LATAR BELAKANG

Fenomena sindrom Tourette ( Tourette's syndrome, TS) pertama kali

dilaporkan oleh dokter Jean-Marc Gaspard Itard, pada seorang wanita Perancis

berusia 26 tahun. Selanjutnya George Beard melaporkan 50 penderita tik motorik dan

echolalia. Pada tahun 1885, 60 tahun setelah Itard mempublikasikan kasus itu,

Georges Gilles de la Tourette (1857-1904), mempublikasikan artikel tentang delapan

penderita tik motorik atau vokal, dan ia menamai sindrom ini “maladie (illness) of

tics”. Di kemudian hari, sindrom ini dikenal sebagai sindrom Tourette. 1,2

Sindrom Tourette adalah gangguan perilaku-perkembangan saraf-kejiwaan

(psychoneurogenobehavioral disorder) berbasis neurotransmiter, dicirikan oleh aksi

tak disadari, berlangsung cepat, bersifat genetik, diwariskan, dengan onset di masa

anak, dan memiliki pola tik vocal-motorik yang menetap-menahun. Sindrom Tourette

merupakan gangguan neuro develop mental neuropsychiatric dengan dasar

neurogenetik.3 Sindrom Tourette disebut juga Tourette’s disorder atau Gilles de la

Tourette syndrome.

Pada mulanya insidens TS dilaporkan 4,6 per 1 juta penduduk, jumlah ini terus

bertambah sesuai pertumbuhan penduduk dan berkembangnya metodologi riset. Riset

terbaru menunjukkan insiden TS mencapai 1-10 per 1000 orang. Prevalensi sekitar

0,03–3%. Referensi lain menyebutkan prevalensi berkisar dari 1:20.000 hingga

1:2000. Prevalensi internasional rata-rata 1% di mayoritas kebudayaan dunia. TS

dapat mengenai semua ras, lebih dominan pada pria, dengan rasio anak lelaki:anak

wanita = 3-5:1.4,5 Banyak kasus ringan yang luput dari perhatian medis. 6 – 8 Onset

biasanya pada usia 7-8 tahun, puncaknya antara 8-12 tahun. Sumber lain

menyebutkan, TS umum terjadi di usia 5-9 tahun, mencapai puncak di usia 10-12

tahun, dan berkurang di usia 13-16 tahun. Rentang usia penderita TS antara 2-21

tahun.6 Terutama terjadi di usia 10 tahun, namun hanya 5% yang menetap hingga

dewasa. Sekitar dua pertiga penderita TS mengalami perbaikan gejala saat dewasa,

namun perbaikan total jarang terjadi.7 Prevalensi tik di populasi pediatrik

diperkirakan 6–12%. 8,9 Prevalensi TS pada 447 pelajar dengan autisme anak-anak

dan remaja di sembilan sekolah di London mencapai 8,1%.10

Patogenesis

Etiopatogenesis pasti belum diketahui, diduga multifaktor. Faktor neurokimiawi,

yaitu: lemahnya pengaturan dopamin di nukleus kaudatus; juga ketidakseimbangan

serta hipersensitivitas terhadap neurotransmiter, terutama dopamin dan serotonin.

Peran neurotransmiter dopamine amat penting; pada studi neuroimaging, ada

ketidaknormalan sistem dopaminrgik di dalam korteks prefrontal dan striatum otak.

Pada penderita TS,11terjadi peningkatan densitas transporter dopamin presinaps dan

reseptor dopamin D2 postsinaps, yang berarti terjadi peningkatan uptake dan release

dopamin. Hipotesis supersensitivitas dopamin menjelaskan mengapa TS begitu

responsif terhadap penghambat reseptor dopamin atau neuroleptik. Riset terbaru

menunjukkan tidak ada bukti peningkatan inervasi dopaminergik striatal pada

penderita TS. Di sistem saraf pusat, neurotransmitter dopamin (DA) memperantarai

bermacammacam fungsi fisiologis termasuk pengaturan aktivitas lokomotorik, proses

kognitif, sekresi (pengeluaran) neuroendokrin, dan pengendalian perilaku yang

termotivasi (motivated behaviors) termasuk mekanisme emosi, afek, dan pemberian

penghargaan.12,13

Jalur dopaminergik bukanlah satu-satunya yang bertanggung-jawab atas munculnya

gejala TS, faktor lain yang juga berperan, antara lain: rendahnya kadar serotonin,

