BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA -...
Transcript of BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA -...
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
Darah merupakan komponen esensial mahluk hidup, mulai dari binatang
primitif sampai manusia. Dalam keadaan fisiologik, darah selalu berada dalam
pembuluh darah sehingga dapat menjalankan fungsinya sebagai pembawa
oksigen, mekanisme pertahanan tubuh terhadap infeksi, dan mekanisme
hemostasis.7
Pembentukan sel darah (Hemopoesis/Hematopoiesis)
Hemopoesis atau hematopoiesis ialah proses pembentukan darah. Tempat
hemopoesis pada manusia berpindah-pindah sesuai dengan umur :
a) Janin : umur 0-2 bulan (kantung kuning telur)
umur 2-7 bulan (hati, limpa)
umur 5-9 bulan (sumsum tulang)
b) Bayi : Sumsum tulang
c) Dewasa. : vertebra, tulang iga, sternum, tulang tengkorak, sacrum
dan pelvis, ujung proksimal femur.8
Pada orang dewasa dalam keadaan fisiologik semua hemopoesis terjadi pada
sumsum tulang. Untuk kelangsungan hemopoesis diperlukan :
1. Sel induk hemopoetik (hematopoietic stem cell)
Sel induk hemopoetik ialah sel-sel yang akan berkembang menjadi sel-sel
darah, termasuk eritrosit, lekosit, trombosit, dan juga beberapa sel dalam
sumsum tulang seperti fibroblast. Sel induk yang paling primitif sebagai
pluripotent (totipotent) stem cell.
Sel induk pluripotent mempunyai sifat :
Universitas Sumatera Utara
a. Self renewal : kemampuan memperbarui diri sendiri sehingga tidak
akan pernah habis meskipun terus membelah;
b. Proliferative : kemampuan membelah atau memperbanyak diri;
c. Diferensiatif : kemampuan untuk mematangkan diri menjadi sel-sel
dengan fungsi-fungsi tertentu.9
Menurut sifat kemampuan diferensiasinya maka sel induk hemopoetik
dapat dibagi menjadi :
a. Pluripotent (totipotent)stem cell : sel induk yang mempunyai yang
mempunyai kemampuan untuk menurunkan seluruh jenis sel-sel
darah.
b. Committeed stem cell : sel induk yang mempunyai komitmet untuk
berdiferensiasi melalui salah satu garis turunan sel (cell line). Sel
induk yang termasuk golongan ini ialah sel induk myeloid dan sel
induk limfoid.
c. Oligopotent stem cell : sel induk yang dapat berdiferensiasi
menjadi hanya beberapa jenis sel. Misalnya CFU-GM (colony
forming unit-granulocytelmonocyte) yang dapat berkembang hanya
menjadi sel-sel granulosit dan sel-sel monosit.
d. Unipotent stem cell : sel induk yang hanya mampu berkembang
menjadi satu jenis sel saja. Contoh CFU-E (colony forming unit-
erythrocyte) hanya dapat menjadi eritrosit, CFU-G (colony forming
unit-granulocyte) hanya mampu berkembang menjadi granulosit.
2. Lingkungan mikro (microenvirontment) sumsum tulang
Lingkungan mikro sumsum tulang adalah substansi yang memungkinkan
sel induk tumbuh secara kondusif. Komponen lingkungan mikro ini
meliputi :
Universitas Sumatera Utara
a) Mikrosirkulasi dalam sumsum tulang
b) Sel-sel stroma :
i. Sel endotel
ii. Sel lemak
iii. Fibroblast
iv. Makrofag
v. Sel reticulum
c) Matriks ekstraseluler : fibronektin, haemonektin, laminin, kolagen,
dan proteoglikan.
Universitas Sumatera Utara
Gbr 1. Fisiologi dan Patologi Haemopoesis (Haematology at a Glance, oleh Victor Hoffbrand,
edisi ke-2, London 2005, hal 8)
Universitas Sumatera Utara
Lingkungn mikro sangat penting dalam hemopoesis karena berfungsi
untuk :
a. Menyediakan nutrisi dan bahan hemopoesis yang dibawa oleh
peredaran darah mikro dalam sumsum tulang.
b. Komunikasi antar sel (cell to cell communication), terutama
ditentukan oleh adanya adhesion molecule.
c. Menghasilkan zat yang mengatur hemopoesis : hematopoietic
growth factor, cytokine, dan lain-lain.
