11

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Definisi hepatitis

Hepatitis adalah suatu peradangan hati yang antara lain dapat disebabkan

oleh virus hepatitis B (VHB). Infeksi virus ini dapat mengakibatkan penyakit

infeksi pada hati yang berpotensial fatal dan merupakan salah satu penyakit yang

sering ditemukan dan menular (Juftrie et al., 2010). Infeksi VHB akut maupun

kronis dapat menyebabkan radang hati, gagal hati, sirosis hati, kanker hati dan

menimbulkan kematian. Diantara beberapa virus hepatitis, virus hepatitis B

menjadi masalah kesehatan masyarakat yang serius karena manifestasinya sebagai

hepatitis akut dengan segala komplikasi serta risiko menjadi kronik. VHB sangat

berbahaya karena dapat bermanifestasi sebagai Chronic Carrier dan merupakan

sumber penularan bagi lingkungan (Gracey dan Burke, 1993).

Hepatitis virus adalah suatu infeksi sistemik yang terutama merusak hati.

Enam (6) jenis virus hepatitis telah diketahui:

1.Virus hepatitis A (VHA)

2. Virus Hepatitis B (VHB)

3. Virus Hepatitis C (VHC)

4. Virus Hepatitis D (VHD)

5. Virus hepatitis E (VHE)

6. Virus Hepatitis G (Isselbacher, 2000)

12

2.2 Virologi virus hepatitis B

Virus hepatitis B adalaha jenis virus hepadna yang tergolong kelompok

virus yang hepatotropik. Kelompok virus ini memiliki DNA dan hanya

menyerang sel-­sel hati. Selain pada manusia, virus ini ditemukan juga pada hewan

yakni jenis Peking duck hepatitis virus dan tree squirrel, infeksi yang

ditimbulkannya tidak menular pada manusia. (Longo and Fauci, 2010).

Proses penemuan virus hepatitis B diawali dari temuan Blumberg, et al.,

(1965), yang melaporkan temuannya tentang adanya antigen Australia (HBsAg).

Lebih lanjut dilaporkan bahwa antibodi yang terdapat dalam dua serum penderita

hemophilia yang sering mendapat transfusi darah ternyata bereaksi dengan salah

satu panel serum yang berasal dari suku Aborigin Australia. Karena itu, antigen

tersebut dinamakan antigen Australia. Pada tahun 1970, Dane, Cameron dan

Briggs menemukan partikel VHB berdiameter 42 nm disamping partikel HBsAg

22 nm-­ didalam serum darah penderita dengan antigen Australia positif. Partikel

tersebut sekarang dikenal sebagai partikel Dane yang merupakan virus utuh.

Virus hepatitis B (VHB) adalah virus yang species-­specific yaitu virus

yang hanya menginfeksi manusia. Virus hepatitis B (partikel Dane) merupakan

partikel yang terdiri atas selubung luar yaitu hepatitis B surface antigen (HBsAg)

yang membungkus bagian dalam virus yang mengandung hepatitis B core antigen

(HBcAg), hepatitis B e antigen (HBeAg), dalam nukleiokapsid didapatkan kode

genetik yang terdiri dari partially double stranded DNA, DNA polymerase dan

suatu aktivitas protein kinase (Zuckerman and Thomas dalam Soemoharjo, 2008).

13

Pemeriksaan dengan mikroskop elektron terhadap serum yang

mengandung antigen hepatitis B akan tampak tiga struktur morfologi yang khas

(WHO, 2002) yaitu

1. Partikel berbentuk tubuler atau filament yang berdiameter 22 nm, yang

mengandung lipid dari HBsAg.

2. Partikel bulat (sferis) berdiameter 27 nm nukleiokapsid terbuat dari 180

salinan protein inti yang mangandung polimerase dan VHB DNA

3. Partikel VHB sendiri yang berdiameter 42 sampai 47 nm, pada partikel

ganda diluar amplop berisi lipid dan tiga bentuk HBsAg yaitu partikel

Dane, HBsAg berbentuk Tubular dan HBsAg bulat (WHO, 2002).

Selanjutnya dari berbagai penelitian menunjukkan bahwa partikel Dane

adalah VHB yang utuh yang terdiri dari pembungkus luar yang disebut Hepatitis

B Surface Antingen (HBsAg) dan di bagian dalam terdapat nukleokapsid atau

core berdiameter 27 nm, berbentuk heksagonal, tersusun oleh molekul tunggal

dengan DNA rangkap, mengandung 3200 pasangan basa (nukleotida) yang

merupakan genom dari VHB dan disebut sebagai Hepatitis B core Antigen

(HBcAg). Para peneliti selanjutnya menemukan antigen ketiga yang disebut

Hepatitis B e Antigen (HBeAg) yang dianggap sebagai komponen atau produk

dari core VHB (WHO, 2002;; Alestig, 2010) seperti pada Gambar 2.1.

14

Gambar 2.1 : Virus Hepatitis B (Partikel Dane) (Miyakawa & Mayumi 1985)

2.2.1. Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg)

HBsAg terdapat dalam 3 bentuk yaitu HBsAg sebagai selubung partikel

Dane, partikel HBsAg lepas yang berbentuk bulat (sferik) dengan diamenter 22

nm dan partikel HBsAg yang berbentuk tubuler (filanen) dengan panjang antara

50-­200 nm. Dalam perjalanan infeksi VHB ketiga bentuk partikel tersebut dapat

ditemukan dalam darah secara bersamaan. Pada infeksi VHB akut dapat dijumpai

pada saat munculnya gejala-­gejala hepatitis, sedangkan pada infeksi hepatitis

kronik hal ini terjadi pada fase replikatif. Infeksi VHB muncul saat partikel

berbentuk sferik dan filament saja yang ada dalam peredaran darah, yaitu pada

fase integrasi yang merupakan fase non-­replikafit (Summers et al dalam

Soewignjo, 2008). Jika konsentrasi HBsAg dalam darah 1000 – 1.000.000 kali

konsentrasi partikel Dane, bila mencapai 1013 partikel tiap cc serum ekivalen

dengan 500 mcg protein HBsAg/cc. HBsAg merupakan antigenik VHB, tetapi

tidak infeksius, tersusun atas karbohidrat, lipid dan protein. Protein HBsAg terdiri

15

dari 3 bentuk protein yaitu small protein, middle protein dan large protein. Small

protein dikode oleh gen S, Middle protein di oleh gen S dan pre-­S2, sedangkan

Large protein dengan kode gen S, pre-­S2, gen pre-­S1. SHBs merupakan

polipeptida yang paling banyak terdapat dalam ketiga partikel HBsAg, sedangkan

middle protein (MBHs) termasuk komponen yang paling sedikit dan larga protein

(LHBs) terdapat lebih banyak dibanding middle protein (MHBs) pada HBsAg

virion dan partikel HBsAg tubuler tetapi hanya sedikit terdapat pada partiket

HBsAg bulat (Mulyanto, 1999;; Silverman, 1995).

Gambar 2.2 : Partikel HBsAg (Gerlich, 1991)

2.2.2. Hepatitis B Core Antigen (HBcAg)

HBcAg adalah komponen nukleokapsid VHB;; terdapat dalam sel hati dan

di dalam partikel Dane. Dengan pemeriksaan mikoroskop elektron, HBcAg

tampak sebagai partikel dengan diameter 27-­28 nm terletak didalam nukleus sel

hati;; sedang HBsAg terdapat di dalam retikulum endoplasmik sitoplasma. Tidak

terdapat HBcAg bebas di dalam sirkulasi darah, antigen ini dapat dideteksi hanya

setelah selubung virus dipecahkan. HBcAg membawa serta DNA VHB dan DNA

16

polimerase. Terdapatnya HBcAg dalam hati merupakan petunjuk terjadinya

replikasi VHB yang aktif (Sherlock, 1993).

2.2.3.Hepatitis B e Antigen (HBeAg)

HBeAg merupakan komponen nukleokapsid seperti halnya dengan

HBcAg tetapi mempunyai determinan antigenik yang berbeda serta dapat

dideteksi dalam serum. Selain itu HBeAg berbeda dengan HBcAg karena HBeAg

dapat disekresi kedalam darah. HBeAg dalam serum menunjukkan adanya

partikel Dane dengan petanda imunologik dan biokemik VHB (HBcAg dan DNA

VHB). Beberapa ahli berpendapat bahwa HBeAg menunjukkan VHB yang sangat

infeksius dan secara tidak langsung menunjukkan infektifitas serum. Serum

HBsAg positif dengan HBeAg positif menunjukkan 1.000.000 kali lebih infeksius

dari pada serum HBsAg positif dengan anti-­HBe positif (Vyas & Blum dalam

Merry, 2001).

HBeAg merupakan parameter dari replikasi virus, karena itu prevalensinya

berhubungan dengan konsentrasi HBsAg tinggi (2 mg/cc atau lebih) didapatkan

prevalensi HBeAg sebesar 80%;; sedang pada konsentrasi HBsAg antara

0,5mg/cc-­1,5mg/cc, lebih sering didapatkan anti-­HBe. Status HBeAg pada

pengidap kronik VHB dipengaruhi oleh banyak faktor termasuk status

imunologik, etnik, sosio ekonomi/gizi, jenis kelamin dan umur host (Vranckx, et

al, 1992)

2.2.4. Deoxyribo Nucleic Acid Virus Hepatitis B (DNA VHB)

DNA VHB merupakan dua rantai yang asimentris dalam bentuk lingkaran.