glutamate dan AMP siklik. Di sirkuit subkortikal frontal, abnormalitas reseptor

glutamat, dopamin, serotonin, GABA, asetilkolin, noradrenalin, opioid, dan

cannabinoid juga berperan dalam patogenesis TS. Over ekspresi synaptogyrin-3 di

sel-sel PC12 dan MN9D yang mirip saraf (neuronal-like) namun bukan di sel-sel

HEK293 nonneuronal, menghasilkan peningkatan aktivitas dopamin transporter

(DAT) pada level transporter di membran plasma. Efek synaptogyrin-3 ini ditiadakan

oleh keberadaan vesikular monoamine transporter-2 (VMAT2) inhibitor reserpine,

memberi sugesti bahwa kemampuan synaptogyrin-3 untuk meregulasi (mengatur)

aktivitas DAT bergantung pada sistem penyimpanan dopamin (DA) vesikular.

Terdapat interaksi biokimiawi yang kompleks antara DAT, synaptogyrin-3, dan

VMAT2, di samping juga ditemukan hubungan fisik dan fungsional antara DAT dan

sistem DA vesikular.14 Saat penderita TS mengalami serangan tik, terjadi aktivasi

multifokal di otak seperti di korteks premotorik lateral dan medial, korteks ciaguli

anterior, korteks prefrontal dorsolateral-rostral, korteks parietal interior, putamen,

nukleus kaudatus, korteks motorik primer, area Broca, girus temporal superior, insula,

and klaustrum. Hal ini menunjukkan keterlibatan daerah paralimbik, bahasa, dan

sensori motorik. Secara spesifik, ketidaknormalan sirkuit kortiko-striato-talamo-

kortikal melibatkan inhibitory interneurons di ganglia basal, yang dapat berhubungan

dengan pathogenesis dan persistensi beragam kasus TS. Malfungsi sirkuit ini dapat

berkontribusi terhadap perilaku semi-otonom fragmenter yang bermanifestasi sebagai

tik. Ganglia basal, terutama nukleus kaudatus dan korteks prefrontal inferior,

berhubungan dengan perkembangan TS. Sirkuit ganglia basal dan kortikal juga

berperan pada fungsi motorik dan pembentukan kebiasaan; disfungsi ganglia basal

telah lama diketahui sebagai penyebab utama gejala tik.15 Selain itu, di otak penderita

TS, terjadi penurunan 16, 17 5% volume nukleus kaudatus, namun abnormalitas seluler

yang mendasarinya belum jelas. Selain itu juga dijumpai 50%– 60% penurunan

parvalbumin dan kolin asetiltransterase interneuron kolinergik di nukleus kaudatus

dan putamen. Penurunan interneuron kolinergik terlihat jelas di region asosiatif dan

sensorimotorik, namun tidak terlihat di regio limbik. Hal ini diketahui dari hasil

penilaian densitas berbagai tipe interneuron dan medium spiny neurons di striatum

otak postmortem penderita TS dengan analisis stereologis.18 Menurut teori autoimun,

TS ditimbulkan oleh gangguan autoimun pada anak yang berhubungan dengan infeksi

streptokokus (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with

streptococcal infections, PANDAS). Infeksi group A beta-haemolytic streptococcal

(GABHS) juga berkaitan dengan TS. Hipotesis disregulasi system imun, termasuk:

disregulasi sitokin, peranan interleukin (IL), misalnya: IL-1beta, IL-2, IL-6, IL-1219,20

serta tumor necrosis factor ( TNF)-alfa masih memerlukan riset lanjutan.21 Kadar besi

dan feritin yang lebih rendah pada penderita TS sesuai dengan keadaan gangguan

gerak lain, memberi kesan bahwa rendahnya besi dapat menjadi penyebab tik.

Simpanan besi yang rendah dapat berkontribusi terhadap hipoplasi nucleus kaudatus

dan putamen, meningkatkan kerentanan terhadap tik atau memperberat tik.22

Beragam faktor epigenetik berperan dalam patogenesis TS, termasuk perinatal insults,

pajanan androgen, stres psikologis, dan mekanisme otoimun pasca-infeksi. Peristiwa

iskemia/hipoksia perinatal dan merokok di masa prenatal-maternal dilaporkan sebagai

faktor risiko TS. 23,24 Secara genetik, TS merupakan kondisi poligenetik yang berpola

sex-influenced autosomal dominant. Lokus kandidat TS berhasil ditemukan pada

lokus 18q22, pada gen SLITRK1 yang berlokasi di kromosom 13q31, dan pada

tubulin-specific chaperone D (TBCD, region 17q25.3). Meskipun demikian,

SLITRK1 bukanlah gen yang signifi kan pada mayoritas individu dengan TS.

