1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Penggunaan obat yang rasional adalah penggunaan obat yang

menunjukkan bahwa pasien menerima terapi yang sesuai dengan kebutuhan klinis,

dalam dosis yang sesuai, selama periode waktu yang memadai, dan penggunaan

biaya terendah bagi pasien (Quick dkk., 1997). Dalam pengobatan rasional terkait

beberapa komponen, mulai dari diagnosis, pemilihan dan penentuan dosis obat,

penyediaan dan pelayanan obat, petunjuk pemakaian obat, bentuk sediaan yang

tepat, cara pengemasan, pemberian label, serta kepatuhan penggunaan obat oleh

penderita (Segeran, 2009).

Penggunaan obat dikatakan tidak tepat jika resiko yang mungkin

terjadi tidak seimbang dengan manfaat yang diperoleh dari pemberian suatu obat.

Akibat yang dapat timbul dari penggunaan obat yang tidak rasional antara lain

berkurangnya kualitas pengobatan yang akhirnya dapat menyebabkan kenaikan

mortalitas dan morbiditas pasien, menyebabkan kenaikan biaya pengobatan,

meningkatkan resiko terjadinya efek yang tidak diinginkan seperti reaksi efek

samping obat dan resistensi obat (WHO, 1994).

Adjusment dosis atau penyesuaian dosis merupakan upaya intervensi untuk

mencapai pengobatan yang efektif. Penyesuaian dosis dapat dilakukan dengan

dasar fungsi organ vital seperti ginjal ataupun hati. Hal ini karena hati dan ginjal

merupakan organ utama yang bertanggung jawab terhadap eliminasi dan

2

metabolisme obat – obatan dari dalam tubuh. Adanya gangguan terhadap fungsi

ginjal akan memerlukan penyesuaian dosis maupun interval pemberian dosis

untuk obat- obat yang diekskresikan melalui ginjal (Roger et al., 2009)

Gangguan ginjal merupakan penyakit progesif yang menjadi masalah

kesehatan global karena terjadi peningkatan penderita gangguan ginjal terutama

pada negara – negara industri. Gangguan ginjal termasuk silent killer yang

berkembang tanpa memberikan gejala sebagai tanda, pasien cenderung melakukan

pengobatan ketika telah mencapai stadium akhir penyakit ginjal tanpa disadari.

Prevalensi penyakit ginjal kronik antara populasi orang dewasa AS diperkirakan

sebanyak 13% (>25 juta orang dewasa) dan pasien dengan stadium akhir penyakit

ginjal meningkat dari 209.000 pada tahun 1991 menjadi 472.000 pada tahun 2004

(Munar dan Harleen, 2007).

Indikator yang dapat digunakan untuk mengetahui adanya gangguan ginjal

yaitu nilai GFR (glomerular filtration rate) dan creatinin clearence. GFR

dinyatakan sebagai volume plasma yang disaring diseluruh glomerulus persatuan

waktu, berdasarkan jumlah aliran darah ginjal dan hemodinamik kapiler. Nilai

normal untuk GFR yaitu 127±20/ml/menit/1,73 m2 pada pria dan

118±20/ml/menit/1,73 m2 pada wanita (Dipiro et al., 2008). Adanya peningkatan

serum kreatinin > 50 % diatas nilai normal, penurunan klirens kreatinin > 50 %

dan penurunan GFR ≤ 90 % menunjukkan adanya gangguan pada ginjal (Roger et

al., 2009). Nilai GFR dapat digunakan untuk memperkirakan keadaan dan tingkat

keparahan gangguan ginjal pada tubulus ginjal yang dapat berkembang menjadi

gagal ginjal. Laju filtrasi glomerulus dapat dihitung dengan persamaan

3

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) dan persamaan Cockcroft- Gault

dengan memperhatikan faktor jenis kelamin, berat badan, serum kreatinin, dan

body surface area (Jonhson et al., 2004)

Korelasi antara gangguan ginjal dan toksisitas obat pertama kali

dikemukakan oleh J.W Smith dkk, yang menunjukkan bahwa terjadi peningkatan

adverse reaction 9% ketika BUN kurang dari 20 mg/dl. Jumlah obat yang

diberikan pada pasien akan mempengaruhi toksisitas obat itu sendiri (Anderson,

1989). Gangguan ginjal akan menyebabkan perubahan farmakokinetik dan

farmakodinamik obat – obat yang diekskresikan melalui ginjal tersebut (Shargel et

al., 2005). Gangguan ginjal dapat juga mempengaruhi beberapa sistem organ,

mengakibatkan perubahan respon terhadap obat yang diberikan meskipun

farmakokinetik obat tidak berubah (Roger et al., 2009). Dosis obat – obatan yang

diekskresikan secara primer oleh ginjal harus disesuaikan untuk masing – masing

individu. Obat – obatan dengan terapeutik sempit harus diberikan dengan

pengurangan dosis, contohnya adalah digoksin dan aminoglikosida sebanyak 50%

sebagai dosis awal (Aslam et al., 2003).