Satu rantai panjang dan satu rantai pendek selalu berhubungan. Bentuk asimentris

17

ini diperlukan untuk replikasi genom dalam hepatosit. DNA VHB yang positif

dalam serum menunjukkan adanya partikel VHB yang utuh (partikel Dane) dalam

tubuh penderita. Hilangnya DNA VHB didahului oleh hilangnya HBsAg, HBeAg,

dan IgM anti-­HBc, dalam hal ini proses penyembuhan sedang berlangsung

(Dienstag, 1994).

2.2.5. Deoxyribo Nucleic Acid (DNA) Polymerase

DNA Polimerase merupakan enzim endogen VHB yang berhubungan

dengan partikel Dane dan terletak dibagian dalam HBcAg. Jika HBsAg positif

dengan kadar DNA polimerase yang tinggi, biasanya HBeAg juga positif. Jika

HBeAg positif dan DNA polimerase yang aktif menunjukkan bahwa VHB masih

aktif. Pengukuran DNA polimerase lebih teliti dibandingkan dengan pemeriksaan

HBeAg untuk mengukur partikel Dane yang beredar dalam darah (Lin et al,

1991).

2.2.6. Sifat-­ sifat Virus Hepatitis B

VHB stabil pada suhu -­200 C sampai lebih dari 20 tahun dan tahan

terhadap pembekuan serta pencairan berulang kali. VHB stabil pada suhu 370 C

dan tahan terhadap iradiasi ultraviolet. Pada suhu 1000 C selama 10 menit, atau

suhu 600 C selama beberapa jam dan pada pH 2.4 selama 6 jam infektivitasnya

hilang tetapi antigenisitasnya tetap. Sodium hipoklorit 0.5% menyebabkan

hilangnya antigenisitas HBsAg dan infektivitas virion dalam waktu 3 menit, tetapi

dalam serum yang tidak diencerkan dibutuhkan konsentrasi yang lebih tinggi lagi

(5%), (Rosenack, 1997;; Brooks et al., 2004;; Stephane et al, 2009).

18

2.3 Epidemiologi Infeksi Virus Hepatitis B

Selain menyebabkan hepatitis virus akut, infeksi virus hepatitis B

diketahui dapat menyebabkan penyakit hati kronik, seperti hepatitis kronik, sirosis

hati dan hepatoma. Di seluruh dunia terdapat lebih dari 350 – 400 juta pengidap

virus hepatitis B, sekitar 250.000 kasus baru hepatoma per tahun dan sekitar 40%

dari penderita sirosis hati dengan HBsAg positif meninggal karena hepatoma

(Zuckerman and Harrison 1999 ;;WHO 2000;; Mulyanto 1997). Sekitar seperempat

dari pengidap tersebut berkembang menjadi hepatitis B kronik aktif. Di seluruh

dunia, sekitar 500.000 kematian terjadi setiap tahunnya karena sirosis hepatis dan

karsinoma hepatoseluler yang berkaitan dengan infeksi virus hepatitis B (Brooks

et al., 2004). Persentase pengidap virus hepatitis B pada populasi mulai kurang

dari 2% di area dengan tingkat endemisitas rendah hingga lebih dari 7% di area

dengan tingkat endemisitas tinggi (Kordi & Wallace, 2004). Di berbagai negara,

angka pengidap virus hepatitis B berkaitan dengan modus transmisi yang

predominan dan umur pada saat mendapatkan infeksi (Horvat & Tegtmeier,

2003).

Bagian dunia yang endemisitasnya tinggi adalah terutama Afrika dan Asia

yaitu China, Vietnam, Korea, dimana 50-­70 % dari penduduk berusia 30-­40 tahun

pernah kontak dengan VHB, dan sekitar 10-­15% menjadi pengidap hepatitis B

surface Antigen (HBsAg) (Carithers, 2001). Timor-­Leste termasuk kelompok

daerah dengan endemisitas sedang 6,9%-­8,1% (WHO, 2010;; Mulyanto, 1996).

Hepatitis B terjadi endemik dan infeksi lebih sering terjadi pada orang dewasa

dalam masyarakat perkotaan dan sosio ekonomi yang buruk. Pada tahun 1972-­

19

1978 di Amerika angka prevalensi tertinggi pada golongan umur 15-­29 tahun

(Fisher, 1983). Dari hasil beberapa penelitian di Indonesia bahwa frekuensi HBs

antigenemia pada kelompok dewasa sehat berkisar antara 3-­17%, dengan

exposure rate mencapai 80%. angka exposure rate terhadap infeksi VHB berkisar

14% -­ 42% pada kelompok umur 1-­10 tahun (Mulyanto, 1985). Sekitar 20%-­ 50%

dari penderita penyakit hati kronik adalah disebabkan oleh infeksi virus hepatitis

B (Forcione et al, 2002;; Soewignjo dan Mulyanto, 1984). Di Timor-­Leste

frekuensi HBsAg positif yang menyebabkan kanker hati dan meninggal berkisar

antara 2,7% terjadi paling banyak pada kelompok umur 15 – 45 tahun (TLDHS,

2010).

Prevalensi infeksi virus hepatitis B berbeda-­beda dari satu negara dengan

negara yang lain. Prevalensi terendah didapatkan di Amerika Utara dan Eropa

Barat dan Australia dimana infeksi tersebut hanya 0,1 -­ 0,5% dari total penduduk

yang sebagian kecil populasinya adalah pengidap sebagai akibat transmisi

horisontal di antara penduduk dewasa mudanya. Di Asia Tenggara dan Afrika Sub

Sahara, ditemukan 5-­20% penduduk mengidap infeksi virus hepatitis B baik

sebagai akibat transmisi vertikal maupun transmisi horisontal dari satu anak ke

anak lainnya (Lee, 1997).

Prevalensi infeksi VHB tertinggi terdapat di Pulau Rapa di Samudera

Atlantik dimana 50% dari penduduk menjadi pengidap hepatitis. Komisi Hepatitis

World Health Organization (WHO, 2010) membagi prevalensi virus hepatitis B

menjadi 3 kelompok endemisitas yaitu prevalensi rendah < 2 %, prevalensi

sedang 2-­7% dan prevalensi tinggi > 7 %.

20

Gambar 2.3 : Prevalensi HBsAg secara global berdasarkan geografis Setiap area di wilayah suatu negara dapat memperlihatkan prevalensi HBsAg

yang bervariasi (CDC, 2003d;; WHO, 2010).

Salah satu upaya pencegahan hepatitis B adalah melalui pemberian vaksin

dan atau Hepatitis B immune globulin (HBIG). Vaksin mengandung HBsAg yang

diproduksi ragi melalui teknik rekombinan DNA. Vaksin sangat efektif untuk

mencegah hepatitis B dan memiliki sedikit efek samping. HBIG mengandung

anti-­HBs dengan titer yang tinggi, karena diperoleh dari penderita yang telah

sembuh dari hepatitis B. HBIG digunakan untuk memberikan proteksi pasif yang

cepat kepada individu yang terpapar darah yang mengandung HBsAg. Vaksin

hepatitis B dan HBIG dapat diberikan secara bersamaan dalam kasus-­kasus

tertentu sebagai imunisasi pasif-­aktif untuk memberikan proteksi segera dan

jangka panjang (Levinson & Jawetz, 2003).

2.3.1 Infeksi Virus Hepatitis B secara Global

Infeksi virus hepatitis B (VHB) merupakan salah satu infeksi yang paling

umum terjadi di seluruh dunia dengan 400 juta orang diperkirakan menjadi karier

infeksi. Angka kematian yang berkaitan dengan karsinoma hepatoselular dan

21

komplikasi lainnya diperkirakan mencapai satu juta orang pertahun (Emmanuel

dan Inns, 2014).

2.3.2. Faktor risiko Infeksi VHB

Menurut WHO (2002), terdapat beberapa faktor risiko dan kelompok

berisiko terinfeksi VHB. Faktor risiko tersebut anatara lain:

2.3.2.1 Faktor risiko:

a. Transfusi darah

b. Penggunaan jarum suntik bergantian

c. Melalui hubungan seksual

d. Pria homeseksual

f Tato Permanen, Tindik, Akupuntur, Perawatan gigi, Imunisasi Masal,

pisau cukur atau silet

g Pasein imunosupresif

i Transplantasi

2.3.2.2 Kelompok berisiko antara lain:

a. Bayi yang dilahirkan dari ibu HBsAg dengan HBeAg positif

b. Penderita Hemophilia dan leukemia

c. Penderita yang mendapat hemodialisis

d. Penderita down syndrome dan retardasi mental

j Transmisi melalui tenaga kesehatan

k Anggota keluarga yang menderita infeksi VHB

l Status sosial ekonomi yang rendah dan higienis yang kurang

22

m Tinggal di daerah yang endemisitas tinggi

2.3.2.3 Kelompok yang mudah timbulnya kemungkinan persistensi

a. Penderita dengan defisiensi imunologi

b. Anak yang tinggal didaerah endemisitas tinggi

c. Genetik

d. Ras

Prevalensi infeksi VHB bervariasi secara luas dan berkorelasi dengan faktor risiko

infeksi, lamanya infeksi, dan cara transmisi (WHO, 2002).

Tabel 2. 1 Epidemiologi dan metode transmisi infeksi virus hepatitis B

Tinggi Sedang Rendah

Rata-­rata (%) > 7 2-­7 < 2

Distribusi geografis

Asia, Cina, kepulauan Pasifik, Afrika Sub-­sahara, Alaska (Eskimo)

Mediteranian, Eropa

Timur,Ameriak Tengah, Jepang, Uni Sovyet, Afrika

Amerika Latin bagian selatan, Amerika Utara dan Eropa Barat.

