Bromheksi Hcl

1. Rumus molekul : C14H20Br2N2.Hcl2. Berat molekul : 412,63. Sifat fisika : organoleptis

a. Bentuk : serbuk kristalb. Bau : Tidak berbauc. Warna : putih

4. Kelarutan : Larut dalam air dan aseton, 1 bagian larut dala 100 bagian alkohol, dalam 300 bagian kloroform,dalam 50 metil alkohol.

5. Kestabilan : -

6. OTT               :-

7. Titik lebur : -

8. pH : -

9. Penyimpanan : -

Sumber : ( martindale : halaman 688)

Formulasi dan Metode Pembuatan

1. Formula dari literature 1 2

R/ Bromhexin 8 mg 8 mgDicalcium phosphate 179 mg –Ludipress – 190 mgKollidon VA 64 7 mg –Kollidon CL 5 mg –Magnesium stearate 1 mg 1 mg

2. Usulan formula

R/ Bromhexin 8 mgDicalcium phosphate –Ludipress 190 mgKollidon VA 64 –Kollidon CL –Magnesium stearate 1%

1. Dikalsium phosphateCaHPO4

Bobot molekul : 136,06

a. Pemerian : serbuk atau kristal padat, tidak berbau, tidak berasa, tidak

berbau, , putih

b. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam eter, etanol, dan air

c. Titik leleh : tidak dapat meleleh, hanya dapat mendekomposisi menjadi

kalsium pyriphospat pada suhu 4250C

d. Kegunaan : diluen pada tablet dan kapsul.

e. Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : sebagai diluen pada tablet

dan kapsul.

f. Densitas : 2,89

g. Higroskopisitas : Tidak higroskopis

h. Stabilitas : stabil dalam penyimpanan.

i. Inkompatibilitas : Tidak dapat digunakan untuk formulasi antibiotik tetrasiklin

j. Penyimpanan : disimpan pada wadah sejuk dan kering, tertutup

Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.252-257.

2. Kollidon VA 64

(C6H9NO)n.(C4H6)2)m

(111,1)n+(86,1)m

a. Pemerian : serbuk amorf, kuning sampai putih, sedikit berbau dan

rasanya membuat pingsan.

b. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam eter, etanol, dan air

c. Titik leleh : 1400C

d. Kegunaan : pengikat pada tablet dan kapsul.

e. Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : sebagai pengikat pada

tablet dan kapsul.

f. Densitas : 0,24-0,28

g. Higroskopisitas : Pada 50% relatif lembab, dan dapat kehilangan 10% dari berat

sebelumnya

h. Stabilitas : stabil dalam penyimpanan.

i. Inkompatibilitas : kompatibel dengan kebanyakan zat tambahan organik dan

nonorganik.

j. Penyimpanan : disimpan pada wadah sejuk dan kering, tertutup

Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.252-257.

3. Kolidon CL

(C6H9NO)n

>10000

a. Pemerian : serbuk higroskopik, putih, tidak berasa, tidak berbau

b. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air dan banyak pelarut

organik.

c. Titik leleh : 1400C

d. Kegunaan : disintegran pada tablet dan kapsul.

e. Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : sebagai disintegran

pada tablet dan kapsul.

f. Densitas : 1,22

g. Higroskopisitas : higroskopis

h. Stabilitas : tidak stabil dalam penyimpanan.

i. Inkompatibilitas : kompatibel dengan kebanyakan zat tambahan organik

dan nonorganik.

j. Penyimpanan : karena higoskopik maka harus disimpan pada tempat

yang kedap udara

4. Lactosa monohidrat

C12H22O11. H20

Bobot molekul : 360.31

Pemerian : serbuk atau hablur berwarna putih, tidak berbau, berasa agak

manis : α-lactose hampir 20% semanis sukrosa, sedangkan β-lactose lebih manis 40%

daripada bentuk α-nya.

k. Kelarutan : Pada suhu 20˚C praktis tidak larut dalam kloroform,

etanol dan eter. Larut dalam 5,24 bagian air (40˚C)

l. Titik leleh : 201˚C – 2020C

m. Kegunaan : pengisi tablet dan kapsul.

n. Higroskopisitas : laktosa monohidrat stabil dalam air dan tidak

terpengaruh oleh kelembaban pada suhu kamar. Tetapi bentuk amorf,

tergantung pada pengeringannya, dapat dipengaruhi oleh kelembaban dan bisa

mengalami konversi menjadi monohidrat.

o. Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : sebagai pengisi

pada tablet dan kapsul.

p. Densitas : 1.545 untuk α-lactose monohidrat

q. Kelembaban : laktosa anhidrat secara normal mengandung air 1%

b/b. Laktosa monohidrat mengandung air hampir 5% b/b.

r. Stabilitas : pada penyimpanan, laktosa dapat berubah warna

menjadi coklat.

s. Inkompatibilitas : reaksi kondensasi antara laktosa dengan gugus amin

primer dapat menghasilkan produk berwarna coklat. Laktosa inkompatibel

dengan asam amino, aminopilin, amphetamine, lisinopril

t. Penyimpanan : disimpan pada wadah sejuk dan kering, tertutup

Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.252-

257.Sumber :

5. Povidon (PVP)

1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer.

(C6H9NO)n BM = 2500 – 3 juta.

Pemerian : Serbuk sangat halus, berwarna putih sampai krem, tidak atau

hampir tidak berbau, higroskopik.

Kegunaan : Pensuspensi, pengikat tablet.

Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : biasa digunakan pada

sediaan padat. Larutan povidon dapat digunakan sebagai coating agent.

Pemakaian :

Pembawa obat : 10 – 25 %

Pendispersi : sampai 5%

Suspending agent : sampai 5%

Pengikat, pengisi, atau penyalut tablet : 0,5 – 5%

pH : 3,0 – 7,0 untuk larutan 5% b/v

Densitas : 1,17-1,18 g/cm3

Higroskopisitas : sangat higroskopis, sejumlah lembab yang nyata terabsobsi

pada kelembaban relatif yang rendah.

Titik leleh : melembut pada 150˚C.

Indeks refraksi : nD = 1,54 – 1,59

Kelarutan : larut dalam asam, kloroform, etanol, keton, metanol, dan air.

Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon dan minyak

mineral.

Stabilitas : Povidone stabil dalam siklus pemanasan yang pendek sekitar

110 -130˚C.

Penyimpanan : disimpan dalam wadah tertutup, sejuk, dan kering.

Inkompatibilitas : dengan senyawa amonium kuarterner

Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.519.

1. Octadecanoic acid Mg salt (Magnesium stearat)

C36H70MgO4 BM = 591,27

a. Pemerian : hablur sangat halus, putih, berbau khas dan berasa.

b. Kegunaan : lubrikan untuk tablet dan kapsul.

c. Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal :

Digunakan untuk kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya digunakan

sebagai lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan jumlah 0,25 – 5,0 %.

d. Kelarutan :

praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan air.

Sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat.

e. Densitas : 1,03 – 1,08 g/cm3.

f. Sifat aliran : sulit mengalir, bubuk kohesif.

g. Polimorfisme : trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar

h. Titik leleh : 88,5˚ C.

i. Stabilitas : stabil

j. Inkompatibilitas : dengan asam kuat,alkali, dan garam besi.

k. Penyimpanan : disimpan pada wadah sejuk, kering, tertutup.

Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.280-28

I. Alasan pemilihan metode dan zat tambahan.

Zat aktif memiliki sifat fisikokimia yang baik. Jika digunakan metode

granulasi basah/ kering, dikhawatirkan jumlah zat aktif berkurang karena proses yang

panjang. Selain itu agar jumlah zat aktif tiap tablet seragam . Proses lebih singkat,

efisiensi ruangan, tenaga kerja, konsumsi energi dan tahapan manufaktur. Dengan

tekanan yang teteap (kompres) sehingga menghindari terjadinya polimorfisme zat aktif,

menghindari terganggunya ketersediaan hayati dalam tubuh. Sifat alir zat tambahan

sudah baik.Serta waktu hancur lebih baik karena tidak melewati proses granulasi.

Semakin sedikit zat tambahan dalam suatu sediaan maka semakin baik.

Dengan ditambahkan zat tambahan pada sedian tablet memiliki tujuan untuk

memperbaiki sediaan tersebut. Dilihat pula OTT zat aktif terhadap zat tambahan.

Sehingga didapatkan metode yang tepat dengan zat tambahan yang sesuai.

Pertimbangan pemilihan zat aktif dapat dilihat dari segala aspek dari sifat fisikokimia,

farmakologi, farmakokinetik sampai ekonomisnya.