Gangguan ginjal baik itu karena proses menua atau penyakit, pemberian

obat – obatan perlu dilakukan dengan hati – hati. Pada gangguan ginjal kehati-

hatian ini mencakup pemilihan jenis obat ataupun dosisnya agar tidak membebani

kerja ginjal guna menghindari memburuknya kondisi ginjal pasien. Menurut

Bennett dan Swan (1992), akumulasi dan toksisitas bisa berkembang dengan cepat

jika dosis tidak disesuaikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Pasien

dengan gangguan ginjal dapat menyebabkan perubahan absorpsi obat – obat

4

tertentu. Perubahan absorpsi obat dapat menyebabkan perubahan nilai AUC,

plasma clearence dan volume distribusi (Roger et al., 2009).

Kesalahan pemberian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal dapat

menyebabkan adverse effecs dan outcome terapi yang tidak maksimal, terutama

pada pasien geriatri memiliki risiko yang lebih tinggi dengan adanya penyakit

penyerta. Regimen dosis dapat dilakukan dengan pengaturan dosis pemeliharaan

dan interval dosis. Dosis pemeliharaan dapat dilakukan dengan pengurangan dosis

dan memperpanjang interval permberian dosis. Pengurangan setiap dosis tanpa

mengubah interval pemberian dosis dilakukan dengan monitoring konsentrasi obat

pada pasien. Penggunaan dosis normal dengan memperpanjang interval

pemberian dosis, memerlukan monitoring risiko kadar obat subterapeutik

menjelang akhir interval dosis (Munar dan Harleen, 2007).

Penyesuaian dosis sesuai dengan gangguan ginjal diindikasikan untuk

menghindari overdosis, memaksimalkan keberhasilan terapi, dan meminimalkan

efek samping obat (Soetikno et al., 2009). Dengan perhitungan nilai GFR dan

creatinin clearence dapat ditentukan adjustment dosis sehingga dapat

menghindari underdose ataupun overdose. Monitoring terhadap pengobatan,

fungsi ginjal diperlukan selama pemberian terapi (Akbari et al., 2015). Selain itu,

penyesuaian regimen dosis pada pasien dengan gangguan ginjal dilakukan untuk

menghindari akumulasi yang berlebihan dari obat ataupun metabolit aktif yang

dapat mengakibatkan efek samping serius pada pasien dengan gangguan ginjal.

Tujuan dari adjustment dosis pada pasien gagal ginjal yaitu untuk

mempertahankan konsentrasi plasma dalam kondisi tunak dibandingkan dengan

5

pasien dengan fungsi ginjal normal (Roger et al., 2009). Regimen dosis

pemeliharaan obat pada gangguan ginjal diperlukan penyesuaian ketika serum

kreatinin menurun dibawah 30-40 ml/min. Selain itu, adanya adjustment dosis

dapat mendukung pelayanan farmasi klinis. Penyesuaian dosis dapat digunakan

sebagai upaya untuk menekan harga obat karena obat merupakan komponen

penting dalam upaya pelayanan kesehatan bahkan penggunaan obat dapat

mencapai 40 % dari seluruh biaya pelayanan kesehatan. Hasil penelitian dapat

digunakan untuk mengidentifikasi masalah penting yang terkait obat serta

menurunkan kejadian medication error, memperbaiki peresepan,

menyempurnakan luaran klinis, meningkatkan efektivitas biaya, dan

mempersingkat lama tinggal di rumah sakit. Berdasarkan pertimbangan tersebut,

peneliti merasa perlu melakukan penelitian adjustment dosis pada pasien dengan

gangguan ginjal. Penelitian dilakukan di Rumah Sakit UGM karena merupakan

Rumah Sakit yang memberikan pelayanan kesehatan bagi masyarakat dan

digunakan sebagai Rumah Sakit pendidikan untuk memperoleh ketrampilan klinis

bagi tenaga medis.

B. Rumusan Masalah

1. Obat apa sajakah yang membutuhkan adjustment dosis pada pasien dengan

gangguan ginjal dan berapa persentase pasien yang membutuhkan adjustment

dosis di Rumah Sakit UGM ?

2. Berapa besar efisiensi biaya yang dapat dihemat pada adjustment dosis pada

pasien dengan gangguan ginjal di Rumah Sakit UGM ?

6

C. Tujuan Penelitian

1. Mengetahui obat apa saja yang digunakan dalam pengobatan pasien dengan

gangguan ginjal yang membutuhkan adjustment dosis dan mengetahui

persentase dari pasien dengan gangguan ginjal yang membutuhkan

adjustment dosis obat.

2. Mengetahui efisiensi biaya yang dapat dihemat dengan aplikasi adjustment

dosis pada pasien dengan gangguan ginjal.

D. Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat dan dapat memberikan

pengetahuan baik secara teoritis maupun praktis, meliputi :

1. Sebagai penyedia informasi atau data tambahan mengenai adjustment dosis

pada pasien dengan gangguan ginjal.

2. Sebagai bahan evaluasi terhadap pemberian dosis obat – obatan pada pasien

dengan gangguan ginjal.