Usia predominan saat Infeksi

Perinatal dan Balita Balita Dewasa

Rute predominan Infeksi

Maternal-­fetal Perkutan

Perkutan Seksual

Seksual Perkutan

(Sumber : WHO, 2002)

2.2.3. Transmisi Virus Hepatitis B

2.2.3.1 Sumber Penularan infeksi Virus Hepatitis B

Perjalanan penyakit infeksi VHB, hati dan darah merupakan organ yang

mengandung HBsAg dengan konsentrasi tertinggi dibanding dengan organ lain.

23

Hal ini menyebabkan angka kejadian infeksi VHB pasca transfusi darah menjadi

sangat tinggi.

HBsAg dapat ditemukan dalam semen atau cairan selaput lendir vagina

penderita hepatitis B sehingga memungkinkan penularan melalui hubungan

seksual. Selain itu HBsAg dapat ditemukan dalam darah menstruasi (Himbawani,

et al.,1993).

Partikel HBsAg juga ditemukan pada air liur pengidap maupun penderita

hepatitis B tiga minggu setelah timbul gejala klinik, menghilang sebelum HBsAg

dalam serum menjadi negatif. Walaupun HBsAg pada air liur dengan daya infeksi

yang rendah namun dapat terjadi penularan melalui gigitan, ciuman atau melalui

hubungan seksual peroral (Sulaiman, et al., 1995;; Adimora, et al., 1994).

2.2.3.2. Cara Penularan Infeksi Virus Hepatitis B

Penularan infeksi VHB dapat melalui 2 cara yaitu:

Penularan secara vertikal dan penularan secara horizontal. Penularan secara

vertikal terjadi pada ibu hamil yang menderita hepatitis B akut atau pengidap

persisten VHB menularkan virus kepada bayi pada masa perinatalnya. Penularan

virus dari ibu hamil ke bayi melalui beberapa tahapan yakni:

1. Penularan VHB in utero yaitu penularan yang terjadi ketika bayi masih di

dalam uterus. Mekanisme terjadinya penularan VHB in utero sampai saat

ini belum diketahui dengan pasti karena salah satu fungsi dari plasenta

adalah proteksi terhadap bakteri atau virus. Barier ini rupanya tidak begitu

efektif seperti yang dinyatakan oleh Lin, et al (1997) bahwa robekan

plasenta atau terganggunya pembatas plasenta menyebabkan darah ibu

24

dengan partikel Dane masuk ke dalam sirkulasi bayi akibat kontraksi uterus.

VHB diperkirakan telah masuk ke dalam peredaran darah bayi lebih dari 1

minggu sebelum terjadinya persalinan yang memungkinkan VHB telah

mengadakan replikasi di dalam sel hati sehingga mengakibatkan tingginya

jumlah partikel VHB. Bayi dikatakan mengalami infeksi in utero jika dalam

1 bulan post partum sudah menunjukkan HBsAg positif. Prevalensi Infeksi

VHB in utero adalah sebesar 5-­10% dari seluruh infeksi vertikal

(Soemoharjo, 2008).

2. Penularan perinatal yaitu penularan yang terjadi pada saat persalinan. Faktor

utama yang menyebabkan frekuensi penularan infeksi VHB perinatal adalah

jumlah virion yang terdapat dalam tubuh ibu. Sebagian besar ibu dengan

HBeAg positif akan menularkan infeksi VHB vertikal kepada bayi yang

dilahirkannya (Michielsen and Damme, 1999).

3 Penularan post natal yaitu penularan yang terjadi setelah bayi lahir misalnya

melalui ASI yang diduga tercemar oleh VHB lewat luka kecil dalam mulut

bayi (Surya, 1999;; Alvares, et al., 1997)

Sedangkan penularan secara horizontal adalah penularan dari seorang

penderita infeksi VHB atau pengidap VHB kepada orang lain. Sedangkan

jarum suntik, tato permanen, silet atau pisau cukur adalah faktor risiko

penularan. Penularan horizontal VHB dapat terjadi melalui berbagai cara

yaitu:

1. Penularan perkutan: cara ini terjadi melalui tusukan jarum atau benda lain

yang tercemar oleh bahan infeksius dari VHB. Misalnya melalui suntikan,

25

transfusi darah atau komponen darah, akupuntur, tato, tindik, tindakan

bedah, sirkumsisi, pisau cukur atau silet, imunisasi massal dengan

menggunakan 1 jarum atau tindakan medik lainnya. Penularan juga dapat

terjadi melalui gigitan pengidap. Penularan melalui gigitan serangga belum

dapat dibuktikan.

2. Penularan melalui selaput lendir atau mukosa yaitu melalui: mulut

misalnya sikat gigi, hubungan seksual secara oral, hubungan seksual

terutama pada multi-­patner dan homoseksual (Wibawa, 1999;; Soemoharjo

and Gunawan, 1999;; Notatmojo, 1997).

2.3.3.3 Faktor yang mempengaruhi efektivitas penularan

Faktor yang mempengaruhi efektivitas penularan VHB yaitu:

1. Konsentrasi VHB

a. Indikator VHB yang paling praktis dan paling baik adalah tinggi

rendahnya konsentrasi HBeAg. HBeAg merupakan parameter dari

replikasi virus, karena itu prevalensinya berhubungan dengan

konsentrasi HBsAg. Pada konsentrasi HBsAg tinggi (2 mg/cc atau

lebih) didapatkan prevalensi HBeAg sebesar 80%;; sedang pada

konsentrasi HBsAg antara 0,05-­1,5 mg/cc, lebih sering didapatkan

anti-­Hbe. Status HBeAg pada pengidap kronik VHB dipengaruhi oleh

banyak faktor termasuk sistem imunologik, etnik, sosioekonomi/gizi,

jenis kelamin dan umur inang (Miyakawa and Mayumi dalam

Mulayanto, 1992).

b. Bila HBeAg (+) maka penularan akan terjadi pada 10-­20% individu.

26

c. Bila HBeAg (-­) kemungkinan penularan hanya 1-­2,5% (lai et al,

2006).

d. Dalam penularan perinatal: bila HBeAg ibu (+), maka penularan dapat

terjadi pada 90-­100% bayi yang dilahirkan.

e. Bila HBeAg ibu (-­) maka penularan hanya terjadi pada 10-­25% dari

bayi yang dilahirkan (Wen et al., 2013).

2. Lama paparan yaitu:

Penggunaan benda infeksius atau masuknya cairan yang terinfeksi

VHB ke dalam tubuh secara berulang dalam waktu lama memiliki

efektifitas penularan VHB yang lebih tinggi dibanding dengan

penggunaan benda tercemar yang hanya sekali atau tidak terulang.

Penularan VHB melalui hubungan seksual infeksi VHB mencapai 23-­

42%, sedangkan penularan VHB perinatal melalui tusukan jarum yang

tercemar oleh darah yang mengandung HBsAg dan HBeAg positif (+)

menimbulkan infeksi VHB sebesar 10-­20%. Hal ini disebabkan

hubungan suami istri terjadi berulang kali dan dalam waktu yang lebih

lama (Dientag, dalam peter,2012)

2. Cara masuk VHB kedalam tubuh yaitu:

a. Penularan perkutan HBsAg bisa (+) dalam waktu 1 minggu dan SGPT

sudah meningkat 6 minggu setelah penularan.

b. Penularan peroral HBsAg baru (+) 2 bulan setelah penularan dan

SGPT meningkat selama 3 bulan. Hal tersebut mungkin disebabkan

27

karena perbedaan jumlah virus yang berhasil masuk kedalam

peredaran dan mencapai hati (Wen et al.., 2013).

4. Volume Inokulum yaitu:

o Setelah transfusi dengan darah yang HBsAg (+) kemungkinan untuk

timbulnya infeksi sampai 75%.

o Sedangkan risiko untuk mendapat infeksi VHB setelah suntikan

dengan jarum yang tercemar oleh darah yang HBsAg (+) adalah

kurang dari 15%.

o Makin besar volume inokulum masa tunas dari penyakit makin

pendek dan gejala klinik makin berat (Atoillah, 2010).

2.4 Prevalensi Subtipe Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg)

Pada tahun 1971, Le Bouvier memaparkan dua determinan subtipe yang

bersifat mutually exclusive, yaitu d dan y. Determinan subtipe ini berada di protein

permukaan bersama dengan determinan antigenik umum ”a” yang telah

dipaparkan sebelumnya oleh Levene dan Blumberg pada tahun 1969. Determinan

subtipe lainnya, w dan r, dipaparkan oleh Bancroft et al., 1972. Berdasakan pada

subdeterminan HBsAg. Grup “a” paling banyak terdapat pada semua isolat, dan

antibodi terhadap determinan“a”ini memberi kekebalan terhadap semua subtipe

VHB. Subdeterminan yang lain adalah d, y w dan r sehingga 4 determinan utama

mencakup adw, adr, ayw, dan ayr. Selain 4 determinan tersebut, mutasi jangka

panjang juga menghasilkan 9 subtipe minor. Pembagian genotipe dan subtipe ini

28

penting karena masing-­masing mempunyai distribusi geografi tertentu (Apiradee,

et al. 1998;; Kidd-­Ljunggren et al., 2002).

