BAB I. PENDAHULUANA. Latar Belakang

Dewasa ini, kanker menjadi salah satu penyakit pembunuh utama di dunia, baik di negara maju maupun di negara yang sedang berkembang. Situasi sekarang di negara-negara maju seperti Amerika, Canada dan Jepang dalam tiga orang terdapat seorang meninggal karena kanker. Fenomena yang sering terjadi adalah seseorang diketahui mengidap kanker ketika telah berada pada stadium akhir (Lei Shu Hong, 2013). Badan Kesehatan Dunia (WHO) dan Serikat Pengendalian Kanker Internasional (UICC) memprediksi, akan terjadi peningkatan lonjakan penderita kanker sebesar 300 persen di seluruh dunia pada tahun 2030. Dari jumlah tersebut 70% berada di negara berkembang seperti Indonesia. Sementara itu Kepala Departemen Radioterapi Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo mengatakan bahwa, jumlah penderita kanker di Indonesia kian meningkat. Data dari Kementerian Kesehatan menyebutkan bahwa prevalensi kanker mencapai 4,3 banding 1.000 orang. Padahal data sebelumnya menyebutkan prevalensinya 1 banding 1.000 orang (Kemenkes, 2013).Seiring dengan peningkatan jumlah penderita kanker di dunia, saat ini juga telah banyak di temukan dan dilakukan terapi modalitas modern untuk mengobati penyakit kanker. Beberapa diantaranya dengan menggunakan terapi Bone Marrow Transplantation (BMT), Biotherapy dan Clinical Trials.Dengan perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi di bidang kesehatan khususnya dalam terapi kanker modern tersebut, maka sebagai tenaga kesehatan khususnya magister keperawatan kita dituntut untuk mampu mengembangkan ilmu pengetahuan dan riset dalam penanganan penyakit kanker.B. Tujuan

1. Tujuan Umum

Memberikan wacana tentang penanganan kanker dengan menggunakan terapi modalitas pada penyakit kanker. 2. Tujuan Khusus

a. Memberikan wacana tentang terapi Bone Marrow Transplantation (BMT)

b. Memberikan wacana tentang Biotherapy

c. Memberikan wacana tentang Clinical TrialsBAB II. TINJAUAN PUSTAKAA. Konsep Bone Morrow Tranplantation ( BMT )

1. Definisi Transplantasi sumsum tulang adalah suatu proses menggantikan sumsum tulang yang sakit atau rusak dengan sumsum tulang yang memiliki fungsi normal ( shirley E.Otto,2005).Transplantasi sumsum tulang adalah suatu metode terapi untuk berbagai keganasan dan penyakit non keganasanGambar 1. Donor Bone Marrow Cells Proliferate Recipient Bone Marrow

Sumber : www.medindia.net2. Jenis Transplantasi Sumsum Tulanga. Transplantasi sumsum tulang alogenik digunakan terutama untuk penyakit sumsum tulang dan bergantung pada ketersediaan antigen leukosit manusia (marker sel) yang cocok dengan donor, yang kemungkinan sangat membatasi jumlah transplan.Jika ditemukan donor alogenik, kira-kira 1-2 liter sumsum tulang harus amankan dibawah anastesi umum. Resipien harus menerima dosis kemoterapi yang ablatif dan kemungkinan Iradiasi Tubuh Total (Total Body Iradiation/TBI) untuk menghancurkan semua sumsum tulang sebelumya dan penyakit malignasi. Sumsum donor yang telah diambil diinfuskan secara intravena kedalam tubuh resipien dan mengalir ke tempat dalam tubuh yang menghasilkan sumsum tulang baru ini dikenal dengan nama engraftmen. Ketika engraftment telah selesai (2 sampai 4 minggu, kadang lebih lama). Sumsum tulang yang baru menjadi berfungsi dan mulai menghasilkan sel-sel darah merah,sel darah putih, dan keping darah.b. Transplantasi sumsum tulang otologus dipertimbangkan untuk dilakukan pada pasien dengan penyakit sumsum tulang yang tidak memiliki donor yang cocok untuk TST ologenik dan bagi pasien yang mempunyai sumsum tulang yang sehat tetapi membutuhkan dosis sumsum tulang ablatif kemoterapi untuk menyembuhkan malignasi agresifnya.

