BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK FKUP/RSHS BANDUNGOleh : R.D. Robin Hendra WibowoSub Bagian : Tumbuh Kembang / Pediatri SosialPembimbing : Dr. H. Kusnandi Rusmil,dr.,SpA(K),MM

dr. H. Eddy Fadlyana, SpA(K),M.Kes dr. Meita Dhamayanti SpA(K),M.Kes

dr. Rodman Tarigan, SpAHari/tanggal : Selasa, 9 Oktober 2012

Hipotesa Barker – Fetal Developmental Origin of Heart Disease

PendahuluanPenyakit jantung adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas global dan tidak lagi terbatas pada ekonomi negara-negara maju1. Faktor-faktor risiko penyakit jantung yang diketahui seperti usia, jenis kelamin, disposisi genetik, merokok, hipertensi, diabetes melitus, hiperlipidemia dan obesitas(2) memiliki kemampuan terbatas untuk memprediksi terjadinya penyakit jantung dan hanya memberikan sedikit wawasan mengapa ada orang yang mengidap penyakit ini sedangkan lainnya tidak.(3) Distribusi sosial dan geografis yang berlawanan dari penyakit jantung iskemik, mengapa penyakit "yang berhubungan secara global dengan kemakmuran sekarang merupakan penyakit yang paling umum pada masyarakat miskin di Inggris dan di antara orang dengan pendapatan terendah" mendorong Barker dan rekannya untuk mengusulkan hipotesis bahwa hambatan pertumbuhan janin dan berat badan rendah pada bayi berkaitan dengan peningkatan risiko penyakit jantung 1

Perkembangan Asal-Usul Penyakit DewasaHipotesis perkembangan asal-usul penyakit dewasa sering disebut 'hipotesis Barker” menyatakan bahwa pengaruh buruk pada awal pengembangan dan terutama selama kehidupan intrauterin, dapat mengakibatkan perubahan permanen pada fisiologi dan metabolisme, yang mengakibatkan peningkatan risiko penyakit di masa dewasa.

Berat Badan Lahir Rendah dan Penyakit Kardiovaskular Saat DewasaKonsep bahwa peristiwa kehidupan awal memiliki efek jangka panjang terhadap kesehatan saat dewasa telah lama diketahui. Kermack et al (1934)19 melaporkan bahwa angka kematian dari semua penyebab kematian di Inggris dan Swedia menurun pada setiap tahunnya pada kelompok kelahiran antara tahun 1751 dan 1931. Mereka menyimpulkan bahwa itu merupakan hasil dari perbaikan kondisi hidup anak dan menunjukkan pentingnya kondisi lingkungan yang baik selama masa kanak-kanak dalam memprediksi kesehatan masa depan individu.19

Mekanisme Yang MemungkinkanFenomena yang paling diterima sebagai yang mendasari hipotesa asal usul perkembangan ini adalah programming. Ini adalah proses dimana stimulus atau gangguan selama periode sensitif atau kritis memiliki efek jangka panjang yang ireversibel terhadap pertumbuhan. Mekanisme lain yang juga diterima antara lain gangguan gizi janin dan paparan glukokortikoid yang meningkat.3

KesimpulanPenyakit jantung adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia . Faktor-faktor risiko yang telah diketahui tidak dapat menjelaskan perbedaan kerentanan terhadap penyakit kardiovaskuler di antara individu. Saat ini sudah ada banyak bukti di populasi yang berbeda yang secara global menghubungkan kondisi kehidupan awal dengan risiko penyakit kardiovaskular di kemudian hari. Tantangan bagi penelitian masa depan adalah untuk mengungkap mekanisme yang mendasari dan cara yang akan mengarah ke intervensi yang tepat dan waktunya pada awal kehidupan dan dengan demikian mengurangi insiden dan keparahan penyakit kardiovaskular.

1

Hipotesa Barker – Fetal Developmental Origin of Heart Disease

PENDAHULUAN

Penyakit jantung adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas secara global dan tidak

lagi terbatas pada ekonomi negara-negara maju1. Hal ini menyumbang hampir 30% dari seluruh

kematian di dunia.(1) Faktor-faktor risiko penyakit jantung yang diketahui seperti usia, jenis

kelamin, disposisi genetik, merokok, hipertensi, diabetes melitus, hiperlipidemia dan obesitas(2)

memiliki kemampuan yang terbatas untuk memprediksi terjadinya penyakit jantung dan hanya

memberikan sedikit wawasan mengapa ada orang yang mengidap penyakit ini sedangkan lainnya

tidak.(3) Distribusi sosial dan geografis yang berlawanan dari penyakit jantung iskemik, mengapa

penyakit "yang berhubungan secara global dengan kemakmuran sekarang merupakan penyakit yang

paling umum pada masyarakat miskin di Inggris dan di antara orang dengan pendapatan terendah"

mendorong Barker dan rekannya untuk mengusulkan hipotesis bahwa hambatan pertumbuhan

janin dan berat badan rendah pada masa bayi berkaitan dengan peningkatan risiko penyakit

jantung dewasa. 1

PERKEMBANGAN ASAL-USUL PENYAKIT DEWASA

Hipotesis perkembangan asal-usul penyakit dewasa sering disebut 'hipotesis Barker”