3. Sebagai bahan acuan bagi rumah sakit untuk menyusun standar terapi dan

peningkatan mutu pelayanan medis khususnya pada pasien dengan gangguan

ginjal.

4. Sebagai bahan pembanding dan pelengkap bagi penelitian selanjutnya.

5. Menambah ilmu pengetahuan dan pengalaman bagi peneliti.

7

E. Telaah Pustaka

1. Definisi Gangguan Ginjal

Ginjal merupakan organ yang melakukan fungsi vital sebagai pengatur

volume dan komposisi kimia darah serta lingkungan tubuh dengan

mengekskresikan solut dan air secara selektif. Jika kedua ginjal gagal melakukan

fungsinya, maka kematian akan terjadi dalam waktu 3 hingga 4 minggu. Fungsi

vital ginjal dilakukan dengan filtrasi plasma darah melalui glomerulus diikuti

dengan reabsorpsi sejumlah solut dan air. Sebagian air lainnya akan diekskresikan

keluar tubuh sebagai kemih melalui sistem pengumpul. Gangguan ginjal

merupakan suatu keadaan dimana fungsi organ ginjal mengalami penurunan

hingga akhirnya tidak lagi mampu bekerja sama sekali dalam hal penyaringan

pembuangan elektrolit tubuh, menjaga keseimbangan cairan dan zat kimia tubuh

seperti sodium dan kalium didalam darah atau produksi urine. Pasien dapat

mengetahui gangguan pada ginjal dengan evaluasi medik secara rutin atau dengan

adanya tanda disfungsi renal seperti timbulnya hipertensi, edema, mual, dan

hematuria. Pendekatan awal jika terkena penyakit tersebut adalah mencari

penyebabnya dan mengukur seberapa besar abnormalitas ginjal (Dipiro et al.,

2008).

Riwayat penyakit dan uji fisik juga penting, karena variasi pada sindroma

renal. Tanda – tanda dan gejala yang spesifik dinilai setelah jenis penyakit pada

ginjal diketahui. Pengelolaan penyakit ginjal yang efektif hanya dapat

dimungkinkan apabila diagnosisnya benar. Oleh karena pada kebanyakan

gangguan ginjal tidak banyak keluhan atau kelainan yang spesifik, tidak semua

8

gangguan ginjal dapat dengan mudah ditegakkan diagnosisnya, sehingga sering

kali diperlukan anamnesis dan pemeriksaan yang mendalam (Watnick dan

Morrison, 2002)

2. Epidemiologi Gangguan Ginjal

Gangguan ginjal merupakan penyakit progesif yang menjadi masalah

kesehatan global karena terjadi peningkatan penderita gangguan ginjal terutama

pada negara – negara industri. Pada gagal ginjal akut diperkiraan prevalensi

penyakit 1-25% dan kematian mencapai 15-60%. Insiden gagal ginjal akut terus

meningkat antara 1988 dan 2003. Di rumah sakit USA prevalensi penderita

penyakit ginjal akut sekitar 2%. Namun, kejadian gagal ginjal akut pada pasien

dengan miokard infark akut menurun antara tahun 2000 dan 2008, meskipun

meningkatnya prevalensi faktor risiko, dan mungkin karena peningkatan

kesadaran masyarakat akan penyakit dan semakin efektifnya pencegahan

(Lameire et al., 2013) .

Survei dari Perhimpunan Nefrologi Indonesia (PERNEFRI) menyebutkan

bahwa Indonesia merupakan negara dengan prevalensi penyakit gagal ginjal

kronik yang cukup tinggi, yaitu sekitar 30,7 juta penduduk. Menurut data PT

Askes, ada sekitar 14,3 juta orang penderita gagal ginjal tahap akhir saat ini

menjalani pengobatan.

3. Tanda dan Gejala Klinik Gangguan Ginjal

Tanda – tanda dari gangguan ginjal secara umum dapat tidak terlihat.

Pemeriksaan labolatorium dapat digunakan untuk mengetaui apakah tanda – tanda

9

tersebut mengarah pada gangguan ginjal. Gejala yang sering muncul yaitu urin

berkurang dibandingkan dengan normal. Terjadi bengkak di kaki, pergelangan,

tangan, dan muka karena ginjal tidak bisa membuang air yang berlebih, mudah

capek ataupun lemah dan sesak napas, akibat air mengumpul di paru-paru.

Keadaan ini sering disalah artikan sebagai asma atau kegagalan jantung

(Warianto, 2013). Pasien dapat mengalami edema, urin dapat berwarna atau

berbusa, sakit saat berkemih dan nyeri perut atau panggul yang parah.

4. Perjalanan Klinis Gangguan Fungsi Ginjal

Sebagian besar penyakit ginjal menyerang nefron, mengakibatkan

kehilangan kemampuannya untuk menyaring. Kerusakan pada nefron dapat terjadi

secara cepat, sering sebagai akibat pelukaan atau keracunan. Tetapi kebanyakan

penyakit ginjal merusak nefron secara perlahan. Kerusakan akan tampak setelah

beberapa tahun atau bahkan dasawarsa. Sebagian besar penyakit ginjal menyerang

kedua buah ginjal sekaligus. Gagal ginjal terminal terjadi bila fungsi ginjal sudah

sangat buruk, dan penderita mengalami gangguan metabolisme protein, lemak,

dan karbohidrat (Dipiro et al., 2008).