Beragam candidate genes lain, antara lain: reseptor dopamin (DRD1, DRD2, DRD4,

dan DRD5), transporter dopamin, berbagai gen noradrenergik (ADRA2a, ADRA2C,

DBH, dan MAO-A), serta gen serotonergik (5HTT). Ditemukan pula delesi di region

22q11-q13. 25,26,27

TINJAUAN PUSTAKA

Riset selanjutnya menemukan lokus potensial di kromosom 2p23.2, 3, 4q, 5, 8q, 9,

10, 11, 13, dan 19. TS terjadi 50% pada kembar monozigot dan 8% pada dizigot.28

Pada satu studi kasus-kontrol, penderita TS dengan (n=115) dan tanpa (n=110)

ADHD menggunakan teknik polymerase chain reaction (PCR) restriction enzyme

assay yang dikembangkan untuk deteksi polimortisme nukleotida tunggal T-182C

berdasarkan metodologi sequencing. Hasilnya tidak teridentifi kasi asosiasi polimorfi

sme antara TS dan ADHD. Riset The Tourette Syndrome Association International

Consortium for Genetics pada 2040 individu (238 keluarga inti, 304 pasang saudara

kandung yang independen, 18 keluarga multigenerasi terpisah) menunjukkan bukti

signifi kan adanya linkage terhadap marker D2S144 pada 34 kromosom 2p32.2.35

Hipotesis terbaru menyatakan bahwa beragam perbedaan di ekspresi akson dan

splicing bermanfaat untuk memahami patofi siologi dan menegakkan diagnosis. The

Genome Wide Association Study (GWAS) design diharapkan dapat mengatasi

keterbatasan studi tentang linkage dan gen candidat, sehingga di masa mendatang

dapat menemukan berbagai mutasi dan polimorfi sme penyebab TS.

Gambar.

Sindrom Tourette dan gangguan tics

lainnya. Skema reorganisasi hipotetis

output ganglia basalis pada gangguan

tics, dengan proyeksi rangsang (panah

terbuka) dan proyeksi penghambatan

(panah hitam). Ketebalan garis

mewakili besarnya relatif aktivitas.

Ketika satu set diskrit neuron striatal

menjadi aktif tidak tepat (kanan),

penghambatan menyimpang dari set

diskrit segmen globus pallidus internal

(GPI) neuron terjadi. Neuron GPI

normal menghambat mekanisme

disinhibit talamokortikal

terlibat dalam pola motorik tertentu

yang tidak diinginkan bersaing,

sehingga gerakan

spontan stereotip terjadi Akhirnya, teori ini sebagian besar berasal dari studi tentang

sirkuit motorik yang melibatkan korteks motorik, striatum, nucleus pallidum, nucleus

subthalamicum, dan thalamus ventral. Namun, sirkuit saraf paralel mempengaruhi

daerah lain pada korteks frontalis, termasuk orbitofrontalis, prefrontalis medial, dan

dorsolateral prefrontal cortex. Jalur ini relatif terpisah di korteks, namun mereka

secara fisik lebih dekat bersama-sama di ganglia basalis, thalamus, dan mesensefalon.

Lesi dan data berdasarakan neuroimaging pada seseorang dengan OCD atau ADHD

melibatkan kelainan pada non-motorik daerah korteks frontal. Mungkin sering,

namun tidak secara bersamaan, terjadinya kompleks gejala ini pada pasien dengan

tics merupakan proses patologi yang sama namun secara anatomi berbeda.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kushner HI. Medical fi ctions: The case of the cursing marquise and the

(re)construction of Gilles de la Tourette Syndrome. Bulletin of the History of

Medicine 1995;69:224–54.

2. Tourette G. Etude sur une aff ection nerveuse caracaterisee par de

l’incoordination motrice accompagenee d’echolalie et de coprolalie. Archives

de Neurologie 1885;9:19–42.

3. Walkup JT, Mink JW, Hollenbeck PJ. Advances in neurology: Tourette

syndrome. First edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2006

4. Apter A, Pauls DL, Bleich A, Zohar AH, Kron S, Ratzoni G, Dycian A,

Kotler M, Weizman A, Gadot N, et al. An epidemiologic study of Gilles de la

Tourette’s syndrome in Israel. Arch Gen Psychiatry 1993;50:734–8.

5. Robertson MM: Diagnosing Tourette syndrome: is it a common disorder? J

Psychosom Res 2003;55:3-6.

6. Robertson MM, Eapen V, Cavanna AE. The international prevalence,

epidemiology, and clinical phenomenology of Tourette syndrome: A cross-

cultural perspective. Journal of Psychosomatic Research. 2009;67:475–83.