Pada tahun 1975, Couroucé et al. memperkenalkan subdeterminan w (w1-­

w4), sehingga dikenal subtipe ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adrq-­

dan adrq+. Pada tahun yang sama, Magnius et al. mengidentifikasi determinan q

(Magnius & Norder, 1995). Pada awalnya, determinan q dinyatakan terdapat pada

semua subtipe kecuali adw4, namun kemudian diketahui tidak terdapat pada

subtipe adr di region Pasifik (Kramvis et al., 2005). Pembagian subtipe adr

menjadi subdivisi q-­positif dan q-­negatif yang diperkenalkan oleh Couroucé-­

Pauty et al. pada tahun 1983 menambah kompleksitas subtipe virus hepatitis B.

Determinan subtipe diekspresikan melalui substitusi sebuah asam amino.

Pada posisi 122, substitusi dengan lisin menunjukkan d, sedangkan substitusi

dengan arginin menunjukkan y. Pada posisi 160, substitusi dengan lisin

menunjukkan w, sedangkan substitusi dengan arginin menunjukkan r. Substitusi

asam amino tersebut terjadi sebagai akibat mutasi titik, yang mengubah asam

amino 122 dan atau 160 dari lisin menjadi arginin atau sebaliknya (Okamoto et

al., 1988). Reaktivitas determinan subtipe lainnya telah dipetakan pada posisi

asam amino 127, 134, 159 (Kramvis et al., 2005) serta 158, 159, 177 dan 178

(Norder et al., 1994).

29

Tabel 2.2 Asam amino yang menentukan determinan HBsAg

Posisi Asam Amino Spesifisitas

122 Lisin D

Arginin Y

127 Prolin w1 * / w2

Treonin w3

Leusin w4

134 Tirosin ayw2 / ayw3

Fenilalanin ayw1 / ayw4 / adw2 / adw4

158 Leusin adw4q-­

159 Alanin ayw1

Valin adrq-­

160 Lisin W

Arginin R

177 Alanin adrq-­

178 Glutamin adw4q-­

Sumber : (Norder et al., 1994;; dan Kramvis et al., 2005) Keterangan : ♣ * Reaktivitas w1 juga memerlukan asam amino Arg122, Phe134 dan atau Ala159. ♣ Subtipe adrq-­ memerlukan substitusi dengan asam amino Val159 dan atau Ala177.

Subtipe adw4q-­ memerlukan substitusi dengan asam amino Leu158 dan atau Gln178.

Penentuan subtipe virus hepatitis B telah digunakan untuk tujuan

epidemiologi (Kidd-­Ljunggren et al., 2002) dan antropologi (Mulyanto et al.,

1997). Dalam dekade terakhir, penentuan subtipe secara bertahap digantikan oleh

penentuan genotipe (Kidd-­Ljunggren et al., 2002). Penentuan subtipe virus

hepatitis B dapat dilakukan dengan menggunakan beberapa metode, yaitu (1)

enzyme immunoassay (EIA) dengan menggunakan antibodi monoklonal (Swenson

et al., 2001) dan (2) sekuensing yang dilanjutkan dengan menganalisis substitusi

asam amino pada posisi tertentu pada gen S (Liu et al., 2002).

30

Variasi geografik mempengaruhi frekuensi berbagai subtipe HBsAg.

Variasi geografik ini lebih banyak berhubungan dengan daerah tempat asal

individu dari pada daerah tempat tinggal individu, sehingga dapat membantu

menelusuri migrasi penduduk pengidap VHB di masa lampau Coucoure-­Pauty

(dalam Mulyanto, 1992). Berbeda dengan subtipe adw, ayw, dan adr terdapat luas

di berbagai bagian dunia. Dilaporkan subtipe ayr sering ditemui daerah Oceania.

Subtipe ayw tersebar luas mulai dari Afrika Utara, Tengah dan Afrika Barat

melalui Mediterania sampai ke jazirah India. Di Afrika Timur, Eropa Utara,

Amerika, Asia bagian selatan. Subtipe adw terdapat di Australia sebagai suptipe

dominan dan di daerah Asia selatan seperti Okinawa, Taiwan, Filipina, Indonesia,

China Selatan, India Barat Daya (Okomoto,et al., 1988). Sedangkan subtipe adr

tersebar dari Asia Timur laut sampai Asia bagian selatan. Nepal merupakan salah

satu wilayah di Asia yang memiliki batas antara daerah adw dan ayw. Subtipe

tidak hanya diperlukan untuk menelususri migrasi purba tetatpi juga digunakan

untuk mengetahui tentang penyakit hepatitis B seperti pada penelitian yang

dilakukan di Jepang yaitu bahwa Subtipe HBsAg di Jepang menunjukkan

distribusi geografik yang berbeda dari Utara ke Selatan. Subtipe adr (79,6 %),

adw (17,6 %), ayw (0,4 %) dan subtipe ayr (0,9 %) dari 5082 pengidap HBsAg

asimtomatik di Jepang. Pada penderita hepatitis B akut, perbandingannya justru

terbalik;; subtipe adw lebih dominan dibanding subtipe adr (Mayumi dalam

Mulyanto, 1992).

31

2.5 Subtipe HBsAg dan Perjalanan Penyakit

Sebuah Penelitian yang dilakukan di Amerika mengatakan bahwa subtipe

HBsAg berpengaruh terhadap perjalanan penyakit. Pada pendonor donor darah,

penderita hepatitis akut terdapat subtipe adw dan ayw dengan frekuensi yang tidak

berbeda. Sedangkan pada hepatitis kronik, subtipe adw cenderung lebih banyak

menyebabkan infeksi yang mengakibatkan hepatitis kronik (Holland et al, dalam

Mulyanto,1993). Subtipe berpengaruh terhadap lamanya waktu inkubasi, hepatitis

B akut subtipe adw memiliki masa inkubasinya lebih pendek dari pada subtipe

ayw. Individu yang terinfeksi VHB dari subtipe adw cenderung lebih banyak yang

menjadi kronik dari pada yang terinfeksi dengan subtipe ayw. Pada pengidap

asimtomatik, prevalensi subtipe adr lebih tinggi dibanding subtipe ayr, tetapi pada

penderita penyakit hati subtipe ayr lebih tinggi dibanding subtipe adr (Gerety,

dalam Mulyanto, 1993). Subtipe adr lebih sering berhubungan dengan penyakit

hati kronik dan subtipe ayw cenderung lebih berhubungan dengan infeksi

sementara. Prevalensi subtipe ayw pada pendonor darah hanya 11% tetapi pada

hepatitis akut prevalensi 43% yaitu jauh lebih tinggi (Gebreselassie, 1986).

2.6. Distribusi Genotipe dan subgenotipe VHB

Berdasarkan pada perbedaan rangkaian nukleotide VHB dapat dibagi

menjadi genotipe dan subgenotipe, atau dapat juga disebut sebagai strain atau

substrain virus. Disebut sebagai suatu genotipe VHB tersendiri bila terdapat

perbedaan rangkaian lebih dari 8% pada seluruh genom antar suatu kelompok,

atau lebih dari 4% dalam seluruh rangkaian gen S, merupakan subgenotipe bila

terdapat perbedaan rangkaian antara 4%-­8% dalam seluruh genom pada suatu

32

genotipe. Di Dunia terdadapat 10 genotipe (A-­J), berdasarkan pada geografik dan

etnis (stuyver, et al., 2000;; Arauz-­Ruiz, et al., 2002;; Chu, and Lok, 2002), dan 2

genotipe baru ditemukan yaitu genotipe I dari Vietnam dan Laos, dan genotipe J

dari Jepang (Olinger et al., 2008;; Tatematsu et al., 2009) Dstribusi geografik

genotipe dan subtipe bervariasi. Genotipe A dengan subtipe adw dan D (ayw)

predominan di Amerika Serikat, Eropa dan Sub-­Sahara Afrika. Sedangkan

genotipe B dengan subtipe adw dan C (adr) mendominasi di Asia, dan Ocean,

genotipe D terdapat di Mediterania dan bagian Timur, genotipe E terdapat di

Afrika Barat, genotipe F dan H di Amerika sedangkan genotipe G di Amerika

Serikat (Kurbanov et al, 2010;; Sanchez et al, 2007).

Genotipe VHB telah dibagi-­bagi lagi menjadi subgenotipe, yaitu

subgenotipe A1-­6 pada genotipe A, B1-­9 pada genotipe B, C1-­C16 pada genotipe

C, D1-­7 pada genotipe D dan E1-­4 pada genotipe E dengan pengelompokan

geografis yang berbeda (Lusida et al.,2008;; Nurainy et al., 2010;; Mulyanto et al.,

2009, 2010, 2011, 2012;; Meldal et al., 2009). Secara umum subgenotipe C1

secara umun di Jepang, Korea dan China. C2 di China, South East Asia, dan

Bangladesh, dan C3 di Ocean, C4 pada orang Aborigin dari Australia (Norder et

al, 2004), C9 dan C10 terdapat di Dili (Mulyanto et al., 2010).

Pembagian genotipe dan subtipe ini penting karena masing-­masing

mempunyai distribusi geografi tertentu (Apiradee, et al., 1998). Genotipe B dan C

banyak terdapat di daerah dengan endemisitas tinggi seperti Asia, dimana

penularan secara vertikal atau perinatal memegang peranan penting.

