TUGASSINTESIS BAHAN OBAT

ASAM BARBITURAT DAN SULFONAMIDA

DISUSUNOLEH

KIKI RIZKI ANDANI NSTNIM : 121501021

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS SUMATERA UTARAMEDAN2014

ASAM BARBITURAT

Asam barbiturat, atau malonilurea, ditemukan pada tahun 1863 oleh kimiawan Jerman Adolph von Baeyer. Sintesis ini dilakukan dengan kondensasi urea (produk kotoran hewan) dengan dietil malonat (ester yang berasal dari asam apel). Asam barbiturat adalah tidak aktif farmakologis, namun turunannya, barbiturat, telah banyak digunakan di masa lalu karena sifat biologisnya. Salah satu contoh adalah digunakan sebagai hipnotik; barbiturat dapat memberikan tingkat hipnosis dari obat penenang ringan sampai anestesi total. Sekitar 2.500 derivat telah disintesis, tetapi hanya sekitar 50 di antaranya telah diterima secara klinis (Kristoffersen, 2013).

Gambar 1 : Struktur umum dari barbiturat ( asam barbiturat , R1 = R2 = H )

Kriteria struktural tertentu harus dipenuhi agar turunan asam barbiturat memiliki aktivitas farmakologi yang signifikan . Barbiturat tanpa substituen apapun, atau hanya satu, pada posisi C - 5 pada dasarnya kurang dalam aktivitas farmakologi. Derivat aktif dapat dibagi menjadi tiga kelas kimia, barbiturat 5,5 - tersubstitusi , barbiturat 1,5,5 - trisubstitusi , dan tiobarbiturat 5,5.disubstitusi (oksigen di C - 2 digantikan oleh belerang di tiobarbiturates). Masing-masing kelas dapat dibagi menjadi lebih banyak sub tergantung pada jenis kelompok substituen dalam molekul (alkil , aril , alkenil , dll). Sifat kelompok tersebut terlalu dapat mempengaruhi sifat farmakologi. Secara umum, jumlah atom karbon yang terkandung dalam kelompok substituen mempengaruhi kelarutan lipid kompleks (Kristoffersen, 2013). Derivat pertama yang berguna, Veronal (asam 5,5 - diethylbarbiturat, juga disebut barbital), disintesis oleh Emil Fischer dan Joseph von Mering pada tahun 1902, dan hasilnya dipublikasikan pada tahun 1903 (Kristoffersen, 2013).

Gambar 2 : Struktur barbital ( Veronal )

Saat ini, penggunaan barbiturat terbatas pada aplikasi terapi cukup spesifik. Fenobarbital dan butabarbital masih digunakan sebagai obat penenang dalam kasus gangguan fungsional saluran cerna dan asma, serta melawan efek stimulan pusat beberapa obat. Kegunaan lain termasuk kasus withdrawal sindrom sebagai agen hipnosedatif, pengobatan beberapa jenis epilepsi, perawatan darurat dari beberapa jenis kejang dan pengelolaan cedera otak traumatis akut (Kristoffersen, 2013).

Gambar 3 : Struktur fenobarbital dan butabarbital

Karena potensi kecanduan obat ini dan risiko overdosis yang tinggi, sebagian barbiturat telah digantikan oleh benzodiazepin yang kurang berbahaya. Diazepam, lebih dikenal sebagai valium, merupakan turunan benzodiazepin, dan saat ini secara luas dikomersialkan di seluruh dunia (Kristoffersen, 2013).

A. Sifat Asam BarbituratSifat kimia turunan asam barbiturat (pyrimidin-2,4,6(1H,3H,5H) trion, asam barbiturat) (Skema 1), umumnya dikenal sebagai barbiturat, telah menjadi subjek perhatian karena memiliki signifikansi dalam bidang biologi dan kedokteran. Dengan demikian, barbiturat digunakan sebagai anti depresan untuk sistem saraf pusat, sedatif hipnotik, antikonvulsan dan anestesi; kebanyakan dari asam barbiturat menyebabkan efek penenang dalam dosis kecil dan efek hipnotis dalam dosis yang lebih besar. Asam barbiturat sendiri tidak biologis aktif, dan sifat farmakologi dari barbiturat terutama tergantung pada gugus samping yang terikat pada atom C5 dari cincin pirimidin (Mahmudov; dkk, 2014).

Skema 1. Struktur molekul asam barbiturat dan resonansi dari bentuk terdeprotonasi

B. Sintesis Asam BarbituratAsam barbiturat disintesis untuk pertama kalinya pada tahun 1864 oleh Adolf von Baeyer; sintesis melibatkan kondensasi urea dengan dietil malonat. Barbiturat diperkenalkan untuk penggunaan medis awal tahun 1900; sejak itu lebih dari 2500 barbiturat telah disintesis, dan sekitar 50 yang dipasarkan, terutama untuk penggunaan farmakologis. Sejumlah sintesis dari barbiturat telah dijelaskan dalam literatur dan yang paling penting dari sintesis tersebut digambarkan dalam skema berikut (Skema a-e). Sebagai contoh, asam malonat, diklorida malonil atau ester malonat dikondensasi dengan urea untuk membentuk asam barbiturat (Skema a dan b) (Mahmudov; dkk, 2014).