Ginjal yang mengalami gangguan tidak bisa menahan protein darah

(albumin) yang seharusnya tidak dilepaskan ke urin. Awalnya terdapat albumin

dalam jumlah sedikit (mikro-albuminuria) dalam urin. Bila jumlahnya semakin

parah akan terdapat pula protein lain (proteinuria). Berkurangnya fungsi ginjal

menyebabkan terjadinya penumpukan hasil pemecahan protein yang beracun bagi

tubuh, yaitu ureum dan nitrogen. Kemampuan ginjal menyaring darah dinilai

10

dengan perhitungan Laju Filtrasi Glomerulus atau Glomerular Filtration Rate

(GFR) (Dipiro et al., 2008).

Kemampuan fungsi ginjal tersebut dihitung dari kadar kreatinin

(creatinine) dan kadar nitrogen urea (blood urea nitrogen/BUN) didalam darah.

Kreatinin adalah hasil metabolisme sel otot yang terdapat didalam darah setelah

melakukan kegiatan, ginjal akan membuang kretinin dari darah ke urin. Bila

fungsi ginjal menurun, kadar kreatinin di dalam darah akan meningkat. Kadar

kreatinin normal dalam darah adalah 0,6-1,2 mg/dL (Dipiro et al., 2008).

5. Klasifikasi Gangguan Ginjal

Berdasarkan guidelines FDA (Food and Drug Administration) nilai GFR

dapat digunakan untuk menentukan fungsi ginjal dan untuk klasifikasi pasien

dengan gangguan ginjal. Nilai GFR digunakan sebagai dasar klasifikasi karena

farmakokinetika obat akan berbeda antara pasien dengan gangguan ginjal dan

pasien dengan ginjal normal. Klasifikasi ini dibedakan menjadi lima tingkatan/

kelompok, yaitu :

a. Ginjal normal : clearence creatinin > 80 ml/min

b. Gangguan ginjal ringan : clearence creatinin 50 - 80 ml/min

c. Ganggua ginjal sedang : clearence creatinin 30 – 49 ml/min

d. Gangguan ginjal berat : clearence creatinin <30 ml/min

e. ESRD (End Stage Renal Diseases)

Secara umum gangguan ginjal diklasifkasikan berdasarkan adanya

kerusakan struktur ginjal dan penurunan fungsi ginjal (kecepatan filtrasi

ginjal/GFR). Gangguan ginjal dapat disebabkan oleh :

11

a. Gagal Ginjal Akut

Gagal ginjal akut merupakan penurunan laju filtrasi glomerulus

yang umumnya terjadi selama beberapa jam, hari atau terkadang hingga

minggu. Gagal ginjal akut dikaitkan dengan adanya akumulasi produk

yang seharusnya diekskresikan seperi urea dan kreatinin. Penurunan fungsi

ginjal secara signifikan ini berbeda dengan CKD (Chronic kidney

diseases) yang ditandai juga dengan adanya proteinuria dan albuminuria.

Pada gagal ginjal akut terjadi penurunan output urin dari keadaan normal.

Anuric (output urin <50 ml/hari), oliguri (output urin <500 ml/hari), atau

nonoliguri (output urin >500 ml/hari) (Dipiro et al., 2008). Terdapat tiga

kondisi yang dapat menyebabakan gagal ginjal akut yaitu prerenal, renal

dan pasca renal.

b. Gagal ginjal kronik

Gagal ginjal kronk merupakan penurunan fungsi ginjal secara

progesif yang terjadi selama beberapa bulan hingga beberapa tahun (Wells

et al.,2009). Menurut K/DOQI gagal ginjal kronik merupakan kerusakan

ginjal lebih dari 3 bulan, diperlihatkan dengan adanya abnormalitas

struktur atau fungsional ginjal, dengan atau tanpa penurunan glomerular

filtration rate (GFR), dengan manifestasi klinik yaitu abnormalitas

patologi atau adanya marker kerusakan ginjal seperti abnormalitas

komposisi darah atau urin, atau abnormalitas pada imaging test (K/DOQI.,

2002).