Sebaliknya genotipe A, D, E, F, dan G banyak terdapat di daerah dengan

33

transmisi horizontal. Perjalanan penyakit dan hasil akhir tidak tergantung pada

subtipe, tetapi laporan-­laporan awal menunjukkan bahwa genotipe B berkaitan

dengan penyakit hati yang progresivitasnya tidak terlalu cepat dan kemungkinan

karsinoma hepatoselular menjadi lebih lambat dibanding genotipe C (Helene, et

al., 2004;; Maria, et al., 2003). Penelitian yang dilakukan di Jepang dan Taiwan

menunjukkan bahwa HBeAg positif dan rendahnya angka serokonversi HBeAg

lebih sering ditemukan pada penderita hepatitis B kronik yang terinfeksi genotipe

C dibandingkan genotipe B (Kao et al., 2003;; Kao, 2011). Selain itu konsentrasi

DNA VHB lebih tinggi pada penderita yang terinfeksi oleh genotipe C.

Disamping genotipe, variasi genetik VHB lainnya juga diketahui mempengaruhi

perjalanan penyakit hepatitis B kronik. Salah satu variasi genetik ini adalah

mutasi ganda basal core promotor (BCP) pada nukleiotida (nt) 1762 (A-­T) dan nt

1764 (G-­A) yang dilaporkan lebih sering ditemukan pada penderita yang

terinfeksi genotipe C dibandingkan genotipe B. Hasil penelitan ini secara

bersama-­sama memperlihatkan bahwa genotipe C merupakan VHB yang agresif,

sehingga menyebabkan penyakit hati yang lebih progresif dengan prognosis yang

lebih jelek dibandingkan dengan genotipe B (Sunbul, 2014;; Yang et al., 2008).

Arti perbedaan subtipe HBsAg untuk kepentingan VHB sendiri sampai

sekarang belum diketahui. Namun, secara praktis subtipe HBsAg ini dipakai

untuk mempelajari epidemiologi VHB antara lain dengan melihat distribusi

geografik subtipe HBsAg seperti pada table 2.3. Di Europa Utara, Benua

Amerika, dan sebagian besar Australia subtipe yang terbanyak adalah adw. Di

Afrika Barat dan Afrika Utara, sekitar laut Tengah, Eropa Timur, Asia Tengah

34

dan India, subtipe yang terbanyak adalah ayw. Sedang di Jepang, Cina, Asia

Tenggara dan Pulau-­ Paulau Pasifik, subtipe utama adalah adr.

Tabel: 2.3 Hubungan antara genotipe dan subtipe virus hepatitis B serta distribusi geografisnya.

Genotipe Subtipe Daerah dominan

A Adw, ayw Eropa Utara, Amerika Utara, Australia, Afrika

Tengah

B Adw, ayw1 Taiwan, Jepang, Indonesia, Cina, Vietnam

C Adw,,adrq+,adrq,a

yr

Asia Tengara Taiwan, Korea, Cina, Jepang,

Polinesia, Vietnam

D

Ayw, ayw Daerah Mediterania, India

E Ayw Afrika Barat, Eropa selatan, Timur Tengah,

India

F Adw4q, adw, ayw Amerika Tengah dan Selatan, Polinesia

G Adw Prancis, Amerika Serikat

H Adw4 Nikaragua, Meksiko, Kalifornia

(Sumber : Kramvis et al, dalam Mulyanto, 2012;; Arauz-­Ruiz et al., 2002;; Kao, 2002;; dan Kramvis et al., 2005).

Genotipe virus hepatitis B juga memperlihatkan distribusi yang berbeda

secara geografis (Magnius & Norder, 1995). Prevalensi berbagai genotipe virus

hepatitis B di suatu area geografi dapat merefleksikan pola migrasi tertentu (Kidd-­

Ljunggren et al., 2002). Setiap genotipe virus hepatitis B memperlihatkan

perbedaan dalam karakteristik virologik, karakteristik klinik dan status serologik

(Kao, 2002;; dan Kidd-­Ljunggren et al., 2004). Sebagai contoh, mutasi precore

stop codon lebih sering terjadi pada virus hepatitis B genotipe B daripada

genotipe C. Manifestasi klinis dan respons terhadap terapi antivirus lebih buruk

35

pada penderita yang terinfeksi virus hepatitis B genotipe C daripada genotipe B

(Kao, 2002).

Penentuan genotipe virus hepatitis B dapat dilakukan dengan menggunakan

beberapa metode, yaitu (1) sekuensing yang dilanjutkan dengan perbandingan

homologi (analisis filogenetik), (2) polymerase chain reaction (PCR) restriction

fragment length polymorphism (RFLP), (3) PCR dengan primer spesifik-­genotipe

(Kao, 2002), (4) reverse-­phase hibridization line probe assay (LiPA) (Blitz et al.,

1998;; dan Swenson et al., 2001) dan (5) serologic genotyping assay, enzyme-­

linked immunosorbent assay (ELISA) dengan menggunakan antibodi monoklonal

terhadap epitop pre-­S2 yang spesifik-­genotipe (Usuda et al., 1999;; dan Moriya et

al., 2002).

2.7. Riwayat Alamiah Infeksi Virus Hepatitis B secara vertikal

Riwayat alamiah dari hepatitis B kronik (HBK) dapat dibagi dalam lima

(5) fase. Tidak semua penderita mengalami setiap fase, dan lamanya dari masing-­

masing fase sangat bervariasi. Lima fase ini dapat diringkas sebagai berikut:

a. Fase 1: Fase Tolerasi Imun (Replikasi tinggi Imflamasi rendah)

Fase ini merupakan fase pertama infeksi yang ditandai dengan tingkat

toleransi kekebalan inang (host) meskipun adanya replikasi VHB yang aktif.

Kekurangan respon kekebalan inang (host) berarti bahwa tingkat alanine

aminotransferase (ALT) dan histologi hati biasanya normal. Replikasi VHB aktif

dan melepaskan VHB DNA, HbeAg dan HBsAg, dapat terdeteksi dalam serum.

Respon kekebalan yang terbatas pada produksi antibodi anti-­HBc (merupakan

36

awal dari IgM dan kemudian IgG), tetapi tidak bertindak untuk menetralkan

infeksi VHB.

b. Fase 2: Immune Clearence (HBeAg Positif).

Fase hepatitis B kronik dengan HBeAg positif mulai begitu inang (host)

meningkatkan respon imun terhadap hepatosit yang terinfeksi virus hepatitis B.

Oleh sebab itu, pada pemeriksaan ALT serum lebih tinggi menunjukkan respon

yang lebih kuat dan menunjukan bahwa ada kerusakan hepatosit yang lebih

banyak, dan hepatitis kronik aktif, sehingga bisa terlihat pada ultrasound hati

(USG) atau biopsi. Pada saat fase ini HBeAg dan HBsAg yang dapat terukur pada

tingkat 10-­15% dan 0,5 -­1% pertahun secara berturut-­turut. Respon kekebalan

terhadap VHB cenderung menjadi episodik, dengan perkembangan ALT sampai

lima kali batas normal dan pengembangan produksi anti-­HBc IgG, yang mungkin

sulit terdeteksi seperti pada infeksi VHB akut. Hepatitis aktif yang terjadi pada

fase ini dapat menyebabkan sirosis, dalam beberapa kasus akan sulit oleh karena

adanya dekompensasi hati dan karsinoma hepatoseluler. Penderita bersih yang

dengan HBeAg, akan melewati fase replikasi rendah, meskipun infeksi berikutnya

mungkin menjadi reaktif.

c. Fase 3: Fase Replikasi rendah

Penderita yang dalam fase replikasi rendah mempunyai replikasi VHB

minimal dan VHB DNA rendah atau tidak terdeteksi. Dalam keadaan demikian,

HBeAg negatif, tetapi HBsAg positif dikenal sebagai carrier (pembawa). Sekitar

37

10% pada fase ini akan berkembang menjadi hepatitis B kronik dengan HBeAg

positif dan 10-­20% akan berubah menjadi hepatitis B kronik yang HBeAg negatif.

d. Fase 4: Hepatitis B kronik dengan HBeAg negatif

Hepatitis B kronik dengan HBeAg negatif terjadi karena varian VHB yang

tidak bisa menghasilkan HBeAg., terjadi mutasi pada daerah inti genom,

meskipun virusnya masih berreplikasi secara aktif. Hepatitis B kronik dengan

HBeAg negatif bisa terjadi menyusul pada saat replikasi rendah atau fase hepatitis

B kronik dengan HBeAg positif dan biasanya akan tergambar pada tahap

berikutnya dalam perkembangan penyakit.

e. Fase 5: Fase dengan HBsAg negatif

Perkembangan terhadap pembersihan baik HBsAg maupun HBeAg

dikenal sebagai fase HBsAg negatif. Replikasi virus hepatitis B (VHB) bisa

berlangsung terus tetapi tidak terdeteksi dalam serum. Begitu pada fase HBsAg

negatif, ada hasil yang menunjukkan perbaikan dan risiko yang berkurang dari

komplikasi inti, meskipun VHB mungkin beraktivasi pada individu-­individu yang

menerima terapi immunosupresif tetapi masih merupakan risiko untuk melakukan

donasi organ, (Aspinall, et al., 2011;; Catherine and Jhon, 2014)

38

Tabel : 2.4 Fase Infeksi Virus Hepatitis B

Fase dg

inf. ALT

VHB-­

DNA HBeAg HBsAg Histo hati Ket.