c. Transplantasi sumsum tulang singenik adalah tipe transplan yang paling jarang karena transplan ini membutuhkan saudara kandung identik untuk sumsum tulangnya. Jelasnya bahwa transplantasi singenik tidak menyebabkan rejeksi sumsum karena donor adalah jaringan identik yang sesuai dengan resipien. Proses transplantasi dan pengambilannya sama dengan trasnplan singenik juga seperti trasnplan singenik juga seperti trasnplan alogenik.3. Prosedur Transplantasi Sumsum Tulanga. Kegiatan PraterapiPengkajian status fisik dan psikososial resipien dan donor secara menyeluruh. b. Panen Sumsum TulangMemanen adalah proses pengambilan sumsum tulang untuk keperluan transplantasi, di lakukan di kamar bedah dengan anestesi umum. Metode pengambilan dengan cara penusukan dberulang pada krista iliaka posterior. Jumlah yang lazim adalah 10cc/kg BB. Sumsum tulang harus dipisahkan dengan lemakc. Regimen PerkondisianRegimen pengkondisian adalah proses penyiapan pasien untuk menerima sumsum tulang, meliputi kegiatan mengobliterasi penyakit keganasan, menghancurkan status imunologis pasien dan membuat ruangan rongga tulang untuk proliferasi sel bakal yang telah ditransplantasikan. Regimen pengkondisian ini melibatkan pemberian kemoterapi dosis tinggi dengan atau tanpa iradiasi tubuh total.

d. Transplantasi Sumsum Memasukan sumsum tulang ke dalam tubuh resipien melalui infus. Pada transplantasi autolog, sumsum tulang beku dibawa kedalam kamar resipien lalu dicairkan dan segera diinjeksikan dengan cepat secara intravena melalui kateter vena sentral. Pada transplantasi alogenik, sumsum tulang diberikan langsung pada saat pengambilan melalui kateter vena sentral.

e. Periode PencangkokanDilakukan 2 sampai 3 minggu segera setelah transplantasi. Selama masa ini pasien akan mengalami pansitopenia hebat dan imunosupresi.4. Komplikasi Transplantasi Sumsum Tulang ( Smeltzer & Bare, 2002 )Resipien transplantasi akan mengalami komplikasi toksik yang berhubungan dengan terapi imunosupresi. Komplikasi utama yang khas adalah : penolakan transplantasi, infeksi, pneumonitis, penyakit resipien lawan donor (Graft-Versus-Host-Disease/GVHD), dan rekurensi penyakit awal.5. Implikasi Keperawatan

Perawat mempunyai peranan yang besar dalam pelaksanaan BMT oleh karena itu perawat perlu paham tentang BMT mulai dari persiapan hingga monitoring efek samping agar dapat melakukan asuhan keperawatan secara tuntas. Hal yang harus dipahami perawat, meliputi :

a. Pengkajian Pratransplantasi

1) Resipien sumsum tulang Riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik, biopsi dan aspirasi sumsum tulang sitogenik, kimia darah, hitung darah lengkap, trombosit, retikulosit, penentuan tipe ABO dan rhesus, profil koagulasi, imunoelektroforesis serum, imunoglobulin kuantitatif, penapisan hepatitis, titer sitomegalovirus, HIV, herpes simplek, urinalisis, klirens kreatinin, dan kuantitatif protein, rongent toraks, EKG, ekokardiogram, tes fungsi paru, rongent sinus,tes alergi, konsultasi terapi fisik, konsultasi gigi, konsultasi diit, konsultasi psikolog/psikiatri, konsultasi mata, konsultasi bagian bedah

2) Donor sumsum tulangRiwayat penyakit dan pemeriksaan fisik, profil kimia, hitung darah lengkap,trombosit, penentuan tipe ABO dan rhesus, penapisan hepatitis, titer sitomegalovirus, HIV, dan herpes simplek, rongent torak, EKG, urinalisisb. Monitoring efek samping dan tindakan keperawatan

1) Mukositis dan diare. Tindakan yang dilakukan adalah pemberian nutrisi parenteral dan menejemen nyeri.

2) Mual dan muntah. Tindakan yang diberikan adalah maintenance pemenuhan nutrisi adekuat dan kolaborasi pemberian antiemetik. 3) Kehilangan rambut. Tindakan yang diberikan adalah memenuhi kebutuhan konsep diri terutama yang berkaitan dengan estetika.