menyatakan bahwa pengaruh buruk pada awal pengembangan dan terutama selama kehidupan

intrauterin, dapat mengakibatkan perubahan permanen pada fisiologi dan metabolisme, yang

mengakibatkan peningkatan risiko penyakit di masa dewasa. Hipotesis ini

awalnya berkembang dari pengamatan oleh Barker dan rekannya bahwa daerah di Inggris yang

memiliki tingkat tertinggi dari kematian bayi di awal abad kedua puluh juga memiliki tertinggi tingkat

kematian penyakit jantung koroner pada dekade berukutnya.2 Dimana penyebab paling umum yang

terdaftar sebagai penyebab kematian bayi pada awal abad kedua puluh adalah berat lahir rendah,

dari pengamatan ini timbul hipotesis bahwa bayi dengan berat lahir rendah yang bertahan hidup

pada masa bayi dan kanak-kanak mungkin berada pada peningkatan risiko penyakit jantung koroner

di kemudian hari.3

Dua penelitian besar terhadap bayi laki-laki yang lahir di Sheffield dan Hertfordshire pada

kuartal pertama abad ke-20 menunjukkan hubungan yang kuat antara kematian akibat penyakit

jantung koroner dan berat lahir yang rendah, lingkar kepala atau Ponderal

index.4,5 Hal ini terutama terjadi pada bayi yang lahir dengan hambatan pertumbuhan

daripada bayi yang lahir prematur. Hasil telah sejak direplikasi dalam penelitian lain dari banyak

negara yang berbeda, serta pada wanita

2

Saat ini telah dijelaskan mengenai hubungan antara kecilnya ukuran tubuh saat lahir dan

penyakit lain yang diketahui merupakan faktor risiko untuk penyakit jantung koroner, termasuk

hipertensi, diabetes melitus tipe 2 dan hiperlipidemia. Sebuah tinjauan sistematis terakhir

melaporkan bahwa sebagian besar dari 80 studi tentang orang dewasa dan anak-anak menunjukkan

terjadi penurunan 2-mmHg pada sistolik peningkatan tekanan darah per kilogram dari berat badan

lahir.6 Selain itu saat ini banyak laporan mengenai hubungan antara ukuran tubuh saat lahir dengan

gangguan metabolisme glukosa dan insulin. Secara khusus, berat badan lahir rendah telah dikaitkan

dengan peningkatan resistensi insulin, glukosa puasa yang lebih tinggi dan peningkatan kejadian

diabetes melitus tipe 2. Ada juga beberapa bukti

hubungan antara berat lahir rendah dengan gangguan sekresi insulin, namun hal ini masih kurang

consistent.3

Lingkar perut Neonatal telah terbukti dapat memprediksi kolesterol plasma dan kadar

fibrinogen pada pria di kemudian harinya. Keduanya merupakan faktor risiko untuk terjadinya

penyakit jantung koroner.7,8 Ia mengemukakan bahwa lingkar perut saat lahir dapat mencerminkan

ukuran hati, dimana pertumbuhannya mungkin terganggu pada bayi yang dilahirkan kecil, mungkin

sebagai akibat redistribusi aliran darah ke organ penting seperti jantung dan otak dengan

mengorbankan organ abdominal seperti hati. Namun, ada belum adabukti langsung seperti

hubungan sebab akibat.

Hasil lain menunjukkan adanya kaitan berat badan saat lahir dengan

peningkatan insiden penyakit paru-paru kronis, psikologis9 dan dengan perubahan karakteristik pola

sidik jari, 10,11 Dibawah ini di ditampilkan penyakit-penyakit yang berhubungan dengan berat badan

lahir rendah yang diterima secara luas dan melalui studi terhadap banyak populasi yang berbeda

(Tabel 1). 3

Tabel 1. Penyakit yang berhubungan dengan berat badan lahir rendah

Penyakit yang diterima secara luas berhubungan dengan ukuran kecil saat lahir

Hipertensi

Penyakit jantung koroner

Diabetes yang tidak tergantung insulin

Stroke

Dislipidemia

Peningkatan faktor pembekuan

Gangguan perkembangan sistem saraf

Penyakit yang belum diterima secara luas berhubungan dengan ukuran kecil saat lahir

3

Penyakit kronik paru

Depresi

Schizophrenia

Problem perilaku

Perkawinan

Pola sidik jari

Kidal

Penurunan ukuran uterus dan ovarium

Kanker payudara

Kanker testis

Pertumbuhan Anak usia dini dan penyakit di kemudian hari

Pengaruh ukuran kecil saat lahir dapat dipengaruhi oleh pola pertumbuhan anak. Anak yang

lahir di Helsinki antara 1934 dan 1944 yang kemudian berkembang menjadi penyakit jantung

koroner, hipertensi dan diabetes pada saat dewasa pada umumnya pendek dan kurus saat lahir,

memiliki pertumbuhan yang buruk pada tahun pertama kehidupan, tetapi kemudian mengalami

peningkatan penambahan berat badan dikemudian hari.12-15 Dengan demikian, tampak bahwa ada

peningkatan risiko penyakit ini di masa dewasa pada individu dengan pertumbuhan terhambat