R/ Bromhexin 8 mgDicalcium phosphate –Ludipress 190 mgKollidon VA 64 –Kollidon CL –Magnesium stearate 1% mg

Zat tambahan yang digunakan diantaranya avicell pH 102 yang lebih baik

daripada avicell pH 101 karena bentuk partikelnya lebih besar sehingga sifat alirannya

baik, oleh karena itu tidak diperlukan kombinasi zat tambahan lain untuk memperbaiki

sifat aliran yang buruk. Selain itu berfungsi sebagai pengisi .

Laktosa anhidrat digunakan sebagai pengisi. Pengisi ialah zat yang

ditambahkan untuk mencapai bobot tablet yang dinginkan.

Mg Stearat berfungsi sebagai lubrikan yang mengurangi gesekan/ friksi yang

terjadi antara permukaan tablet dengan dinding die selama proses pengempaan dan

penarikan tablet.

Talcum berfungsi sebagai glidan yang berfungsi meningkatkan aliran granul

dari hopper ke die.

Formulasi tablet terdiri dari fasa luar dan fasa dalam. Fasa luar saat proses

kempa berfungsi untuk menghindari penempelan serbuk pada punch. Juga berguna

untuk memperbaiki bentuk tablet menjadi lebih sempurna, karena dalam fasa luar

terdapat bahan pembantu seperti Mg stearat dan Talcum. untuk aspek

farmakokinetiknya fasa luar berfungsi memecah bentuk tablet menjadi ukuran yang

lebih kecil ketika berada di dalam tubuh sebelum melarut. Sedangkan fasa dalam

berfungsi untuk memecahkan tablet yang berukuran lebih kecil menjadi partikulat agar

dapat melarut dengan cepat sehingga proses ADME menjadi lebih cepat.

II. Perhitungan dan penimbangan

1. Perhitungan

Formula yang akan dibuat :

Tiap tablet bromheksin mengandung bromheksin 8 mg.

Bobot tablet yang akan dibuat : 200 mg.

Jumlah tablet bromheksin yang akan dibuat : 10000 tablet.

Untuk tiap tablet :

Fasa luar : 1%

Mg-stearat 0,01 x 200 mg = 2 mg

Fasa dalam : 100% - 1% = 99%

= 0,99 x 200 mg = 198 mg

Bahan fasa dalam tanpa Asam folat = 198 -8 mg = 190 mg

Ludipress

PVP 3% = 3% x 190 = 5,7 mg

Laktosa monohidrat 97% = 97% x 190 = 184,3 mg

Untuk 10000 tablet

Bobot granul teoritis :

Bromheksin : 8 mg x 10000 = 80 g

PVP : 5,7 mg x 10000 = 57 g

Laktosa monohidrat : 184,3 mg x10000 = 1843 g

Mg stearat : 2 mg x 10000 = 20 g

Jumlah = 2000 g

III. Prosedur pembuatan

1. Menyiapkan alat – alat serta bahan – bahan yang akan digunakan.

2. Menimbang semua bahan yang digunakan.

3. Mencampur bromheksin dengan ludipress yang terdiri dari campuran PVP dan laktosa

monohidrat kedalamnya, lalu diaduk ad homogen.

4. Melakukan uji evaluasi serbuk, meliputi uji sifat alir (secara langsung dan secara tidak

langsung) dan uji kompresibilitas.

5. Tambahkan Magnesium stearat  dan talk kedalam campuran serbuk sebelumnya

( yang telah dilakukan evaluasi serbuk), diaduk ad homogen.

6. Memasukkan campuran serbuk tersebut ke dalam mesin cetak, kemudian tablet

dicetak sesuai yang diharapkan.

7. Melakukan evaluasi tablet meliputi uji keseragaman bobot, waktu hancur, kekerasan,

keseragaman ukuran, dan friabilitas.

8. Memasukkan tablet ke dalam wadah beserta etiket, dan diserahkan.

IV. Evaluasi

1. Masa siap cetak

a. Penetapan Bobot Jenis Nyata, Bobot Jenis Mampat, Kadar Pemampatan, dan

Porositas.