4) Infertilitas. Tindakan yang dilakukan adalah menyediakan konsultan yang dapat membantu klien terapi fertilitas.

5) Keracunan organ ( hati, paru,tulang ). tindakan yang dilakukan adalah meminimalisasi gangguan kebutuhan yang terkait fungsi organ tersebut.

6) Kanker sekunder. Perlu mengkaji faktor resio kanker lanjutan sebelum tindakan BMT.

6. Kajian Jurnal Judul penelitian : Allogenic bone marrow transplantation compared to peripheral blood stem cell transplantation for the treatment of hematologic malignancies : a meta-analysis based on time-to-event data from randomized controlled trials oleh Chang ( 2011 ). Hasil dari penelitian menunjukkan bahwa :

a. Dibandingkan PBSCT (Peripheral Blood Stem Cell Transplantation), BMT bisa menurunkan hematopoetik dan bersama-sama memiliki persamaan dalam hal ini /khususnya dari penyakit akut dan kronik GVHD (Graft-Versus-Host-Disease), gabungan antara TRM (Transplant-Related Mortality),LFS (Leukemia-Free-Survival), dan OS (Overall Survival) yang menggunakan dua jenis pengobatan harus selalu diobservasi, dikarenakan memiliki resiko tinggi khususnya untuk penyakit maligna setelah menggunakan BMT. Ada beberapa pendapat yang bisa dikombinasi dari penyakit akut GVHD menggunakan PBSCT, lebih sedikit atau lebih rendah angka kejadian untuk penyakit akut dibandingkan setelah menggunakan OS

b. Penurunan signifikan kejadian nilai II-IV akut GVHD setelah BMT dibandingkan setelah PBSCT

B. Konsep Bioterapi1. Definisi Bioterapi didefinisikan sebagai terapi dengan agens yang diambil dari sumber biologis dan atau yang mempengaruhi respon biologis (Black & Hawsk ,2005). Inti dari bioterapi adalah meningkatkan respons immunitas. Istilah imunoterapi sering digunakan bergantian dengan bioterapi . Tujuan terapi adalah untuk meningkatkan kekebalan tubuh. 2. Jenis-Jenis/Macam-Macam Bioterapi Dan Mekanisme Kerjanya Macam-macam bioterapi ( imunoterapy ) menurut Zen Yixin dan Xia Jianchuan dalam Sherley ( 2005 ) terutama mencakup 5 jenis yaitu :

a. Stimulasi nonspesifik imunitas

1) BCG ( Bacille Calmette Guerin )

Gabungan BCG dan Kemoterapi untuk terapi leukemia pada anak dengan hasil relatif baik. Terbukti pula sebagai terapi melanoma , limfosarcoma, dan karsinima buli-buli . Diberikan dengan cara digoreskan pada kulit , suntikan intra dermal dan untuk kanker buli-buli dengan diinfuskan ke dalam buli-buli.

2) Corynebacterium parpum ( CP )

CP diberikan intra capital untuk menghilangkan efusi pleura, acites maligna. Injeksi intra tumor pada kanker paru, mamae, melanoma terhadap tumor stadium lanjut berefek positif.

3) Polisakarida

Yang sering digunakan adalah Lentinan { ( polisakarida jamur Xianggu ( lentinus edodes ) }, krestin { polisakarida jamur yunzhi ( Coriolus versicolor)}, alfa poliresistin ( peptida polosakarida dan biakan streptokokus alfa hemolitikus strain 33 ) . semua termasuk imunostimulan nonsfesifik , dapat merangsang hiperplasia makropag mononukleat , meningkatkan aktivitas sel T dan sel NK, secara klinis terutama untuk terapi adjuvan tumor saluran cerna.