3. Bahan-bahan pembentuk darah
Bahan-bahan yang diperlukan untuk pembentukan darah adalah :
1. Asam folat dan vitamin B12 : merupakan bahan pokok pembentuk inti
sel.
2. Besi : sangat diperlukan dalam pembentukan hemoglobin.
3. Cobalt, magnesium, Cu, Zn.
4. Asam amino.
5. Vitamin lain : vitamin C. vitamin B kompleks dan lain-lain10
4. Mekanisme regulasi
Mekanisme regulasi sangat penting untuk mengatur arah dan kuantitas
pertumbuhan sel dan pelepasan sel darah yang matang dari sumsum tulang
ke darah tepi sehingga sumsum tulang dapat merespon kebutuhan tubuh
dengan tepat. Produksi komponen darah yang berlebihan ataupun
kekurangan (defisiensi) sama-sama menimbulkan penyakit. Zat-zat yang
berpengaruh dalam mekanisme regulasi ini adalah :
a. Faktor pertumbuhan hemopoesis (hematopoietic growth factor) :
Universitas Sumatera Utara
i. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
ii. Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
iii. Macrophage-colony stimulating factor (M-CSF)
iv. Thrombopoietin
v. Burst promoting activity (BPA)
vi. Stem cell factor (kit ligand)
b. Sitokon (Cytokine) seperti misalnya IL-3 (interleukin-3), IL-4, IL-5, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-9, IL-10.
Growth factor dan sitokin sebagian besar dibentuk oleh sel-sel darah
sendiri, seperti limfosit, monosit, atau makrofag, serta sebagian oleh sel-
sel penunjang, seperti fibroblast dan endotil. Sitokin ada yang merangsang
pertumbuhan sel induk (stimulatory cytokine), sebagian lagi menekan
pertumbuhan sel induk (inhibitory cytokine). Keseimbangan kedua jenis
sitokin ini sangat menentukan proses hemopoesis normal.
c. Hormon hemopoetik spesifik yaitu Erythrpoietin : merupakan hormon
yang dibentuk diginjal khusus merangsang precursor eritroid.
d. Hormon nonspesifik
Beberapa jenis hormone diperlukan dalam jumlah kecil untuk hemopoesis,
seperti :
i. Androgen : berfungsi menstimulasi eritropoesis.
ii. Estrogen : menimbulkan inhibisi eritropoesis.
iii. Glukokortikoid.
iv. Growth hormon
v. Hormone tiroid
Universitas Sumatera Utara
Dalam regulasi hemopoesis normal terdapat feed back mechanism :
suatu mekanisme umpan balik yang dapat merangsang hemopoesisjika
tubuh kekurangan komponen darah (positive loop) atau menekan
hemapoesis jika tubuh kelebihan komponen darah tertentu (negative
loop).11
Gbr 2. Diagram tabung yang berisi darah dengan plasma darah (A Beginner’s Guide to Blood Cells, oleh Barbara J Bain, 2nd Edition, by
Blackwell Publishing Ltd, 2004, halaman 2)
ERITROSIT
Eritrosit membawa hemoglobin didalam sirkulasi. Ia merupakan cakram
bikonkaf yang dibentuk dalam sumsum tulang. Pada mamalia, ia kehilangan
intinya sebelum memasuki sirkulasi. Untuk mengangkut hemoglobin agar
berkontak erat dengan jaringan dan agar pertukaran gas berhasil, eritrosit yang
berdiameter 8 µm harus dapat secara berulang melalui mikrosirkulasi yang
diameter minimumnya 3,5 µm, untuk mempertahankan hemoglobin dalam
keadaan tereduksi (ferro) dan untuk mempertahankan keseimbangan osmotik
walaupun konsentrasi protein (hemoglobin) tinggi dalam sel. Perjalanan secara
keseluruhan selama masa hidupnya yang 120 hari diperkirakan sepanjang 480 km
(300 mil). Untuk memenuhi fungsi ini, eritrosit adalah cakram bikonkaf yang
Universitas Sumatera Utara
fleksibel dengan kemampuan menghasilkan energy sebagai adenosin trifosfat
(ATP) melalui jalur glikolisis anaerob (Embden-meyerhof) dan menghasilkan
kekuatan pereduksi sebagai NADH melalui jalur ini serta sebagai nikotinamida
adenine dinukleotida fosfat tereduksi (NADPH) melalui jalur pintas heksosa
monofosfat.12