sebelum lahir dapat diperburuk oleh kegagalan pertumbuhan pada tahun pertama setelah lahir, dan

dengan peningkatan berat badan yang cepat di masa kecil. Namun, belum jelas apakah intervensi

pada salah satu tahap ini kali akan dapat mengubah hasil tersebut.3

Hubungan dengan berat plasenta

Peningkatan risiko berbagai penyakit dewasa digambarkan tidak hanya terkait pada bayi lahir kecil,

tetapi juga pada hubungan yang tidak normal antara berat berat lahir dan plasenta. Bayi yang

lahir kecil dibanding ukuran plasenta memiliki peningkatan risiko berkembang hipertension.14,16 Hal

menarik yang perlu dicatat bahwa berat lahir rendah dalam kaitannya dengan berat plasenta juga

telah dikaitkan dengan kegagalan pertumbuhan dalam 18 bulan pertama pada bayi yang

dilahirkan dengan hambatan pertumbuhan.15 Di sisi lain, bayi yang kemudian berkembang menjadi

diabetes tipe 2, kadang-kadang disertai dengan hipertensi, dilaporkan memiliki plasenta yang kecil

dibanding berta badan lahirnya.15,18 Ini mungkin menunjukkan bahwa ada mekanisme berbeda yang

mendasarinya.

Berat Badan Lahir Rendah dan Penyakit Kardiovaskular Saat Dewasa

4

Konsep bahwa peristiwa kehidupan awal memiliki efek jangka panjang terhadap kesehatan saat

dewasa telah lama diketahui. Kermack et al (1934)19 melaporkan bahwa angka kematian dari semua

penyebab kematian di Inggris dan Swedia menurun pada setiap tahunnya pada kelompok kelahiran

antara tahun 1751 dan 1931. Mereka menyimpulkan bahwa itu merupakan hasil dari perbaikan

kondisi hidup anak dan menunjukkan pentingnya kondisi lingkungan yang baik selama masa kanak-

kanak dalam memprediksi kesehatan masa depan individu.19

Forsdahl (1977) 20 menemukan hubungan geografis di Norwegia antara mortalitas akibat penyakit

jantung arteriosclerotik pada pria dan wanita berusia antara 40 dan 69 tahun pada tahun 1964

sampai 1967 dan tingkat kematian bayi pada tahun 1896 sampai 1925. Dia menyatakan bahwa

"kemiskinan yang besar di masa kecil dan masa remaja diikuti oleh kesejahteraan merupakan faktor

risiko untuk penyakit jantung arteriosclerotic." 20

Barker dan rekannya mempelajari catatan berat badan lahir dan berat badan pada usia 1

tahun dari semua bayi yang lahir di hertfordshire antara tahun 1911 sampai 1930 dan mendapatkan

bukti pertama bahwa penyakit jantung koroner mungkin berasal dalam rahim atau selama masa

bayi.21,22 Mereka menunjukkan bahwa makin rendah berat lahir dan berat badan pada usia 1 tahun

masing-masing terkait dengan peningkatan risiko kematian akibat penyakit kardiovaskuler

berikutnya dimasa dewasa. Kecenderungan Untuk kematian prematur akibat penyakit

kardiovaskuler adalah sama pada pria dan wanitta dan menurun dengan meningkatnya berat

lahir hingga 9,5 lb (43 kg).22 Diperkirakan ada peningkatan dua kali lipat dari mortalitas pada berat

badan lahir yang tertinggi hingga terendah yang sama pada pria dan wanita. Namun, ada perbedaan

pada peningkatan angka kematian pada kelompok yang berat lahirnya lebih tinggi dari 9,5 lb (43 kg),

yang menunjukkan hubungan berbentuk "U".

Penelitian selanjutnya di Inggris, Eropa, dan Amerika Serikat telah mengkonfirmasi temuan

ini dan menunjukkan bahwa hambatan pertumbuhan janin membawa risiko penyakit jantung

dewasa. Walaupun sebagian besar penelitian ini terbatas pada berat lahir sebagai ukuran

pertumbuhan janin, ada bukti menunjukkan bahwa proporsi tubuh saat lahir seperti indeks Ponderal

(weight/length3) lebih baik dalam memperkirakan penyakit jantung koroner dari pada berat badan

lahir di Finlandia23 dan rasio berat badan lahir rendah-lingkar kepala memperkirakan angka kematian

karena stroke di Inggris. 24 Ini juga telah dinyatakan bahwa ketidak sesuaian antara ukuran

plasenta dan janin dapat menyebabkan terjadinya adaptasi sirkulasi pada

janin, mengubah struktur arteri pada anak, dan hipertensi pada orang dewasa.16

Berat Badan Lahir dan Faktor Risiko

5

Penelitian berikutnya telah menunjukkan bahwa selain berat badan lahir yang rendah dan

parameter lain untuk ukuran yang kecil saat lahir dikaitkan dengan perkembangan penyakit

kardiovaskular di kemudian hari, mereka juga berkaitan dengan peningkatan faktor risiko penyakit

kardiovaskuler.1

Tekanan Darah Tinggi

Tekanan darah yang meningkat adalah faktor risiko yang sudah jelas untuk penyakit jantung. Bukti

untuk hubungan ini didapat dari studi observasional skala besar antara lain adalah