12

Pada kasus gagal ginjal akut kondisi ginjal dapat dipulihkan

kembali, hal ini berbeda dengan kasus pada gagal ginjal kronik. Pada gagal

ginjal kronik penderita hanya dapat menghambat laju tingkat kegagalan

fungsi ginjal tersebut, agar tidak menjadi gagal ginjal terminal, suatu

kondisi dimana ginjal sudah hampir tidak dapat berfungsi lagi. Kondisi ini

berlangsung secara perlahan dan sifatnya menahun, dengan sedikit gejala

pada awalnya, pasien lebih sering tidak merasakan adanya gejala (Dipiro

et al., 2008).

c. Ketidak mampuan fungsi ginjal (renal insuficiency)

Tahap dimana racun seperti creatinin dan urea yang secara normal

diekskresikan oleh ginjal mulai terakumulasi, meskipun kadar elektrolit

masih dalam batas normal karena adaptasi homeostatik. Hal ini akan

berdampak pada ketidakseimbangan fungsi tubuh dan mengakibatkan

asidemia, penyakit tulang, dan perubahan kadar hormon seperti hormon

paratiroid (Marriot et al., 2003)

d. End Stage Renal Diseases (ESRD) atau gagal ginjal tahap akhir

Ditandai dengan uremia dan gejala gangguan gastrointestinal,

gangguan kulit dan gangguan syaraf (Marriot et al., 2003)

6. Etiologi dan Patofisiologi Gangguan Ginjal

Sekitar dua-pertiga dari nekrosis tubular akut disebabkan oleh gangguan

ginjal dengan iskemia reperfusi atau sepsis, dan disebabkan oleh nefrotoksisitas

langsung atau tidak langsung. Perubahan tubular dan vaskular, bersamaan dengan

adanya peradangan interstitial dapat menurunkan laju filtrasi glomerular secara

13

ekstrim (Lameire et al., 2013). Gangguan ginjal secara akut dapat terjadi pada tiga

tempat yaitu pre renal, renal dan post renal. Pre renal dapat disebabkan oleh

dehidrasi karena kehilangan cairan, misalnya karena muntah-muntah, diare,

berkeringat banyak dan demam serta hipovolemia (volume darah yang kurang)

karena perdarahan yang hebat. Pemberian obat-obatan seperti diuretik yang

menyebabkan pengeluaran cairan berlebihan. Penyebab lain adalah gangguan

aliran darah ke ginjal yang disebabkan sumbatan pada pembuluh darah ginjal

(Dipiro et al., 2008).

Gangguan pada post renal dapat disebabkan oleh adanya sumbatan saluran

kemih (ureter atau kandung kencing) menyebabkan aliran urin berbalik arah ke

ginjal. Jika tekanan semakin tinggi maka dapat menyebabkan kerusakan ginjal

dan ginjal menjadi tidak berfungsi lagi dan menyebabkan terjadinya gagal ginjal.

Pembesaran prostat atau kanker prostat dapat menghambat uretra dan

menghambat pengosongan kandung kencing. Dengan terhambatnya proses

pengosongan kandung kemih ini akan bisa memicu terjadinya gagal ginjal. Tumor

di perut yang menekan serta batu ginjal yang dapat menyumbat ureter akan

mengakibatkan gangguan pada ginjal. Adanya infeksi saluran kemih (pielonefritis

kronis), penyakit peradangan, penyakit vaskuler hipertensif juga dapat

menyebabkan gagal ginjal kronis (Dipiro et al., 2008).

7. Manifestasi gangguan ginjal

Manifestasi klinis gangguan ginjal meliputi perubahan jumlah cairan dan

elektrolit, keseimbangan asam basa dan mineral, gangguan skeletal, anemia dan

koagulasi disorders, hipertensi, perubahan fungsi kardiovaskuler, gastrointestinal

14

disorder, komplikasi neurologi dan imunologi disorder. Uremia dapat

menggambarkan manifestasi klinis ESRD. Azotemia menunjukkan akumulasi

limbah nitrogen dalam darah dan dapat terjadi tanpa gejala (Dipiro et al., 2008).

Manifestasi gagal ginjal ditunjukkan pada Gambar 1.

Gambar 1. Manifestasi Gagal Ginjal (Dipiro et al., 2008)

8. Faktor Resiko Gangguan Ginjal

Faktor resiko yang berkaitan dengan terjadinya gangguan ginjal antara lain

(Dipiro et al., 2008) :

a. Susceptibility merupakan faktor yang meningkatkan resiko terjadinya

gangguan ginjal. Hal ini meliputi usia, penurunan massa ginjal, berat

badan lahir rendah, riwayat keluarga, tingkat pendidikan dan ekonomi

rendah, inflamasi sintemik dan dyslipidemia.

15

b. Initiation merupakan faktor yang secara langsung menyebabkan kerusakan

ginjal dan dapat dimodifikasi dengan terapi obat, meliputi diabetes,

hipertensi, glomerulonephritis, autoimun, penyakit ginjal polikistik, infeksi

saluran kemih, batu ginjal dan toksisitas obat.

c. Progession merupakan faktor resiko yang memperburuk kerusakan ginjal

yang meliputi glikemia, peningkatan tekanan darah, proteinuria, obesitas

dan merokok (Dipiro et al., 2008).