Toleran-­

kekebalan Normal Tinggi (+) (+) Normal

Infeksi diperoleh saat

dewasa

HBeAg

(+) Tinggi

Moderate/

Tinggi (+) (+)

Imflamasi

kronik

Dari beberapa mgg ke

tahun

Fase

replikatif

rendah

Normal

Rendah/td

k

terdeteksi

(-­) (+)

Tergantung

pada

komplikasi

Reaktivasi dlm fase 2

atau 4

HBeAg (-­)

Tinggi

bertaha

n

Moderat/

tinggi/naik

-­turun

(-­) (+) Inflamasi

kronik

Sulit untuk

membedakan dari fase

3 karena viral load

berfluktuasi

HBsAg (-­) Normal Rendah (-­) (-­) Tergantung pd

komplikasi

Imunosupresi dpt

menyebabkan

reaktivasi

(sumber: Aspinall et al., 2011)

Gambar : 2.4 Skema diagram fase infeksi VHB kronik (Sumber : Aspinall, et al.,2011)

39

2.8 Struktur dan Komposisi HBsAg

Susunan HBsAg terdiri atas 3 macam yaitu protein, karbohidrat dan lipid,

yang mana ketiganya merupakan suatu glikoprotein yang terikat pada dua lapisan

lemak (Vyas & Blum, 1984). Polipeptida HBsAg mempunyai kemampuan untuk

mengikat sel-­sel lipid serta mampu membentuk partikel lipoprotein. Ada

hubungan antara polipeptida HBsAg dengan lipid terdapat pada segmen

hidrofobik pertama dari 3 segmen hidrofobik yang terdapat pada polipeptida

protein S (Patzer 1984).

HBsAg tersusun atas 3 macam protein, masing-­masing protein

menginduksi antibodi spesifik, karena itu dikenal tiga epitope pada HBsAg yaitu

antigen S, antigen pre-­S2 dan antigen pre-­S1 yang masing-­masing terdapat pada

major protein, middle protein dan large protein (Neurath, et al., 1986).

Major protein merupakan rangkaian asam amino dan didapatkan dalam 2

bentuk yaitu bentuk glikoprotein dan nonglikoprotein. Kedua bentuk major

protein tersebut identik susunan asam aminonya (Machida et al., 1984). Major

protein tertier dan bentuknya ditentukan oleh susunan disulfida antar sistein.

Reaktifitas major protein sangat dipengaruhi oleh susunan disulfide tersebut.

Middle protein (pre-­S2) merupakan rangkaian asam amino yanga terdapat dalam 2

bentuk yaitu glikoprotein dengan 2 komplek glikan dan glikoprotein dengan 1

komplek glikan. Large protein (pre-­ S1) merupakan rangkain asam amino, terdiri

atas 2 bentuk yaitu bentuk glikoprotein dan bentuk nonglikosilat (Heerman, et al

dalam Neuman et al, 1993).

40

HBsAg selubung VHB mengandung major protein, middle protein dan

large protein. Komposisi protein HBsAg bentuk tubuler identik dengan protein

HBsAg selubung VHB, sedang komposisi protein partikel HBsAg bulat

tergantung ada atau tidaknya replikasi virus. Pada pengidap kronik dengan

replikasi virus, partikel HBsAg bulat mengandung protein S dan protein pre S

dengan ratio yang sama dengan HBsAg selubung VHB tetapi dengan jumlah

protein pre-­S1 hanya 5% HBsAg selubung. Pada keadaan tanpa replikasi virus,

kandungan protein HBsAg bentuk bulat sebagian besar protein S, protein pre-­S2

hanya 1% dan tanpa protein pre-­S1 (Takhashi, 1986). HBsAg bentuk bulat

tersusun atas 60 – 100 molekul protein, sekitar 25% dari luas HBsAg selubung

VHB (Heerman, et al., dalam Neuman et al, 1993).

2.8.1. Antigen Pre-­S

Rangkain asam amino yang dianalisa dari berbagai subtipe HBsAg,

menunjukan bahwa protein pre-­S menpunyai sifat-­sifat yang berbeda dengan

protein S (Neurath, et al., 1986) yaitu :

a. Mempunyai sifat hidrofilik tinggi dan prosentase tinggi residu bermuatan

listrik.

b. Tidak mengandung residu sistein.

c. Diantara semua protein VHB, merupakan polipeptida yang susunan asam

aminonya tergantung pada subtipe HBsAg

d. Mempunyai sedikit persamaan dengan analog rangkaian DNA dari

Hepadna viridae non manusia.

41

Sifat –sifat ini memberi petunjuk bahwa protein pre-­S merupakan bagian terluar

virion, merupakan sasaran bagi respon imun inang dan bertanggung jawab untuk

spesifitas virus yang hanya menginfeksi manusia dan beberapa primate lain. Pre-­

S1 diduga berperan dalam mengatur keseimbangan sintesa partikel HBsAg bulat,

HBsAg tubuler dan HBsAg selubung virion, sedang protein pre-­S2 merupakan

epitope yang imunodominan, meningkatkan imunogenisitas HBsAg. Selain itu

protein pre-­S1 diduga mempunyai reseptor yang merupakan tempat menempelnya

VHB pada permukaan sel hati (Neurath, et al., 1987 ;; Ou & Rutter, 1987).

2.9 Struktur DNA Virion

Genom VHB mempunyai struktur yang khas dan tidak biasa yaitu

memiliki DNA yang sirkuler dan sebagian dalam keadaan berpasangan (partially

double stranded DNA). Untaian yang panjang atau L disebut (-­) strand dengan

panjang tetap, sekitar 3200 nukleotida. Untaian yang pendek disebut (+) strand

mempunyai panjang yang bervariasi. Struktur sirkuler genom dipertahankan oleh

pasangan basa dari kedua strand sepanjang kurang lebih 200 nukleotida

(Robinson et al, dalam Mulyanto, 1993).

Ada 13 genom VHB lengkap dengan 4 subtipe adr, tiga subtipe ayw, lima

subtipe adw dan satu subtipe ayr. Ke 13 genom tersebut memiliki panjang rantai

ikatan yang bervariasi. Variasi panjang polinukleotida ini terjadi karena ada

nukleotida yang hilang ataupun yang bertambah. Analisa dari 13 genom tersebut

menunjukkan adanya mutasi titik. Perbedaan tersebut mencapai 10% untuk virus

yang berbeda subtipe, sedang untuk virus yang subtipe sama variasinya hanya

42

2%, kecuali untuk subtipe ayw yang berbeda kurang dari 2% dengan subtipe adr

(Okomoto, et al, dalam Neuman, 1993).

2.10. Organisasi Genetik Virus Hepatitis B

Secara umum organisasi genetik VHB dapat diperoleh dari sejumlah

analisa komperatif rangkaian 3200 nukleotida dari genom yang dikloning. Partikel

VHB mengandung genom DNA berbentuk lingkaran dan sebagian lingkaran

tersebut terdiri dari 2 rantai yang berpasangan. Salah satu dari dua rantai tersebut

tidak lengkap sebagai lingkaran panjang, sehingga mengandung gen yang

tumpang tindih untuk mengkode strukur protein. Seluruh rangkaian 13 genom

yang telah dikloning, menunjukkan adanya empat open reading frame (ORF)

besar pada salinan (-­) strand. Selain itu peristiwa masuk ataupun hilangnya

nukleotida selalu merupakan kelipatan tiga, sehingga memungkinkan lestarinya

ORF. Sebaliknya ada ORF yang menetap pada salinan (+) strand;; karena itu

adalah minus strand mengandung seluruh kapasitas virus untuk mengkode

protein. Hal ini juga sesuai dengan mekanisme replikasi virus hepadna, yang

menyangkut suatu sintesa RNA (+) yang sesuai dengan (-­) strand. Keempat ORF

tersebut S, (gene S) envelope, C (gene C) Core, P (gene P) polymerase, dan X

(gene X) X protein;;, dimana antara region S, C dan region X saling tumpang

tindih paling tidak antara satu region dengan region lain, sedang region P tumpang

tindih dengan tiga region yang lain ( gambar 2). Dengan demikian seluruh genom

VHB dibaca sepanjang satu setengah kali lipat;; ini sesuai dengan kenyataan

bahwa VHB merupakan virus DNA mamalia yang terkecil (Notoatmojo, 1997,

Ganem & Pollack, 1995).

43

Gambar 2.5 Peta Genome Ukuran setiap segmen pada genom virus hepatitis B. DNA virus hepatitis B adalah utas ganda sebagian (lingkaran merah dan biru). Utas yang utuh (lingkaran biru) menyandi

tujuh protein dari empat ORFs yang tumpang tindih (permukaan [S], core [C], polimerase [P] dan gen X [X]), yang diperlihatkan sebagai panah yang besar dan tiga regio lainnya yaitu pre-­C, pre-­S1 dan pre-­S2. Ukuran asam amino (aa) dari setiap segmen diperlihatkan

di dalam kurung (Lee, 1997).

2.10.1. Regio S

Regio S/ pre-­S mengkode sintesa protein HBsAg, yang dibagi menjadi

gene S, region pre-­S1 dan region pre-­S2. Gena S dan region pre-­S2 mempunyai

panjang konstan pada semua subtipe VHB. Sebaliknya akhiran 5’ region pre-­S1

dari subtipe adw, adr dan ayr mempunyai 33 nukleitida lebih panjang dibanding

subtipe ayw (Tiollais, et al. 1988). Gena S mengkode sintesa major protein yang

tersusun atas 226 asam amino, disebut juga protein S. Major protein terdiri atas

dua bentuk yaitu bentuk glikosilat dan bentuk non-­glikosilat. Gena yang

menentukan subtipe HBsAg terletak pada region S. Determinan d/y terutama

ditentukan oleh posisi asam amino nomor 122 (lisin/arginine) dan determinan w/r

44

terutama ditentukan oleh posisi asam amino 160 yaitu arginin untuk determinan r

lisin untuk determinan w (Norder et al, 1991).