Framingham Study dan The Seven Countries Study. Berat badan lahir telah menjadi indikator yang

paling banyak dipelajari dalam studi retrospektif, terutama karena ketersediaannya catatan yang

ada atau ingatan pribadi pasien. Tekanan darah adalah indikator yang paling sering

dilaporkan karena pengukurannya tidak invasif, cepat dan mudah. 1

Banyak studi yang mendapatkan adanya hubungan antara berat badan lahir rendah dengan kejadian

hipertensi dan penyakit kardiovaskuler saat dewasa. Adanya peningkatan insiden penyakit darah

tinggi pada anak-anak dan dewasa didapatkan pada individu dengan berat badan lahir rendah.1

Penyebab terjadinya darah tinggi pada individu dengan berat badan lahir rendah masih

diperdebatkan. Kemungkinannya antara lain diakibatkan adanya redistribusi darah dari hepar,

organ-organ dan ginjal ke otak yang menyebabkan terjadinya perkembangan yang ditidak sempurna

dari organ-organ tersebut. Didapatkan bahwa anak-anak yang pertumbuhannya terhambat memiliki

ginjal yang ukurannya lebih kecil dan nefron yang jumlahnya lebih sedikit.1

Sindroma metabolik

Sindrom metabolik, sindrom resistensi insulin atau sindrom X, yang mencakup kombinasi hipertensi,

diabetes tipe 2, dan resistensi insulin yang secara konsisten berhubungan dengan berat lahir

rendah yang tampak pada sejumlah besar studi di populasi yang berbeda.1

Serum Lipid dan Faktor Pembekuan

Peningkatan konsentrasi plasma fibrinogen, indicator koagulabilitas darah, serta low-density-

lipoprotein kolesterol yang merupakan faktor risiko peyakit kardiovascular, telah

terbukti berhubungan dengan pertumbuhan janin yang terhambat. Studi di Sheffield, Inggris,

menunjukkan bahwa neonatus dengan tubuh pendek dan berat lahir rendah dalam kaitannya

dengan ukuran kepalanya mengalami gangguan metabolisme kolesterol

dan koagulasi darah. Secara khusus penurunan lingkar perut saat lahir yang dapat memprediksi

peningkatan konsentrasi serum total dan LDL cholesterol dan apolipoprotein B baik pada pria

maupun wanita. 25

6

Pada akhir kehamilan, janin menanggapi gizi kurang dengan mempertahankan pertumbuhan otak

dengan mengorbankan tubuh. Adaptasi ini mempengaruhi liver dan secara permanen

mengubah fungsi metabolismenya. 26 Karena metabolisme kolesterol dan fibrinogen diatur oleh

liver, salah satu interpretasi dari temuan ini adalah bahwa lingkar perut yang lebih kecil saat lahir

mencerminkan pertumbuhan liver dan fungi metabolismenya.26 Sedangkan profil

lipid aterogenik mungkin terkait dengan transisi dari gizi ibu yang kurang pada kehamilan dini

menjadi gizi yang cukup di kemudian hari.

Pria yang memiliki lingkar perut kecil saat lahir tamapk memiliki konsentrasi serum total dan LDL

kolesterol saat dewasa. 25 selain itu tampak juga peningkatkan konsentrasi plasma fibrinogen, faktor

risiko utama untuk kematian akibat penyakit jantung koroner yang metabolismenya diatur oleh

hati.26 Secara keseluruhan, hubungan antara konsentrasi lipid serum dengan ukuran saat lahir

kurang konsisten dibandingkan hubungannya dengan hipertensi atau diabetes.

MEKANISME YANG MEMUNGKINKAN

Fenomena yang paling diterima sebagai yang mendasari hipotesa asal usul perkembangan ini adalah

pemrograman (programming). Ini adalah proses dimana stimulus atau gangguan selama periode

sensitif atau kritis memiliki efek jangka panjang yang ireversibel terhadap

pertumbuhan. Mekanisme lain yang juga diterima antara lain gangguan gizi janin

dan paparan glukokortikoid yang meningkat.3 McCance dan Widdowson merupakan yang

pertama untuk menunjukkan bahwa periode singkat kekurangan gizi secara permanen dapat

mengurangi jumlah sel-sel di organ tertentu.27 Ini adalah mekanisme yang kuat dimana kekurangan

gizi secara permanen dapat mengubah atau memprogram tubuh.28 Kurang gizi juga dapat

mempengaruhi distribusi jenis sel, pola sekresi hormon, aktivitas metabolisme, dan struktur organ. 28

Selain itu genetik dan epigenetik mungkin terkait. 3

KONSEP PEMOGRAMAN (“ PROGRAMMING CONCEPT”)

Kejadian di awal kehidupan dapat mempengaruhi hasil jangka panjang dalam tiga cara, seperti yang

ditunjukkan oleh Lucas 29

1) Kerusakan langsung

2) Induksi, penghapusan, atau gangguan perkembangan struktur somatik yang dihasilkan

dari stimulus atau gangguan selama periode kritis

3) Pengaturan fisiologi oleh stimulus awal atau gangguan pada periode kritis, dengan

konsekuensi fungasi jangka panjang.

