemical Marker for Reactive Follicular Dendritic Cells and Follicular Dendritic Cell Sarcomas. Int J Clin Exp Pathol [serial on the internet]. 2008 [cited 2009 Agt 19]; 1(3):276284. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2480560

8