2.10.2. Regio pre-­S

Regio pre-­S2 dan gena S mengkode middle protein, merupakan

glikoprotein yang terdapat dalam dua bentuk yaitu satu glikan dan dua glikan.

Asam amino yang dikode oleh region pre-­S2 mempunyai epitope yang dominan

pada permukaan HBsAg (Neurath, et al., 1985;; Rutgers et al., 1986).

Regio pre-­S1, pre-­S2 dan gena S mengkode sintesa large protein, yang

terdapat dalam bentuk glikosilat dan non-­glikosilat. Panjang polipeptida pre-­S1

bevariasi tergantung subtipe yaitu ayw, adw, adr dan ayr, Large protein sangat

penting dalam mengenali reseptor pada permukaan hepatosit, terutama asam

amino (Neurath, et al., 1986).

Pada fase replikasi virus, HBsAg virion dan partikel HBsAg tubuler dan

bulat mengandung large protein yang berbeda, Sebaliknya komposisi middle

protein pada ketiga partikel HBsAg adalah sama (Haerman, et al., 1991).

2.11 DNA Virus Dalam Hepatosit

Didalam hati, DNA virus dapat berada baik dalam keadaan bebas maupun

dalam bentuk terintegrasi dalam genom hepatosit. DNA bebas dan bentuk

terintegrasi biasanya tidak terdapat dalam satu penderita. Kalaupun kedua bentuk

tersebut terdapat dalam satu penderita, masing-­masing dalam sel hepatosit yang

berbeda. Rangkaian DNA virus yang bersama/ berintegrasi dalam genom

hepatosit dapat di jumpai pada penderita hepatitis kronik tanpa sirosis, sebagian

45

besar DNA VHB terdapat pada pengidap HBsAg positif dengan HBeAg negatif

namun demikian dijumpai juga pada beberapa kasus dengan HBsAg negatif

(Mulyanto, 1993).

2.12 Penanda Serologik Infeksi Virus Hepatitis B

Petanda serologik dari infeksi virus hepatitis B bervariasi tergantung

apakah infeksi tersebut akut atau kronik. Petanda serologik yang pertama kali

muncul mengikuti infeksi akut adalah HBsAg, yang dapat dideteksi satu sampai

dua minggu pasca paparan dengan virus hepatitis B. Pada individu yang sembuh,

HBsAg tidak terdeteksi lagi dalam serum rata-­rata sekitar tiga bulan pasca

paparan. HBeAg pada umumnya terdeteksi pada penderita dengan infeksi akut.

Keberadaan HBeAg dalam serum dikaitkan dengan titer virus hepatitis B yang

lebih tinggi dan infektivitas yang lebih besar (CDC, 2003a).

Bila individu terinfeksi VHB, tanda-­tanda infeksi dapat diketahui melalui

pemeriksaan serologik baik terhadap antigen virus maupun terhadap respon imun

inang. Penanda serologik dari bagian core virion menujukkan berlangsungnya

replikasi virus;; dengan demikian hepatitis B e antigen (HBeAg) berkorelasi

dengan berlangsungnya replikasi virus. HBeAg muncul selama serangan akut,

kemudian menghilang bila penderit mengalami penyembuhan. HBeAg tetap

bertahan pada individu yang menderita penyakit kronik. Antibodi terhadap

HBeAg (anti-­HBe), merupakan parameter kurang aktifnya virus dan petanda

relatif rendahnya infektifitas (Soemoharjo, 2008;; Mulyanto, 1993).

Hepatitsi B core antigen (HBcAg) tidak dapat dideteksi dalam darah,

berbeda dengan antibodinya (anti-­HBc). Anti-­HBc IgM titer tinggi dalam serum

46

menunjukkan adanya infeksi akut dan infeksifitas tinggi. IgM anti-­HBc juga

berguna untuk menentukan apakah hepatitis tersebut karena VHB atau karena

superinfeksi oleh virus lain. Pada kasus hepatitis B fulminant IgM anti-­HBc

merupakan satu-­satunya petanda adanya infeksi VHB. Persistennya IgM anti-­HBc

dalam serum menunjukkan berlangsungnya penyakit menuju kronik. Sebaliknya

titer rendah IgG anti-­HBc dalam serum disertai dengan antibodi terhadap HBsAg

(anti-­HBs) menandai infeksi yang telah sembuh;; tetapi titer tinggi IgG anti-­HBc

dalam serum tanpa anti-­HBs, menunjukkan tetap berlangsungnya replikasi virus.

Petunjuk yang paling sensitif dari replikasi virus adalah adanya DNA VHB dalam

serum (CDC, 1989;; Sherlock dan Thomas, 1983)

Penanda imunologi hepatitis B adalah dengan mendeteksi antigen dan

antibodi spesifik virus hepatitis B. Antigen pertama yang mencul yaitu antigen

surface (HBsAg). Antigen ini muncul dua minggu sebelum timbul gejala klinik,

menandakan bahwa penderita dapat menularkan VHB ke orang lain, dan biasanya

menghilang pada masa konvalesen dini. Apabila virus akut bereplikasi di

hepatosit, maka penanda yang selanjutnya muncul adalah antigen e (HBeAg).

Terdeteksi antigen ini menandakan bahwa orang tersebut dalam keadaan sangat

infeksius dan selalu ditemukan pada semua infeksi akut. Titer HBeAg berkorelasi

dengan kadar DNA VHB (Blackberg et al, 2000).

Antigen lain yaitu antigen core (HBcAg) yang hanya ada di dalam

hepatosit sehingga tidak dapat dideteksi dalam serum. Namun yang biasa

dideteksi adalah antibodi terhadap antigen tersebut. Antibodi ini dapat terdeteksi

segera setelah timbul gambaran klinis hepatitis dan menetap untuk seterusnya.

47

Antibodi ini merupakan penanda kekebalan yang paling jelas didapat dari infeksi

VHB, dan bukan dari vaksinasi. Antibodi ini terbagi menjadi fragmen IgM dan

IgG yang merupakan penanda untuk mendeteksi infeksi baru atau infeksi yang

sudah lama. IgM dan anti-­Hbc terlihat pada awal infeksi dan bertahan lebih dari 6

bulan, sedangkan adanya antibody IgG anti Hbc menunjukkan kesembuhan dari

infeksi VHB secara alamiah di masa yang sudah lama atau infeksi VHB kronis

(Wang and Tang, 2009).

Bila seorang HBsAg positif lebih dari enam bulan maka individu tersebut

menderita infeksi virus hepatitis kronik, karena pada dasarnya hepatitis B akut

paling lama positif selama enam bulan. Faktor risiko terpenting untuk terjadinya

infeksi VHB menahun adalah umur penderita pada waktu terkena infeksi. Bila

terjadi pada waktu neonatus maka 90% bayi tersebut akan mengalami infeksi

kronik. Bila infeksi terjadi pada umur 1-­5 tahun infeksi kronik sekitar 25-­50% dan

semakin dewasa peluangnya semakin kecil. Pada pemeriksaan laboratorium

kelainan yang sering dijumpai adalah kelainan kadar transaminase dan petanda

serologi seperti HBsAg yang positif. Diagnosis infeksi kronik juga dapat dilihat

dengan cara histopatologi, walaupun gambaran histopatologi sangat sulit menilai

derajat keparahan penyakit, tetapi dengan menilai banyaknya partikel HBcAg

dalam inti jaringan sel hati melalui pewarnaan imunohistokimia, bisa

menunjukkan tingkat keparahan infeksi (Price, 2005;; Reherman & Nascimbeni,

2005).

Antibodi terhadap HBeAg (Anti-­Hbe) muncul pada hampir semua infeksi

VHB dan berkaitan hilangnya virus-­virus yang bereplikasi dan menurunnya daya

48

tular. Antibodi terhadap HBsAg (anti-­HBs) akan terjadi setelah infeksi alamiah

atau dapat timbulkan oleh imunisasi. Antibodi ini timbul setelah infeksi membaik

dan berguna untuk memberikan kekebalan jangka panjang. Hepatitis akut

memiliki window periode, yaitu saat HBsAg sudah tidak terdeteksi namun anti-­

HBs belum terbentuk.Anti-­HBs mulai dihasilkan pada minggu 32, sedangkan

HBsAg sudah tidak ditemukan sejak minggu ke 24 (Wilson, 2005).

Tabel 2.5 : Petanda Serologik Infeksi Virus Hepatitis B

Petanda Makna HBsAg Pengidap akut atau kronik

IgM anti-­HBc Hepatitis B akut (titer tinggi)

Hepatitis B kronik (titer rendah)

IgG anti-­HBc Pernah terpapar hepatitis B (HBsAg -­)

Hepatitis B kronik (HBsAg +)

Anti HBs Imun terhadap hepatitis B

HBeAg Salah satu petanda replikasi virus, infeksi

akut (IgM anti-­HBc titer tinggi), Infeksi

kronik (IgG anti-­HBc titier tinggi)

Anti -­ HBe Masa konvalesens (HBsAg -­), atau infeksi

kronik (HBsAg +)

Pre – S Infeksi akut atau infeksi kronik replikafif

Anti-­pre-­S Hepatitis akut menuju sembuh (HBsAg +),

Imun terhadap hepatitis B (HBsAg -­)

DNA VHB Infeksi akut atau infeksi kronik replikatif

Sumber : (Mulyanto, 1995)

2.13 Replikasi Virus Hepatitis B

Replikasi adalah suatu bentuk aktivitas perkembangbiakan virus di dalam

sel hati yang terinfeksi dapat berupa bahan-­bahan genom protein virus, yang

menyusun progeny virus dan mengeluarkannya dari sel. Replikasi VHB terjadi di

49

dalam sel hati dan berlangsung melalui suatu perantara RNA. Siklus replikasi

VHB dibagi menjadi 7 (tujuh) tahap.