7

Istilah "pemrograman" istilah telah diterapkan pada dua proses yang terakhir di mana stimulus

pemrograman akan menghasil efek jangka panjang bila terjadi pada masa "kritis" atau sensitif".29

Pemrograman dalam hidup janin atau setelah melahirkan dapat menyebabkan

inisiasi dari :1) perkembangan proses normal (hasil dari signal endogen) 2) adaptasi abadi

untuk stimulus lingkungan awal, atau 3) respon negatif terhadap gangguan

pada masa sensitif. Secara teoritis, pemrograman nutrisi dapat bekerja dalam salah satu cara

diatas. 29

Pemograman nutrisi secara meyakin tampak pada studi dengan hewan. Ekperimen dengan

hewan menunjukkan bahwa fetus adalah “plastik” yang selama perkembangannya, manipulasi

terhadap nutrisi pada fetus dan neonatus dapat secara permanen mrubah struktur dan fungsi dari

banyak system antara lain tekanan darah, metabolisme kolesterol, resistensi insulin terhadap

glukosa, dan perubahan sistem metabolik, endokrin serta imunologi.

Pemograman nutrisi pada manusia masih sulit dibuktikan karena tidak adanya studi ekperimental. 1

Hubungan antara kurangnya gizi fetus pada periode-periode yang berbeda dalam masa kehamila

terhadap penyakit kardiovaskuler diringkas pada gambar 1

8

Ada banyak kemungkinan mekanisme dimana dengan mengubah nutrisi janin dapat

mengakibatkanpeningkatan risiko penyakit pada keturunannya. Namun, sebagai skema umum, hal

ini berguna untuk memikirkan bahwa perubahan nutrisi pada janin, langsung atau tidak langsung,

mempengaruhi pertumbuhan dan pematangan organ - organ janin (Gambar 2).3 Perubahan

permanen dalam regulasi homeostatis dari sistem ini kemudian dapat menyebabkan peningkatan

risiko penyakit berikutnya, terutama jika ditempatkan di bawah stres yang meningkat setelah

lahir dengan faktor risiko tambahan seperti penuaan dan obesitas.

9

Mekanisme lain pemrograman terhadap penyakit kardiovakular dan metabolik antara lain

melalui pajanan terhadap hormon glukokortikoids yang berlebihan. Hal ini dapat terjadi intrauterine

jika kadar glukokortikoids ibu meningkat, pemberian sintetik glukokortikoid exogen, atau bila ada

gangguan pada barier plasenta yang memproteksi fetus dari tingginya kadar glukokortikoids ibu. Hal

ini berhungan dengan penigkatan tekanan darah pada bayi hewan percobaan. Selain itu, pada

penelitian dengan tikus, dimana selama kehamilan diberikan dexamethasone didapatkan adanya

berat badan lahir yang rendah dan peningkatan tekanan darah serta intoleransi glukosa. 3

Pada akhir masa kehamilan, tingkat pembelahan sel pada janin menruun dan

melambat. Setelah lahir, pertumbuhan terutama tergantung pada perkembangan dan

pembesaran sel yang ada bukan penambahanyang baru. 27 Rendahnya tingkat pertumbuhan saat

bayi sangat prediktif terhadap penyakit jantung koroner pada bayi pria. 22 Di Hertfordshire, laki-laki

yangkecil di usia 1 tahun tiga kali lebih mungkin berkembang menjadi atau meninggal karena

penyakit jantung koroner dibanding mereka yang besar, hal ini tidak tergantung

pada cara bayi diberi makan. Berat badan rendah pada masa bayi juga diikuti terjadinya hipertrofi

ventrikel kiri di masa kecil dan dewasa yang memprediksi kejadian penyakit jantung koronor tanpa

ada kaitannya dengan tekanan darah.

10

Penelitian lebih baru menunjukkan bahwa semakin besar kenaikan berat badan postnatal secara

independen terkait dengan risiko penyakit. 30 Ada semakin banyak bukti yang menunjukkan

bahwa baik rendahnya berat badan saat lahir, kenaikan berat badan yang cepat pasca

melahirkan, atau kombinasi keduanya, dapat menyebabkan kerentanan terhadap risiko hipertensi,

penyakit kardiovaskular, dan diabetes tipe 2 pada dewasa. Saat ini,pola pertumbuhan yang

paling tidak baik menguntungkan adalah berat badan lahir rendah, pertumbuhan lambat dalam

masa pertumbuhan diikuti dengan kenaikan berat badan berlebih selama masa kanak-kanak dan

remaja, pola ini menandakan prognosis yang sangat buruk untuk penyakit jantung koroner di masa

dewasa.