4) Ekstrak Jaringan dan sel imun

Sedian berasal dari jaringan imunitas ( kelenjar timus , limpa , kelenjar limfe dan sel limfosit tepi , memiliki efek memacu deferensiasi maturasi sel T dan respon sel T terhadap antigen , memperkuat aktivitas sel CTL dan NK, memulihkan fungsi imun pasien dengan fungsi imunitas sel T yang rendah serta membantu tubuh melawan infeksi virus dan tumor.b. Efek Anti Tumor dari sitokin

1) Interleukin-2 ( IL-2 ) berfungsi :merangsang sel T teraktivasi untuk tumbuh dan berdeferensiasi memperkuat efek letal dari sel T, merangsang proliferasi leukosit dan produksi imunoglobulin , memacu sel B mengekspresikan reseptor IL-2 , merangsang efek sitotoksik dari makrofag mononukleat, memacu proliferasi sel NK, memperkuat efek letal dari sel NK.melalui aktivasi LAK dan Faktor yang dibutuhkan dari amplifikasi dan aktivasi LAK dan TIL. Melalui aktivasi efek sitotoksi dari sel CTL, makrofag, sel NK, sel LAK dan TIL serta menginduksi sel efektor memproduksi TNF dan sitokin lain, menyebabkan sel tumor terbasmi. IL-2 juga dapat berefek antitumor melalui stimulasi produksi antibodi.2)Interferon

Efeknya mencakup:meredakan kecepatan replikasi sel ,efek sitotoksi langsung membunuh sel kanker, memacu diferensiasi sel, menginduksi sel tumor, berdeferensiansi normal, mengubah sifat permukaan sel kanker meningkatkan ekspresi anti gen MHCI dan MHCII pada sel tumor, mengaktifasi makrofag mononukleat, sel T, sel NK, modulasi produksi antibodi, dan lain-lain.

3).Faktor nekrosis tumor (TNF)TNF terdiri atas 2 golongan yaitu, TNF- (dihasilkan dari makrofag mononukleat) dan TNF- (dihasilkan dari limfosit T). TNF berefek antitumor, modulasi respon imun, modulasi metabolisme fisik dan induksi deferensiasi sel, stimulasi pertumbuhan sel, induksi efek antivirus sel dan aktifitas biologis lainnya. TNF melalui efek sitotoksik sel makrofag, sel NK, CTL, dan LAK berefek mematikan sel tumor atau menghambat proliferasinya, menyebabkan nekrosis tumor, volumenya mengecil hingga lenyap. Juga dapat berefek memutus pasokan darah tumor, memacu reaksi inflamasi hospes, stimulasi produksi antibodi sitotoksik spesifik tumor dan lain lain.4). Faktor stimulasi koloni (CSF)

CSF adalah sejenis protein spesifik yang memodulasi pembukaan sel darah, termasuk faktor stimulasi koloni, granulosit (G-CSF), faktor stimulasi koloni makrofag ( M-CSF), dan faktor stimulasi koloni multiguna (multi-CSF, yaitu IL-3), juga mencakup eritroprotein (EPO) dan trombopoietin (TPO), dll.Berperan dengan cepat meningkatkan jumlah granulosit, membantu sumsum tulang pulih dari kondisi depresi akibat radioterapi dan kemoterapi dan memperkuat efek infeksi.c. Antibodi monoklonal dalam terapi tumor

Antibodi monoklonal adalah antibodi spesifik yang langsung melawan antigen tertentu pada permukaan sel. Antibodi monoklonal ( MAb) dapat mendeteksi secara dini kanker dan dapat digunakan sebagai terapi kanker bersama kemoterapi dan radioisotop.d. Imunoterapi selular adoptif

Imono selular adoptif adalah menginfuskan sel efektor imun antitumor untuk meningkatkan imunitas pasien melawan tumor. Dewasa ini sel imun aktif yang digunakan untuk imunoterapi adoptif terutama mencakup beberapa jenis berikut:

1) Sel pembunuh yang diaktivasi limfokin (LAK/ lymphokine activated killer cells)2) Limfosit infiltrasi tumor (TIL)

3) Sel pembunuh diinduksi sitokin (CIK/ cytokine induced killer cells)4) Sel efektor antitumor lainnya, yaitu sel pembunuh diaktivasi antigen tumor (TAK/ tumor antigen activated killer cell), monosit pembunuh teraktivasi (AKM), sel pembunuh alamiah (NK), limfosit T sitotoksik (CTL) dll. Mereka memiliki potensi penggunaan klinis yang luas.

e. Terapi vaksin tumor

Prinsip dasar vaksin tumor adalah menggunakan antigen tumor, melalui imunitas aktif menginduksi tubuh menghasilkan efektor antitumor spesifik, merangsang mekanisme imun protektif tubuh sendiri hingga dapat menterapi atau mencegah rekurensi tumor. f. Terapi gen terhadap tumor

Yang dimaksud terapi gen adalah memasukkan gen berfungsi normal ke dalam sel target untuk mengoreksi atau memperbaiki defek akibat gen patogenik, hingga mencapai tujuan terapi.