7. Leckman JF, Zhang H, Vitale A, Lahnin F, Lynch K, Bondi C, Kim YS,

Peterson BS. Course of tic severity in Tourette’s syndrome: the fi rst two

decades. Pediatrics 1998;102:14–9.

8. Robertson MM. The Prevalence and Epidemiology of Gilles de la Tourette

syndrome. Part 1: The epidemiological and prevalence studies. Journal of

Psychosomatic Research 2008;65:461–72.

9. Kurlan R, McDermott MP, Deeley C, Como PG, Brower C, Eapen S,

Andresen EM, Miller B. Prevalence of tics in schoolchildren and association

with placement in special education. Neurology 2001;57:1383–8.

10. CDC. Prevalence of diagnosed Tourette syndrome in persons aged 6–17 years

– United States, 2007. Morb Mortal Wkly Rep (MMWR). 2009;58:581–5.

11. Baron-Cohen S, Scahill VL, Izaguirre J, Hornsey H, Robertson MM. The

prevalence of Gilles de la Tourette syndrome in children and adolescents with

autism: a large scale study. Psychological Medicine Sept 1999;29(05):1151-9.

12. Albin RL, Koeppe RA, Wernette K, Zhuang W, Nichols T, Kilbourn MR,

Frey KA. Striatal [11C]dihydrotetrabenazine and [C]methylphenidate binding

in Tourette syndrome. Neurology 2009;72:1390–6.

13. Cohen JD, Braver TS, Brown JW. Computational perspectives on dopamine function in prefrontal cortex. Curr Opin Neurobiol 2002;12:223-9.

14. Heise CA, Wanschura V, Albrecht B, Uebel H, Roessner V, Himpel S, et.al. Voluntary motor drive: possible reduction in Tourette syndrome. J Neural Transm 2008;115:857–61.

15. Yoon DY, Gause CD, Leckman JF, Singer HS. Frontal dopaminergic abnormality in Tourette syndrome: a postmortem analysis. J Neurol Sci 2007;255:50-6.

16. Diaz-Anzaldua A, Joober R, Riviere JB, et al. Tourette syndrome and dopaminergic genes: a family-based association study in the French Canadian founder population. Mol Psychiatry 2004;9:272-7.

17. Egaña LA, Cuevas RA, Baust TB, Parra LA, Leak RK, Hochendoner S, et.al. Physical and functional interaction between the dopamine transporter and the synaptic vesicle protein synaptogyrin-3. J Neurosci. 2009 April 8;29(14):4592–604.

18. Leckman JF, Riddle MA. Tourette’s syndrome: when habitforming systems form habits of their own? Neuron 2000;28:349-54.

19. Leckman JF. Tourette’s syndrome. Lancet 2002;360:1577-86.20. Mink JW. Basal ganglia dysfunction in Tourette’s syndrome: A new

hypothesis. Pediatr Neurol, 2001;25:190–8.21. Kataoka Y, Kalanithi PSA, Grantz H, Schwartz ML, Saper C, Leckman JF,

Vaccarino FM, et.al. Decreased number of parvalbumin and cholinergic interneurons in the striatum of individuals with Tourette syndrome. J Comp Neurol 2010;518:277–91.

22. Singer HS, Gause C, Morris C, Lopez P. Serial immune markers do not correlate with clinical exacerbations in pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Pediatrics 2008;121:1198–205.

23. Leslie DL, Kozma L, Martin A, Landeros A, Katsovich L, King RA, et al. Neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection: A case–control study among privately insured children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2008;47(10):1166–72.

24. Gabbay V, Coff ey BJ, Guttman LE, Gottlieb L, Katz Y, Babb JS. A cytokine study in children and adolescents with Tourette’s disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 August 31;33(6):967–71.

25. Gorman DA, Zhu H, Anderson GM, Davies M, Peterson BS. Ferritin levels and their association with regional brain volumes in Tourette’s syndrome. Am J Psychiatry. 2006 July;163(7):12 64–72.

26. Khalifa N, von Knorring AL. Tourette syndrome and other tic disorders in a total population of children: clinical assessment and background. Acta Paediatr 2005;94:160 8-14.

27. Mathews CA, Bimson B, Lowe TL, et al. Association between maternal smoking and increased symptom severity in Tourette’s syndrome. Am J Psychiatry 2006;163:1066-73.

28. O’Rourke JA., Scharf JM, Yu D., Pauls DL. The Genetics of Tourette syndrome: A review. Journal of Psychosomatic Research 2009;67:533-45.