HIPOTESIS “THE THRIFTY PHENOTIPE”

Hales dan Barker (1992) 31 mengusulkan Hipotesis “the thrifty Phenotipe”

,yang berasal dari Hipotesis “the thrifty Genotipe”.32 Neel32mengusulkan bahwa gen "thrifty”

dipilih pada saat kelangkaan makanan, yang mengakibatkan "pemicu insulin cepat" dan

peningkatkan kapasitas untuk menyimpan lemak, sehingga menempatkan individu pada

risiko resistensi insulin dan diabetes tipe 2.32 Hipotesis “the thrifty Phenotipe” menyatakan bahwa

ketika janin berada pada keadaan yang kurang nutrisi, ada respon adaptif yang mengoptimalkan

pertumbuhan organ vital sehingga mengorbankan organ lainnya, yang menyebabkan perubahan

metabolisme pasca kelahiran, yang dirancang untuk meningkatkan kelangsungan hidup setelah lahir

di bawah kurang nutris yang interniten ataupun berkelanjutan.31 Diusulkan bahwa adaptasi ini hanya

menjadi merugikan ketika nutrisi lebih melimpah di lingkungan setelah lahir dibandingkan

dengan sebelum lahir.31 Konsep ini konsisten dengan definisi "pemrograman" oleh Lucas30 baik

sebagai induksi, penghapusan, atau gangguan perkembangan struktur somatik permanen

atau "pengaturan" dari sistem fisiologi oleh stimulus awal atau gangguan pada periode "sensitif"

yang menimbulkan konsekuensi jangka panjang.

DEVELOPMENTAL PLASTICITY

Ketika kita berbicara soal pemrograman, maka sesungguhnya kita sedang membahas

bagaimana respon tubuh dalam menyesuaikan sel sel dan metabolisme agar sesuai dengan

lingkungan di sekitarnya. Hal ini menyangkut perkembangan sel yang banyak dipengaruhi tentunya

oleh genetika. Para ahli berpendapat bahwa gen sesungguhnya mempunyai beberapa alternatif

program untuk menyusun dan mnyesuaikan karakteristik sel yang akan dibentuk sebagai respon

akan lingkungan disekitar sel tersebut. Hal ini kemudian disebut sebagai “developmental plasticity”

yang lalu oleh para ahli dianggap lebih sesuai dibandingkan dengan ‘pemrograman”.1

11

GENETIK DAN EPIGENETIK

Hubungan antara pertumbuhan janin dan onset penyakit dewasa akhirnya harus melibatkan

perubahan dalam ekspresi gen, yang sangat mungkin melibatkan fenomena

epigenetik. Selama awal Embriogenesis, DNA mengalami demethylation dan remethylation,

sebuah proses yang melibatkan 'pelabelan' dari beberapa gen sebagai asal ibu atau ayah, dan

menandai gen ini inaktivasi berikutnya. Proses epigenetik dari pencetakan dianggap

mempengaruhi banyak gen yang mengatur pertumbuhan janin dan plasenta.

Pada tikus, metilasi DNA pada keturunannya telah terbukti diubah oleh . tingkat donor metil pada

diit ibu. Metilasi DNA dalam hati juga diubah oleh diit rendah protein selama kehamilan pada tikus.

Dengan demikian, perubahan lingkungan intrauterin dapat menyebabkan perubahan

ekspresi gen melalui perubahan dalam metilasi DNA dan mekanisme epigenetik lain, yang

mengakibatkan peningkatan kerentanan terhadap penyakit kronis di masa dewasa.3

12

KONTROVERSI TERKINI

Walaupun banyak studi yang sependapat dengan Barker mengenai hubungan antara ukuran bayi

saat lahir dan risiko penyakit kardiovaskular saat bayi tersebut tumbuh dewasa, namun pendapat ini

tidak sepenuhnya diterima begitu saja oleh bebrapa ahli sehingga terdapat pula beberapa

argumentasi mengenai hal ini. Beberapa ahli berpendapat bahwa besar atau kecilnya sampel

penelitian, dapat menyebabkan bias yang dapat membuat penelitian tersebut tidak valid. Namun,

secara umum hampir semua penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara tingginya

tekanan darah dengan berat badan seseorang saat bayi.

KEMBAR

Bayi yang kembar umumnya memiliki berat badan yang lebih kecil dibandung yang tidak

kembar. Sehingga, jika mengacu pada berat lahir yang kecil pada populasi bayi kembar, seharusnya

populasi ini memiliki risiko penyakit kardiovaskular yang lebih tinggi dibandingkan yang tidak

kembar. Namun, pada kenyataannya laju mortalitas akibat penyakit jantung koroner pada populasi

kembar tidak lebih tinggi dibandingkan dengan populasi yang tidak kembar.

Hal lain yang menjadi perdebatan adalah; apakah semua anak kembar lantas sama sama

akan mengalami penyakit yang sama saat dewasa atau tidak. Hal ini di perdebatkan karena

walaupun bersama-sama berada dalam lingkungan uterus yang sama, namun pada kembar dua

telur, mereka tidak berbagi gen yang sama. Pada kenyataannya studi-studi mengenai hubungan

berat badan saat lahir pada bayi kembar, dengan tekanan darah saat dewasa tidak dapat

menyimpulkan apa-apa. Berkebalikan dengan hubungan antara tekanan darah dan berat badan bayi

kembar, studi studi menunjukkanbahwa terdapat hubungan antara berat badan lahir yang rendah

pada bayi yang kembar dengan risiko intoleransi glukosa. Walaupun, tidak semua studi dapat

menyimpulkan asosiasi ini, namun kebanyakan studi melaporkan bahwa terdapat hubungan antara

kejadian diabetes mellitus tipe 2 dan intoleransi glukosa atau resistensi insulin. Pada bayi kembar,

bayi yang memiliki berat badan lahir lebih rendah cenderung menderita diabetes mellitus tipe 2 atau

intoleransi glukosa.