9. Adjusment dosis

Penyesuaian dosis sesuai dengan gangguan ginjal diindikasikan untuk

menghindari overdosis, memaksimalkan keberhasilan terapi, dan meminimalkan

efek samping obat (Soetikno et al., 2009). Selain itu, penyesuaian regimen dosis

pada pasien dengan gangguan ginjal dilakukan untuk menghindari akumulasi

yang berlebihan dari obat ataupun metabolit aktif yang dapat mengakibatkan efek

samping serius pada pasien dengan gangguan ginjal. Regimen dosis dapat

dilakukan dengan menyesuaikan dosis pemeliharaan dan interval dosis. Tujuan

dari penyesuaian dosis pada pasien gagal ginjal yaitu untuk mempertahankan

konsentrasi plasma dalam kondisi tunak dibandingkan dengan pasien dengan

fungsi ginjal normal (Roger et al., 2009). Golongan obat yang dperkirakan

memerlukan adjustment dosis pada pasien dengan gangguan ginjal :

a. Antihipertensi

Thiazide diuretic merupakan first line untuk terapi uncomplicated

hypertension, namun tidak direkomendasikan jika serum kreatinin diatas

2,5 mg/dl atau jika creatinin clearence kurang dari 30 ml/min. Loop

16

diuretic umumnya digunakan pada pasien uncomplicated hypertension

dengan gangguan ginjal kronik. Kombinasi dengan aldosteron blokers

dapat menurunkan mortalitas pada pasien dengan gangguan hati berat,

namun pada pasien dengan gangguan ginjal berat perlu dihindari

kombinasi tersebut karena dapat meningkatkan serum potassium yang

biasanya menyertai gangguan ginjal. ACEI dan ARBs merupakan first line

pada hipertensi dengan DM type I dan II, proteiuria maupun pada stage

awal gangguan ginjal kronik. ACEI dan ARBs akan menghambat sistem

Renin-Angiotensin-Aldosteron pada pasien dengan gangguan ginjal

kronik. Pada pasien dengan serum kreatinin normal dapat menyebabkan

dilatasi arteriolar efferent. Hal ini dapat menyebabkan penurunan GFR

secara signifikan 15%. Pemakaian jangka panjang sebagai renoprotective

dan cardioprotective, memerlukan titrasi dosis dan monitoring fungsi

ginjal (Munar dan Harleen, 2007).

b. Antidiabetes

Metformin diekskresikan melalui ginjal 90-100%, penggunaannya

tidak dianjurkan ketika serum kreatinin lebih dari 1,5mg/dl pada pria dan

1,4mg/dl pada wanita dan pada pasien geriatri dengan gangguan ginjal

kronik. Pemakaian metformin pada pasien dengan gangguan ginjal dengan

kondisi hypoksemia seperti infark miokard akut, sepsis, penyakit hati dan

pernafasan, akan meningkatkan risiko asidosis laktat. Pemakaian

metformin pada pasien dengan gangguan ginjal perlu titrasi dosis dan

dimulai dengan dosis rendah, monitoring respon pasien dan toleransi.

17

Metformin tidak dianjurkan pada pasien dengan resiko tinggi asidosis

laktat. Golongan sulfonilurea perlu dihindari pada pasien dengan gagal

ginjal kronik stage 3-5 karena dapat menyebabkan hypoglikemia.

Glipizide tidak memiliki metabolit aktif dan aman untuk pasien dengan

gangguan ginjal (Munar dan Harleen, 2007).

c. Antibiotik

Banyak antibiotik yang dieliminasi melalui ginjal dan

membutuhkan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal.

Pada pasien dengan gagal ginjal penyesuaian dosis direkomendasikan

untuk antibiotika tertentu seperti seftriakson, sefoperason, turunan

penisilin, aminoglikosida, vancomisin, asiklovir dan gansiclovir (Quan.,

2008). Kadar penisilin injeksi yang berlebihan dapat menyebabkan

toksisitas neuromuskuler, mioklonus, kejang hingga koma. Imipenem

dapat terakumilasi pada pasien dengan gangguan ginjal kronik sehingga

menyebabkan kejang apabila dosis tidak dikurangi. Golongan tetrasiklin

kecuali doksisiklin bersifat antianabolik yang efeknya diperkirakan secara

signifikan memperburuk uremia pada pasien dengan penyakit berat.

Nitrofurantoin memiliki metabolit beracun yang akan terakumulasi pada

pasien dengan gagal ginjal kronik dan dapat menyebabkan periperal

neuritis. Aminoglikosida perlu dihindari pada pasien dengan gagal ginjal

kronik. Apabila digunakan, dosis awal harus didasarkan pada nilai GFR

dan perlu monitorng fungsi ginjal dan konsentrasi obat harus dimonitoring

dan dosis disesuaikan (Munar dan Harleen, 2007).

18

d. Analgesik

Pasien dengan stadium 5 pada gagal ginjal mugkin mengalami efek

samping dari opioid yang digunakan. Metabolit dari meperidine,

dektropropoksifen, morfin, tramadol dan kodein dapat terakumulasi pada

pasien dengan gagal ginjal kronis sehingga dapat menyebabkan

terganggunya sistem saraf pusat dan pernafasan. Obat tersebut tidak

dianjurkan pada pasien dengan gagal ginjal stadium 4-5. Morfin dan

kodein dapat digunakan pada pasien dengan clearence creatinin kurang

dari 50 ml per menit dengan pengurangan dosis 50 hingga 75%. Tramadol

sustained release harus dihindari pada pasien dengan gagal ginjal kronik.