3. Mekanisme Kerja Bioterapi (Zhong , 2011 ) Mekanisme yang beragam telah dilakukan oleh obat bioterapi untuk mencapai terapi efektif dan modulasi penyakit . Hal ini termasuk penggantian enzim langsung, stimulasi sinyal respons biologis , enzim inhibisi , fungsi efektor , Toksin konjugasi ,sitokin dan blokade faktor pertumbuhan .

4. Keselamatan Dan Efek Samping Dari Bioterapi ( Zhong, 2011)Penggunaan bioterapi dalam pengobatan kanker membawa risiko respon imun dan berbagai efek samping yang terkait dengan target spesifik dan efek samping organ-spesifik. Efek samping Bioterapi, meliputi :

a. Reaksi imun akut Reaksi anafilaksis akut dan anafilaktoid biasanya digambarkan untuk cetuximab yang dimiliki dikaitkan dengan antibodi IgE yang sudah ada terhadap galaktosa - 1,3- galaktosa yangdiekspresikan pada molekul cetuximab.

b. Imunogenisitasc. Infeksi

d. Penyakit autoimun

Bioterapi seperti antibodi monoklonal memiliki kapasitas tindakan imunomodulator menyebabkan berbagai kondisi , seperti Lupus , penyakit tiroid , dan kolitis autoimun . Anti - sitotoksik seperti ipilimumab dan tremelimumab meningkatkan stimulasi sel T telah terbukti sebagai antitumor , tetapi juga menyebabkan enterocolitis autoimun , immunerelated efek samping seperti ruam dan hepatitis.e. Kanker

Beberapa terapi antibodi seperti infliximab dan ditemukan merangsang tumorigenicity pada pasien auto-imun .f. Gangguan trombosit dan trombotik

Beberapa bioterapi dapat menyebabkan penurunan jumlah trombosit.

g. Dermatitis

Antibodi EGFR - spesifik cetuximab tersebut dan panitumumab umumnya dapat menyebabkan ruam kulit pada wajah dan bagian atas tubuh, diperkirakan bagian aksi farmakosinamik.

h. CardiotoxicityTrastuzumab , antibodi monoklonal manusiawi yang digunakan untuk pengobatan kanker payudara ditemukan sebagai cardiotoxicity peristiwa buruk dan tak terduga. i. Hiper Sitokin

Sitokin storm adalah hypercytokinaemia tidak terkendali yang menyebabkan beberapa organ sebagai efek samping menonjol pada penggunaan muromonab , alemtuzumab , rituximab yaitu antibodi monoklonal manusiawi menyebabkan sitokine storm parah ketika diberikan kepada enam sukarelawan pria sehat.

5. Implikasi Keperawatan Pada Pasien Yang Diberikan Bioterapi

Asuhan keperawatan pada pasien yang dilakukan pengobatan dengan bioterapi dapat memberikan hasil yang bermakna sehingga pasien dapat meningkatkan kualitas hidupnya, namun demikian tidak jarang terjadi efek samping mulai dari yang ringan sampai yang berat. Adanya efek samping yang timbul dapat menimbulkan kecemasan dan ketidak berdayaan serta akibat yang lebih fatal. Perawat mempunyai peran yang sangat penting dalam manajement asuhan keperawatan pasien yang dilakukan bioterapi. Untuk dapat melakukan asuhan keperawatan dengan baik dibutuhkan pengetahuan dan kompetensi yang baik khususnya yang terkait dengan pasien kanker dan bioterapi .Peran perawat difokuskan pada memberikan pendidkan kesehatan tentang prosedur bioterapi yang akan dilakukan,hal-hal yang mungkin timbul atau dirasakan pasien berkaitan dengan efek samping dan hal- hal atau intervensi keperawatan yang harus dilakukan jika terjadi efek samping.6. Kajian Ilmiah Bioterapi