Pada akhirnya, para ahli berpendapat bahwa hubungan berat badan lahir dengan risiko

penyakit kardiovaskular pada bayi – bayi kembar tidak boleh disamaratakan dengan populasi bayi

yang tidak kembar. Hal ini dikarenakan patofisiologi yang tidak sederhana dan faktor-faktor

kompleks yang mempengaruhinya. Faktor genetika bukan merupakan faktor yang berdiri sendiri,

namun ada pula faktor lain seperti misalnya lingkungan dan masa pertumbuhan atau perkembangan

bayi tersebut. Selain itu bayi bayi kembar pada umumnya memiliki berat badan lebih rendah

daripada yang tidak kembar, namun bukan berarti mengalami hambatan pertumbuhan. Pemikiran

13

tersebut membuat para ahli lebih berhati-hati dalam menerapkan hipotesis hunungan antara berat

badan lahir dengan risiko penyakit kardiovaskuler pada populasi kembar.

PREMATURITAS

Salah satu hal yang penting antara berat badan lahir dengan krisiko penyakit kardiovaskuler

adalah faktor masa gestasi. Seperti yang telah diketahui, berat badan lahir rendah dapat pula

disebabkan oleh prematuritas. Beberapa studi menunjukkan bahwa bayi bayi prematur

menunjukkan peningkatan risiko tekanan darah tinggi, tingginya kadar kortisol dan juga intoleransi

glukosa atau resitensi insulin. Hal ini menunjukkan bahwa masa gestasi ternyata mempengaruhi

kehidupan bayi saat dewasa nanti. Jika studi studi ini nanti dapat dibuktikan lebih lanjut lagi, maka

hal ini akan menjadi tantangan tersendiri bagi dunia kebidanan yang tentunya akan

mempertimbangkan secara lebih seksama lagi mengenai keputusan untuk persalinan elektif di masa

preterm (walaupun mendekati masa aterm) karena nantinya akan mempunyai implikasi pada

kesehatan bayi tersebut dimasa datang dalam hidupnya.

REVERSBILITAS

Jika ternyata banyak penyakit pada masa dewasa yang ditentukan terutama sejak masa

pertumbuhan dalam kandungan, maka pertanyaan yang kritis harus ditanyakan mengenai

kemungkinan reversibilitas keadaan tersebut. Hal tersebut menyangkut kemungkinan kita

melakukan terapi atau tatalaksana tertentu semasa bayi masih dalam kandungan. Hal ini penting

menjadi pertanyaan karena pada umumnya keadaan perkembangan bayi yang buruk diketahui sejak

bayi tersebut pada masa akhir dalam kandungan atau bahkan setelah lahir. Pertanyaan selanjutnya

adalah, jika kita dapat melakukan sesuat u terhadap bayi yang mengalami pertumbuhan atau

perkembangan yang buruk dalam janin, mampukah kita membalikkan gangguan proses fisiologis

yang mungkin telah terjadi karena defisit pertumbuhan intrauterin tersebut. Terdapat penelitian

pada binatang mengenai keadaan seperti yang telah disebutkan sebelumnya. Pada penelitian ini

populasi tikus yang mengalami malnutrisi dalam janin, sehingga menderita obesitas. Hal ini dapat

terjadi karena populasi tersebut mengalami defisit leptin yang berperan dalam pelepasan adiposit

yang berperan dalam regulasi intake makanan. Ketika pada awal masa post natal populasi tersebut

diberikan asupan leptin, ternyata perubahan fisiologi akibat dari nutrisi yang rendah selama

kehamilan dapat sepenuhnya dibalikkan. Walaupun hal ini membutuhkan banyak studi lebih lanjut

namun setidaknya menimbulkan harapan akan adanya potensi tatalaksana dan pendekatan dalam

permasalahan yang timbul akibat gangguan dalam masa kandungan.

14

KESIMPULAN

Penyakit jantung adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia . Faktor-

faktor risiko yang telah diketahui tidak dapat menjelaskan perbedaan kerentanan terhadap penyakit

kardiovaskuler di antara individu. Saat ini sudah ada banyak bukti di populasi yang berbeda yang

secara global menghubungkan kondisi kehidupan awal dengan risiko penyakit kardiovaskular di

kemudian hari. Tantangan bagi penelitian masa depan adalah untuk mengungkap mekanisme yang

mendasari dan cara yang akan mengarah ke intervensi yang tepat dan waktunya pada awal

kehidupan dan dengan demikian mengurangi insiden dan keparahan penyakit kardiovaskular.

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Chan PYL, Morris JM, Gallery EDM. Developmental Origins of Adult Disease:

Part 1: Cardiovascular Disease. NeoReviews;12:e698-e705.

2. Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic

heart disease in England and Wales. Lancet 1986; 1: 1077 –

1081.

3. De Boo HA, Harding JE. The developmental origins of adult disease (Barker)

hypothesis. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and

Gynaecology 2006;46:4-14.

4. Barker DJ, Osmond C, Simmonds SJ, Wield GA. The relation of small head

circumference and thinness at birth to death from cardiovascular disease in

adult life. Br Med J. 1993; 306: 422– 426.