Interval penggunaan tramadol reguler perlu ditingkatkan menjadi setiap 12

jam pada pasien dengan clearence creatinin kurang dari 30 ml permenit.

Acetaminophen dapat digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal

(Munar dan Harleen, 2007).

e. NSAID

Adverse renal effects dari NSAID pada gagal ginjal akut yaitu

sindrom nefrotik dengan nefritis intestitial dan pada gagal ginjal kronik

dapat berupa gagal ginjal akut, sindrom nefrotik dengan nefritis

intertestitial dan efek pada gastrointestinal. Penggunaan jangka pendek

NSAID umumnya aman pada pasien yang terhidrasi baik, yang memiliki

fungsi ginjal yang baik, tidak memiliki gagal jantung, diabetes atau

hipertensi. Penggunaan jangka panjang dan dosis harian yang tinggi pada

COX-2 inhibitor dan NSAID lainnya harus dihindari. Pasien dengan resiko

19

tinggi NSAID-induced pada pasien gangguan ginjal harus menerima

pengukuran serum kreatinin setiap dua hingga empat minggu selama

beberapa minggu setelah inisiasi (Munar dan Harleen, 2007).

f. Obat lainnya

Penyesuaian dosis juga dilakukan untuk obat golongan statin dan

obat yang diresepkan lainnya pada pasien dengan gangguan ginjal. Terapi

penggunaan herbal, beberapa diperkirakan dapat menimbulkan risiko pada

pasien dengan gagal ginjal akut. St John Wort dan ginkgo akan

mempercepat metabolisme banyak obat, dan menyebabkan efek

farmakologis berkurang. Ginkgo juga dapat menyebabkan peningkatan

risiko perdarahan pada pasien yang menggunakan aspirin, ibuprofen,

warfarin. Beberapa produk herbal seperti dandelion dan jus noni

mengandung kalium yang dapat menyebabkan hiperkalemia. Beberapa

diperkirakan mengandung logam berat yang beracun bagi ginjal, atau

epedra yang dapat menyebabkan vasokontriksi pada pasien dengan

hipertensi. Obat – obat China yang mengandung asam aristolothic

(umumnya digunakan dalam regimen penurunan berat badan) bersifat

nefrotoksik dan dapat menyebabkan gagal ginjal stadium 3-5 (Munar dan

Harleen, 2007). Daftar obat yang membutuhkan adjustment dosis

tercantum pada Tabel 1.

20

Tabel I. Contoh obat yang membutuhkan adjustment dosis (Munar dan Harleen, 2007).

Obat Dosis lazim Adjustment dose berdasarkan nilai GFR

>50 10 - 50 < 10

1. Antihipertensi

a. Captopril

b. Lisinopril

c. Atenolol

d. Bisoprolol

e. Amiloride

f. Thiazid

25 mg setiap 8 jam

5-10 mg/hari

5-100 mg/hari

10 mg/hari

5 mg/hari

25-50 mg/hari

100%

100%

100%

100%

100%

100%

75%

50-75%

50%

75%

50%

100%

50%

25-50%

25%

50%

Hindari

Hindari

2. Antidiabetes

a. Acarbose

b. Glipizide

c. Metformin

d. chlopropamide

Max 50-100 mg/3x

sehari

5 mg/hari

500 mg/ 12-24 jam

100-500 mg/ hari

Pada pasien dengan serum creatinie >2mg/dL harus

dihindari.

Adjustment dosis tidak terlalu diperlukan.

Hindari jika serum creatinine >1,5 mg/dL, perlu

monitoring penggunaannya pada pasien dengan

gangguan ginjal.

Hindari pada pasien dengan GFR <50,dapat

meningkatkan resiko hypoglikemia.

3. Antimikroba

a. Fluconazole

b. Acyclovir

c. Imipenem

d. Meropenem

e. Cefadroxil

f. Cefixime

g. Amoxicillin

h. Ciprofloxacin

200-400/24 jam

5-100 mg/kg/8 jam

0,25-1 g/6 jam

1-2 g/8 jam

0,5-1 g/12 jam

100%

100%

100%

100%

100%

50%

100%/12-24

jam

50%

50%/12 jam

50-100%/

12-24 jam

50%

50%/12-24 jam

25%

50%/ 24 jam

(GFR <20)

50%/ 36 jam

50%

21

i. Tetrasisiklin

j. Sulfamethoxazol

e

200 mg/12 jam

250-500/ 8 jam

400 mg IV, 500-750

mg oral/ 12 jam

250-500 mg (2-4x)/hari

1 g/ 8-12 jam

100%

100%

100%

100%/ 8-12

jam

100%/ 12 jam

75%

100%/ 8-12

jam

50-75%

100%/ 12-24

jam

100%/ 18

jam

100%/ 24 jam

50%

100%/ 24 jam

100%/ 24 jam

4. Statin

a. Simvastatin

b. Atorvastatin

c. Lovastatin

10-20 mg/hari; max 80

mg/hari

10 mg/hari; max 80

mg/hari

20-40 mg/hari; max 80

mg/hari (immediate

release), 60 mg/hari

(extended release)

Direkomendasikan mulai dengan dosis 5 mg/hari

pada pasien dengan GFR kurang dari 10.