Sejauh ini prosedur yang paling umum untuk asam barbiturat adalah metode Michael, yang terdiri dari kondensasi urea dengan malonat dietil dengan adanya natrium etoksida dalam alkohol anhidrat (Skema b). Metode ini umumnya telah diadopsi untuk industri yang memproduksi asam barbiturat dan juga merupakan prosedur preparatif laboratorium yang paling umum. Demikian pula asam dietilbarbiturat dapat dibuat dengan kondensasi urea dengan dietil-2,2-dietilmalonat dengan adanya natrium etoksida diikuti dengan eliminasi dua molekul etanol (Skema c) (Mahmudov; dkk, 2014).

Reaksi dari urea 1,3- tersubstitusi dengan asam 2,2- malonat tersubstitusi dalam banyak hal juga menghasilkan barbiturat. Dengan demikian, jika asam 2,2-malonat tersubstitusi dan dua mol 1,3 - urea tersubstitusi sama-sama berada dalam larutan tetrahidrofuran (THF), reaksi eksotermis mengarah pada pembentukan kristal 1,3,5,5 tetrapirimidin tersubstitusi- 2,4,6 (1H,3H,5H)-trion (Skema d) (Mahmudov; dkk, 2014).

Sebuah modifikasi dari sintesis barbiturat yang melibatkan alkali hidroksida sebagai agen kondensasi dan amonia cair sebagai pelarut asam dialkilbarbiturat. Menurut prosedur ini, campuran dietil dialkilmalonat, urea dan alkali hidroksida dalam amonia cair mengarah ke produk yang diinginkan. Namun, ketika dietil malonat atau monoalkilat dietil malonat telah dicoba, tidak ada asam barbiturat yang terisolasi. Demikian pula, malonamid atau turunan C - alkil dan etil karbonat dalam amonia cair dengan adanya kondensasi alkali menjadi turunan asam barbiturat (Skema 2e) (Mahmudov; dkk, 2014).Reaksi ini tampaknya cukup umum, memberikan hasil yang baik dari asam barbiturat dari malonamit , C - alkilmalonamid atau C , C - dialkilmalonamid. Namun, barbiturat yang digunakan agak terbatas dan hanya terdiri dari beberapa barbituran yang paling umum, yaitu asam barbiturat, asam tiobarbituric, asam violurat, asam dimetil - barbiturat, asam dietilbarbiturit, asam N,N- dimetilbarbiturat, asam 5-nitrobarbiturat, asam N,N-dimetilviolurat, asam N,N-dimetiltioviolurat, dan asam purpura (Skema 2). Penggunaan selain barbiturat yang disebutkan di atas agak tidak mungkin karena sintesis yang rumit dan ketersediaannya terbatas (Mahmudov; dkk, 2014).

Skema 2. Beberapa barbiturat yang digunakan untuk sintesis

C. Pembuatan Asam Barbiturat di Laboratorium

PereaksiAlat gelasNatrium1,2 glabu alas bulat 250 mLEtanol absolute50 mlkondensatorDietil malonat8 gsaringan termos dengan corong BuchnerUrea3 gsilinder pengukurHCl5 mL

Prosedur Sintesis Asam Barbiturat dalam Laboratorium (Jan Milecki; Laboratory of Organic Chemisty, Page 16) Tempatkan 1,2 g natrium yang bersih dari logam pada labu alas bulat 250 mL, yang dilengkapi dengan pendingin refluks. Tambahkan 25 mL etanol absolut dalam satu porsi. Jika reaksi yang terlalu kuat, re3ndam labu sejenak di es. Ketika semua natrium telah bereaksi, tambahkan 8 g (7,6 mL) dietil malonat, diikuti dengan larutan 3 g urea kering dalam 25 ml etanol absolut panas (70oC). Kocok campuran dengan baik, dan refluks selama 1 jam dalam rendaman minyak dipanaskan sampai 110oC . Pisahkan padatan putih. Tambahkan 45 mL air panas (50oC) ke dalam campuran reaksi yang diikuti dengan asam klorida pekat (5 ml), sambil diaduk, sampai larutan bersifat asam. Saring campuran yang dihasilkan dan masukkan larutan yang jernih ke dalam kulkas selama semalam. Saring padatan dengan corong Buchner, cuci dengan air dingin, tiriskan dengan baik dan kemudian keringkan pada suhu 100oC selama 2 jam . Timbang produk, hitung hasil asam barbiturat dan ukur titik leleh (lit. meleleh dengan dekomposisi pada 245oC).