5. Barker DJ, Winter PD, Osmond C, Margetts B, Simmonds SJ. Weight in

infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989; 2: 577

–580.

6. Huxley RR, Shiell AW, Law CM. The role of size at birth and postnatal catch-

up growth in determining systolic blood pressure: a systematic review of the

literature. J Hypertens. 2000; 18: 815 – 831.

7. Barker DJ, Meade TW, Fall CH et al. Relation of foetal and infant growth to

plasma fibrinogen and factor VII concentra- tions in adult life. Br Med J.

1992; 304: 148–152.

8. Barker DJ, Martyn CN, Osmond C, Wield GA. Abnormal liver growth in utero

and death from coronary heart disease. Br Med J. 1995;

310: 703 –704.

9. Hack M, Youngstrom EA, Cartar L et al. Behavioral out- comes and evidence

of psychopathology among very low birth weight infants at age 20 years.

Pediatrics. 2004; 114: 932 – 940.

10. Wheeler T, Godfrey K, Atkinson C et al. Disproportionate fetal growth and

fingerprint patterns. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105: 562–564.

11. Godfrey KM, Barker DJ, Peace J, Cloke J, Osmond C. Relation of fingerprints

and shape of the palm to foetal growth and adult blood pressure.

Br Med J. 1993; 307: 405 – 409.

16

12. Eriksson JG, Forsen T, Tuomilehto J, Osmond C, Barker DJ. Early growth and

coronary heart disease in later life: longi- tudinal study. Br

Med J. 2001; 322: 949 – 953.

13. Forsen T, Osmond C, Eriksson JG, Barker DJ. Growth of girls who later

develop coronary heart disease. Heart 2004; 90:20 –24.

14. Eriksson J, Forsen T, Tuomilehto J, Osmond C, Barker D. Foetal and

childhood growth and hypertension in adult life. Hypertension 2000; 36:

790 –794.

15. Eriksson JG, Forsen T, Tuomilehto J, Osmond C, Barker DJ. Early adiposity

rebound in childhood and risk of Type 2 diabetes in adult life. Diabetologia

2003; 46: 190–194.

16. Barker DJ, Bull AR, Osmond C, Simmonds SJ. Foetal and placental size and

risk of hypertension in adult life. Br Med J. 1990; 301: 259 –262.

17. Harding JE, McCowan LM. Perinatal predictors of growth patterns to 18

months in children born small for gestational age. Early Hum Dev. 2003; 74:

13–26.

18. Phipps K, Barker DJ, Hales CN, Fall CH, Osmond C, Clark PM. Foetal growth

and impaired glucose tolerance in men and women. Diabetologia 1993; 36:

225–228.

19. Kermack WO, McKendrick AG, McKinlay PL. Death-rates in Great Britain and

Sweden: some general regularities and their significance. Lancet.

1934;223(5770):698–703

20. Forsdahl A. Are poor living conditions in childhood and adoles- cence an

important risk factor for arteriosclerotic heart disease? Br J Prev Soc Med.

1977;31:91–95

21. Barker DJ, Winter PD, Osmond C, et al. Weight in infancy and death from

ischaemic heart disease. Lancet. 1989;2(8663): 577–580

22. Osmond C, Barker DJ, Winter PD, et al. Early growth and death from

cardiovascular disease in women. BMJ. 1993;307(6918): 1519 –1524

23. Forsen T, Eriksson JG, Tuomilehto J, et al. Mother’s weight in pregnancy and

coronary heart disease in a cohort of Finnish men: follow up study. BMJ.

1997;315(7112):837–840

17

24. Martyn CN, Barker DJ, Osmond C. Mother’s pelvic size, fetal growth, and

death from stroke and coronary heart disease in men in the UK. Lancet.

1996;348(9037):1264–1268

25. Barker DJ, Martyn CN, Osmond C, et al. Growth in utero and serum

cholesterol concentrations in adult life. BMJ. 1993; 307(6918):1524 –1527

26. Barker DJP, Martyn CN, Osmond C, Wield GA. Abnormal liver growth in

utero and death from coronary heart disease. BMJ. 1995;310(6981):703–

704

27. McCance RA, Widdowson EM. Review lecture: the determi- nants of growth

and form. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1974; 185(1078):1–17

28. Barker DJ. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ. 1995;

311(6998):171–174

29. Lucas A. Role of nutritional programming in determining adult morbidity.

Arch Disease Child. 1994;71:288–290

30. Lucas A, Fewtrell MS, Cole TJ. Fetal origins of adult disease- the hypothesis

revisited. BMJ. 1999;319(7204):245–249

31. Hales CN, Barker DJ. Type 2 (non-insulin-dependent) diabe- tes mellitus: the

thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia. 1992; 35:595– 601

32. Neel JV. Diabetes mellitus: a “thrifty” genotype rendered detrimental by

“progress”? Am J Hum Genet. 1962;14:353–362

33. Matharu K, Ozanne SE. The Fetal Origins of Disease and Associations With

Low Birthweight. NeoReviews 2004;5:e522-e6.

34. Simmons R. Fetal Origins of Adult Disease. NeoReviews 2004;5:e511-e5.

18