Tidak dibutuhkan adjustment.

Penggunaan perlu monitoring pada pasien dengan

GFR kurang dari 30

5. Lainnya

a. Allopurinol

b. Ranitidine

300 mg/hari

150-300 mg

75%

75%

50%

50%

25%

25%

10. Metode Adjustment dosis

Terjadinya penurunan fungsi ginjal dapat mengubah konsentrasi obat

dalam plasma dan pada jaringan target sehingga mempengaruhi efikasi dan

toksisitas. Seringkali pasien dengan kondisi ini menjadi lebih peka terhadap

beberapa obat sehingga terjadi peningkatan efek samping dengan atau tanpa

22

penyesuaian dosis (Quan dan Aweeka, 2005). Ada beberapa metode adjustment

dosis obat, yaitu :

a. Metode variasi frekuensi (atau interval). Dosis individu sama pada pasien

dengan fungsi ginjal normal, tetapi diberikan dengan interval pemberian

yang lebih jarang.

b. Metode variasi dosis. Interval pemberian dosis sama dengan pasien dengan

fungsi ginjal normal, tetapi dosis dikurangi. Satu dosis dirancang untuk

mencapai konsentrasi tunak obat yang sama pada pasien dengan fungsi

ginjal normal, dosis alternative untuk mencapai konsentrasi puncak yang

sama.

c. Metode Kunin. Separuh dosis yang digunakan untuk pasien dengan fungsi

ginjal normal diberikan setiap waktu paruh.

d. Metode kombinasi. Melakuan perubahan baik pada interval pemberian

maupun dosis individual (Brater dan Hall., 2000).

F. Landasan Teori

Gangguan ginjal akan menyebabkan perubahan farmakokinetik dan

farmakodinamik obat – obat yang diekskresikan melalui ginjal tersebut (Shargel et

al., 2005) . Gangguan ginjal dapat juga mempengaruhi beberapa sistem organ

yang mengakibatkan perubahan respon terhadap obat yang diberikan meskipun

farmakokinetik obat tidak berubah. Dosis obat – obatan yang diekskresikan secara

primer oleh ginjal harus disesuaikan untuk masing – masing individu. Obat –

obatan dengan terapeutik sempit harus diberikan dengan pengurangan dosis,

23

contohnya adalah digoksin dan aminoglikosida yang memerlukan pengurangan

dosis sebanyak 50% sebagai dosis awal (Aslam et al., 2003).

Adanya gangguan ginjal baik itu karena proses menua atau penyakit, maka

pemberian obat – obatan perlu dilakukan dengan hati – hati. Kehati-hatian ini

mencakup pemilihan jenis obat ataupun dosisnya agar tidak membebani kerja

ginjal guna menghindari memburuknya kondisi ginjal pasien. Menurut Bennett

dan Swan (1992), akumulasi dan toksisitas bisa berkembang dengan cepat jika

toksisitas tidak disesuaikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

Penyesuaian dosis sesuai dengan gangguan ginjal diindikasikan untuk

menghindari overdosis, memaksimalkan keberhasilan terapi, dan meminimalkan

efek samping obat (Soetikno et al., 2009).

Dengan perhitungan nilai GFR dan creatinin clearence dapat ditentukan

adjustment dosis sehingga dapat menghindari underdose ataupun overdose.

Tujuan dari adjustment dosis pada pasien gagal ginjal yaitu untuk

mempertahankan konsentrasi plasma dalam kondisi tunak dibandingkan dengan

pasien dengan fungsi ginjal normal (Roger et al., 2009). Strategi adjustment dosis

atau penyesuaian dosis pada pasien gagal ginjal dapat membantu dalam terapi

obat individu dan dapat mencegah penurunan kualitas hidup pasien lebih lanjut

(Falconnier et al.,2001).

Selain itu, dengan adanya adjustment dosis dapat meningkatkan efisiensi

biaya pengobatan. Penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal

umumnya belum dilakukan, sehingga biaya pengobatan menjadi lebih tinggi.

Adjustment dosis dapat dilakukan penurunan dosis yang diberikan maupun

24

pengurangan frekuensi pemberian dosis sehingga akan mengurangi biaya

pengobatan. Adjustment dosis dilakukan untuk meningkatkan efektifitas terapi dan

meningkatkan efisiensi biaya pengobatan yang dapat dihemat oleh pasien.

G. Keterangan Empiris

Dari penelitian diharapkan dapat diambil informasi mengenai penggunaan

obat – obat yang membutuhkan adjustment dosis dan persentase pasien yang

membutuhkan adjustment dosis di Rumah Sakit UGM. Penelitian ini juga dapat

melihat gambaran efisiensi biaya pengobatan pada pasien dengan gangguan ginjal

di Rumah Sakit UGM apabila dilakukan adjustment dosis.