Siklus hidup VHB dimulai dengan attachment atau menempelnya partikel

Dane pada hepatosit. Penempelan tersebut dapat terjadi dengan perantaraan

protein pre S1, protein pre-­ S2 dan lain-­lain. Penempelan VHB

akan diikuti proses penetrasi VHB kedalam hepatosit, kemudian ditranspor

kedalam sitoplasma dan kemudian terjadi pelepasan DNA kedalam nukleus (tahap

1 sampai 3 pada Gambar 2.6).

DNA VHB yang masuk ke dalam nukleus mula-­mula berupa dua rantai

DNA yang tidak sama panjang (partly doublestranded). Kemudian akan terjadi

proses DNA repair berupa pemanjangan rantai DNA yang pendek (DNA (+)

strand) sehingga menjadi dua untai DNA yang sama panjang (Fully double

stranded) atau covalently closed circle DNA (cccDNA) (tahap 4). Selanjutnya

terjadi pregenom RNA (RNA (+) dan beberapa mRNA. Translasi pre-­ genom

RNA akan menghasilkan protein core (HBcAg), HBeAg dan enzim polymerase,

sedangkan translasi mRNa lainnya akan menghasilkan protein yang dibutuhkan

(tahap 5-­ 6).

Selanjutnya terjadi proses encapsidation yaitu uptake pre-­genom RNA

kedalam protein core (HBcAg), dilanjutkan dengan proses perakitan (assembly)

didalam sitoplasma. Proses maturasi genom dimulai dengan proses reversed

transcription pre-­genom RNA menjadi DNA untai (-­). Proses ini terjadi

bersamaan dengan degradasi pre-­genom RNA. Dilanjutkan dengan proses

maturasi dengan cara sintesa DNA (+) strand (tahap 7).

50

Proses envelopment partikel core yang telah mengalami maturasi genom

terjadi didalam endoplasmik retikulum. Disamping itu juga terjadi sintesa partikel

VHB lainnya yaitu partikel tubular dan partikel bentuk bulat yang masing-­masing

tidak mengandung partikel core dan genom VHB. Selanjutnya melalui aparatus

golgi disekresikan partikel-­partikel Dane, partikel bentuk bulat dan tubular juga

HbeAg, dengan cara budding atau lisis langsung kedalam sirkulasi darah (Fields,

et al., 2005;; Zuckerman, et al., 2004)

Gambar 2.6 : Replikasi VHB (Zuckerman et al., 2004)

Replikasi menunjuk pada proses dimana virus menginfeksi sel yang

rentan, merepoduksi bahan-­bahan genom dan protein virus, kemudian merakit

progeny virus yang infeksius. Pada proses replikasi virus, sintesa HBcAg terjadi

mendahului sintesa HBsAg, kemudian membungkus RNA (+) dan terbentuklah

pregenome virus. Selanjutnya terjadi sintesa DNA virus dari RNA(+) melalui

mekanisme transkripsi.

51

2.14 Imunologi Virus Hepatitis B

Virus hepatitis B bukanlah suatu virus yang sitopatik. Kelainan sel hati

akibat infeksi virus hepatitis B yang disebabkan oleh reaksi imun tubuh terhadap

hepatosit yang terinfeksi VHB dengan tujuan akhir untuk mengeliminasi VHB.

Pada kasus hepatitis B akut respon imun tersebut berhasil mengeliminasi sel hepar

yang terkena VHB dengan demikian terjadi nekrosis sel yang mengandung VHB

dan terjadi gejala klinik yang diikuti dengan kesembuhan. Pada sebagian

penderita respon imun tersebut tidak berhasil menghancurkan sel hati yang

terinfeksi sehingga VHB tersebut tetap mengalami replikasi. Pada kasus dengan

hepatitis B kronik, respon imun tersebut ada, tetapi tidak sempurna sehingga

hanya terjadi nekrosis pada sebagian sel hati yang mengandung VHB dan masih

tetap ada sel hati yang terinfeksi yang tidak mengalami nekrosis. Dengan

demikian infeksi VHB dapat menjalar ke sel lainnya. Pada pengidap HBsAg

asimtomatik respon imun tersebut sama sekali tidak efektif sehingga tidak ada

nekrosis sel hati yang terinfeksi dan virus tetap mengadakan replikasi tanpa

adanya gejala klinik (Soemohargjo, 2008).

2.15 Respon Imun Tubuh pada Infeksi Virus Hepatitis B

a. Antibodi terhadap Hbc (HbcAb)

HbcAb adalah antibodi yang pertama kali terdeteksi sekitar 8 minggu

setelah infeksi VHB. HbcAb terdiri dari IgM dan IgG, namun HbcAb tidak dapat

menetralisir virus. HbcAb bertahan di dalam serum setelah infeksi oleh VHB dan

antibodi ini merupakan IgG. Adanya IgM HbcAb yang tinggi mengindikasi fase

52

infeksi akut. Sedangkan keberadaan IgG HbcAb tanpa IgM HbcAb dapat

mengindikasikan penderita telah sembuh atau telah mendapat imunisasi.

b. ALT (Alanin aminotransferase) AST (Aspartat aminotransferase)

ALT dan AST adalah enzim yang diproduksi oleh sel hati yang dapat

dideteksi di dalam darah. Kadar normal ALT 0-­40. Ketika sel hatik rusak, enzim

dilepas dan peningkatan kadar ALT dapat dideteksi di serum. Banyaknya ALT

dalam darah biasanyan digunakan sebagai indikator kerusakan sel hati. Setelah

infeksi terjadi pada saat bersamaan HbcAb terdeteksi dalam darah kadar ALT

dapat meningkat. Peningkatan ALT dapat disebabkan kerusakan sel hati. Pada

kasus infeksi akut, ALT mulai turun pada saat yang sama ketika antigen e sudah

tidak terdeteksi lagi dan akan turun menjadi normal ketika HbsAb muncul.

c. Interferon

Ketika sel hospes terpapar virus, sel tersebut biasanya memproduksi

substansi yang disebut dengan interferon. Interferon dapat meningkatkan respon

imun dan mencegah sel hati disekitarnya agar tidak terinfeksi oleh virus. Oleh

karena itu, interferon sering digunakan sebagai salah satu alternatif pengobatan.

d. HBeAg

HBeAg muncul beberapa minggu setelah AbeAg tidak lagi ditemukan.

Keberadaan HbeAb merupakan tanda baik dan mengindikasikan terjadinya

penyembuhan.

53

e. HbsAb

Antibodi terakhir yang muncul adalah HbsAb. HbsAb bisa menetralisir

VHB. Keberadaannya merupakan indikator bahwa infeksi VHB telah diatasi.

HbsAb bisa disebabkan oleh vaksinasi dan meningkatnya daya tahan tubuh

terhadap virus hepatitis B. Walaupun sangat jarang, infeksi VHB dapat terjadi

pada orang telah divaksinasi. Hal ini bisa terjadi apabila penderita terinfeksi oleh

VHB yang berbeda, penderita mengalami penurunan sistem kekebalan tubuh atau

pada bayi dan anak yang sistem imunnya belum berkembang dengan sempurna

(Radji, 2015).

Kerusakan sel hati yang terjadi adalah akibat respon imunologik tubuh

terhadap sel hati yang terinfeksi VHB. Manifestasi klinik yang terjadi sangat

tergantung pada reaksi imunologik tersebut, terutama imunitas seluler. Pada

hepatitis kronik yang menjadi antigen sasaran adalah HBcAg dan mungkin juga

HBeAg yang menempel pada permukaan membrane sel hati. Sel T sitolitik dan

Human Leucocyte Antigen (HLA) klas 1 inang memegang peran utama untuk

terjadinya lisis sel hati (Thomas et al, 1984).

Untuk mengenali HBcAg pada membrane sel hati, sel Tmengenali antigen

tersebut dalam bentuk glikoprotein HLA klas 1 (HLA-­A, -­B, C). Glikoprotein ini

sangat jarang muncul pada permukaan membran sel hati. Selama fase HBeAg

positif dari hepatitis B kronik, penampakan HLA kls 1 tersebut tidak berubah,

tetapi pada fase anti HBe yang telah berhasil mengiliminir hepatosit yang

mengandung virus replikatif, densitas protein HLA kls 1 tersebut naik secara

nyata. Perubahan ini didahului serokonversi HBeAg, terjadi pada sel yang

54

mengandung virus replikatif, maka hal ini mungkin merupakan faktor yang

mengakibatkan lebih efisiensinya lisis sel hepatosit yang terinfeksi (Thomas et al,

1984).

Setelah virus masuk kedalam tubuh maka akan segera muncul alfa

interferon yang akan mengaktifkan peran sel Natural Killer (NK). Meningkatnya

jumlah interferon alfa ini akan menyebabkan keluhan panas badan serta rasa

mual. Reaksi sel radang seperti limfosit T, CD4 muncul dan akan meningkat

setelah mengalami sensitisasi terhadap peptida nukleokapsid. Kerusakan sel hepar

yang terinfeksi oleh VHB disebabkan karena adanya ekspresi antigen pada

membran hepatosit yang disertai dengan ekspresi molekul MHC yang kemudian

(Zuckerman, et al., 2004).