Trends pengobatan kanker saat ini adalah mengkombinasikan bioterapi dengan kemoterapi (OShaughnessy, 2011).Hal ini akan di bahas dalam clinical trials. Pemberian bioterapi bersamaan dengan kemoterapi akan memberikan pengaruh lebih signifikan karena kemoterapi bertujuan untuk menghancurkan sel- sel kanker dan bioterapi meningkatkan imunitas klien kanker. Hal tersebut sesuai dengan penelituan yang dilakukan oleh Koji Oba ( 2009 ) berjudul : Individual Patient Based Meta- Analysis of Lentinan for Unresectable/Recurent Gastric Cancer Penelitin ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh imunokemoterapi dengan lentinan dibandingkan dengan kemoterapi saja di evaluasi pada pasien dengan kanker lambung melalui metaanalisis. Metode yang digunakan adalah randomised control trialsDari hasil analisis didapatkan bahwa lentinan secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pada pasien kanker lambung stadium lanjut yang sudah dilakukan operasi dan kambuh berulang ( logrank stratified p=0,011). Rasio hazard keseluruhan adalah 0,80. ( interval kepercayaan 95 % =0,68 0,95). C. Konsep Clinical Trials

1. Definisi

Clinical Trials adalah studi yang dilakukan untuk mengevaluasi terapi atau pengobatan baru ( Black & Hawks, 2009). Clinical trial dilakukan untuk membuktikan temuan-temuan ilmu pengetahuan baru yang telah diuji secara invitro sehingga dapat menimbulkan hal baru yang efektif diterapkan secara nyata pada manusia atau invivo. 2. Desain Clinical TrialsClinical trials terdiri dari 4 fase, yaitu : a. Fase I

Fase I merupakan fase awal percobaan mengevaluasi obat baru atau kombinasi obat pada manusia. Tujuan pengujuan adalah mempelajari farmakologi obat pada manusia, menentukan Maximum Tolerated Dose ( MTD), menggambarkan respons obat tersebut pada tubuh manusia. Pada pengujian ini tidak ada jaminan perbaikan kondisi pasien sebagai subyek uji. Subyek uji sedikit, dengan kondisi penyakit yang kronis dan penyakit yang tidak ada obatnya.

b. Fase II

Merupakan tindak lanjut dari fase I, jika ditemukan ada ketidak efektifan hasil uji. Pada fase ini dapat berupa percobaan agen/obat tunggal atau kombinasi beberapa obat. Fase ini bertujuan untuk menentukan efektifitas obat terhadap penyakit tertentu seperti tumor. Subyek uji adalah pasien dengan kondisi tertentu dengan jumlah yang lebih banyak dan tanpa kelompok kontrol. Contoh fase II adalah pengujian obat kanker. Jika obat A diberikan pada kanker tertentu maka mempunyai efektifitas 30%, jika obat B diberikan pada pasien yang sama maka mempunyai efektifitas 40%. Maka jika kedua obat itu digabungkan/kombinasi maka kemungkinan akan mendapat efek 70% dalam fase II clinical trials. c. Fase III

Merupakan tindakan pengujian pengobatan baru dibandingkan dengan pengobatan standar. Maka pada fase ini memerlukan kelompok kontrol yang mengikuti terapi standar. Hasilnya adalah bagaimana efektifitas terapi baru dibandingkan terapi standar. Proses sampling dengan randomized, dan dilakukan pengendalian terhadap faktor-faktor bias dalam percobaan seperti lingkungan, respons penyakit dan sebagainya. Sampel dalam jumlah besar. Contoh pengujian obat kanker baru dibandingkan dengan obat kanker standar yang biasa di pakai.d. Fase IV

Fase ini adalah fase mengenalkan obat baru yang telah lolos pengujian pada fase sebeumnya. Maka pada fase ini lebih pada memonitor efek obat. 3. Hasil Clinical Trialsa. Clinical trials fase I

1) Krop.et.al ( 2010), tentang Phase I Study of Trastuzumab-DM1, an HER2 Antibody- Drug Conjugate, iven Every 3 Weeks to Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Tujuan penelitian untuk mengevaluasi keamanan, farmakokinetik dan eliminasi obat Trastuzumab-DM1. Metode penelitian dengan kohort studi di mana sampel di berikan obat Trastuzumab-DM1dengan dosis mulai dari 0,3 mg/kg hingga 4,8 mg/kg. Hasilnya MTD didapatkan 3,6 mg/kg, eliminasi obat tercepat