Sebanyak 100 g (B) granul atau serbuk dimasukkan ke dalam gelas ukur 250 mL,

catat volumenya (V0). Selanjutnya dilakukan pengetukan dengan alat. Volume

pada ketukan ke 10, 50, dan 500 diukur

b. Kecepatan aliran

timbang beker glass kosong (Wo)

set skala pada posisi 0

masukkan granul ke corong

alat dihidupkan

catat waktu alir (t)

timbang beker glass berisi granul (Wt)

hitung aliran granul :

Wt−Wot

c. Sudut istirahat

dengan menggunakan prosedur yang sama pada prosedur 3

ukur tinggi puncak taburan serbuk (h)

ukur diameter lingkaran yang terbentuk dari taburan serbuk (d=2r)

hitung sudut yang terbentuk dari taburan serbuk tersebut antara bidang datar

denag tinggi granul : tan a = h/r

2. Tablet

a. Penampilan

Tablet diamati secara visual, apakah terjadi ketidakhomogenan zat warna atau

tidak, bentuk tablet, permukaan cacat atau tidak dan bebas dari noda atau bintik-

bintik. Bau tablet tidak boleh berubah.

b. Keseragaman Ukuran

Diambil secara acak 10 tablet, lalu diukur diameter tebalnya menggunakan jangka

sorong.

c. Keragaman Bobot

Diambil 10 tablet secara acak lalu timbang masing-masing tablet. Hitung bobot

rata-rata dan penyimpangan terhadap bobot rata-rata.

d. Kekerasan Tablet

Dilakukan menggunakan hardness tester terhadap 10 tablet yang diambil secara

acak. Kekerasan diukur berdasarkan luas permukaan tablet dengan menggunakan

beban yang dinyatakan dalam kg. Satuan kekerasan adalah kg/cm2. Dihitung

kekerasan rata-rata dan standar deviasinya.

e. Friabilitas

Dilakukan dengan menggunakan alat friabilator terhadap 10 tablet yang diambil

secara acak. Parameter yang diuji adalah kerapuhan tablet terhadap bantingan

selama waktu tertentu. Friabilitas dipengaruhi oleh sudut tablet yang kasar, kurang

daya ikat serbuk, terlelu banyak serbuk halus, pemakaian bahan yang tidak tepat,

massa cetak terlalu kering.

diambil 10 tablet secara acak

tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo)

tablet dimasukkan dalam alat

alat dinyalakan selama 4 menit

tablet dibersihkan dan ditimbang (Wt)

Tablet yang baik memiliki friabilitas kurang dari 1 %.

f =Wo−WtWo

×100 %

f. Friksibilitas

Dilakukan dengan menggunakan alat friabilator terhadap 10 tablet yang diambil

secara acak. Parameter yang diuji adalah kerapuhan tablet terhadap gesekan antar

tablet selama waktu tertentu.

diambil 10 tablet secara acak

tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo)

tablet dimasukkan dalam alat

alat dinyalakan selama 4 menit

tablet dibersihkan dan ditimbang (Wt)

f =Wo−WtWo

×100 %

g. Uji Waktu Hancur Tablet Tidak Bersalut (FI IV)

Masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, masukkan 1

cakram pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air bersuhu 37° + 2° sebagai

media kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing

monografi. Pada akhir batas waktu seperti yang tertera pada monografi, angkat

keranjang dan amati semua tablet : semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1

tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet

lainnya : tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.

V. Aspek farmakologi

a. Dosis

5 – 100mg, 3 kali sehari (DI edisi 88 hal. 2103)

b. Indikasi

Untuk batuk yang memerlukan pengenceran dahak (ekspektoran), misalnya pada

keadaan batuk karena influenza, iritasi membran mukosa.

c. Efek samping

Kadang-kadang gangguan GI. Pernah dilaporkan efek samping: Sakit kepala,

vertigo, berkeringat banyak dan ruam kulit, juga dapat terjadi kenaikan

transaminase.

d. Kontra indikasi

Ulkus GI

e. ADME

Bromheksin Hcl diabsorpsi dari jalur saluran pencernaan, puncak plasma pada 1

jam setelah pemberian. Bromheksin kebanyakan diekskresikan di urin dan

sebagian kecil di ekskresikan di feces.

k. Daftar pustaka

Anonym, 1979, Farmakope Indonesia, Jakarta : Departemen Kesehatan Republik

Indonesia

Anonim, 2007, USP NF Asian Edition, volume I,Rockville : The United Sates

Pharmacopeial Convention.

Lieberman, L Lachman, 1989, pharmaceutical Dosage Form : Tablet Volume I, New

York : Marcel Dekker.