Gbr.3 gambar eritrosit normal (A Beginner’s Guide to Blood Cells, oleh Barbara J Bain, 2nd Edition, by
Blackwell Publishing Ltd, 2004, halaman 3)
Eritropoiesis
Pembentukan eritrosit (eritropoiesis) merupakan suatu mekanisme umpan
balik. Ia dihambat oleh peningkatan kadar eritrosir bersirkulasi dan dirangsang
oleh anemia. Ia juga dirangsang oleh hipoksia dan peningkan aklimatisasi ke
tempat tinggi. Eritropoiesis dikendalikan oleh suatu hormon glikoprotein
bersirkulasi yang dinamai eritropoietin yang terutama disekresikan oleh ginjal.13
Setiap orang memproduksi sekitar 1012 eritrosit baru tiap hari melalui
proses eritropoiesis yang kompleks dan teratur dengan baik. Eritropoiesis berjalan
dari sel induk menjadi prekursor eritrosit yang dapat dikenali pertama kali di
sumsum tulang, yaitu pronormoblas. Pronormoblas adalah sel besar dengan
sitoplasma biru tua, dengan inti ditengah dan nucleoli, serta kromatin yang sedikit
Universitas Sumatera Utara
menggumpal. Pronormoblas menyebabkan terbentuknya suatu rangkaian
normoblas yang makin kecil melalui sejumlah pembelahan sel. Normoblas ini
juga mengandung sejunlah hemoglobin yang makin banyak (yang berwarna merah
muda) dalam sitoplasma, warna sitoplasma makin biru pucat sejalan dengan
hilangnya RNA dan apparatus yang mensintesis protein, sedangkan kromatin inti
menjadi makin padat. Inti akhirnya dikeluarkan dari normoblas lanjut didalam
sumsum tulang dan menghasilkan stadium retikulosit yang masih mengandung
sedikit RNA ribosom dan masih mampu mensintesis hemoglobin.14
Gbr. 4. Gambar sel-sel darah dalam hematopoiesis (Colour Atlas of Hematology, Practical Microscopic and Clinical Diagnosis, oleh Harald
Theml,M.D.Professor,Newyork 2004, hal 2-3)
Sel ini sedikit lebih besar daripada eritrosit matur, berada selama 1-2 hari
dalam sumsum tulang dan juga beredar di darah tepi selama 1-2 hari sebelum
menjadi matur, terutama berada di limpa, saat RNA hilang seluruhnya. Eritrosit
matur berwarna merah muda seluruhnya, adlah cakram bikonkaf tak berinti. Satu
pronormoblas biasanya menghasilkan 16 eritrosit matur. Sel darah merah berinti
Universitas Sumatera Utara
(normoblas) tampak dalam darah apabila eritropoiesis terjadi diluar sumsum
tulang (eritropoiesis ekstramedular) dan juga terdapat pada beberapa penyakit
sumsum tulang. Normoblas tidak ditemukan dalam darah tepi manusia yang
normal.15
Membran Eritrosit
Membran eritrosit terdiri atas lipid dua lapis (lipid bilayer), protein
membran integral, dan suatu rangka membrane. Sekitar 50% membran adalah
protein, 40% lemak, dan 10 % karbohidrat. Karbohidrat hanya terdapat pada
permukaan luar sedangkan protein dapat diperifer atau integral, menembus lipid
dua lapis.15
HEMOGLOBIN
Pigmen merah pembawa oksigen didalam eritrosit vertebrata merupakan
hemoglobin, suatu protein dengan berat molekul 64.450. Hemoglobin suatu
molekul globin yang dibentuk 4 subunit. Tiap subunit mengandung suatu gugus
hem yang dikonjugasi ke suatu poplipeptida. Hem merupakan turunan porfirin
yang mengandung besi. Polipeptida dinamai secara bersama-sama sebagai bagian
globin dari molekul hemoglobin. Ada 2 pasangan polipeptida dalam tiap molekul
hemoglobin, 2 subunit mengandung satu jenis polipeptida dan 2 mengandung
lainnya. Pada hemoglobin manusia dewasa normal (hemoglobin A), 2 jenis
polipeptida dinamai rantai α, masing-masingnya mengandung 141 gugusan asam
amino dan rantai β, yang masing-masingnya mengandung 146 gugusan asam
amino. Sehingga hemoglobin A dinamai α2β2. Tidak semua hemoglobin dalam
darah dewasa normal merupakan hemoglobin A. sekitar 2,5% hemoglobin
merupakan hemoglobin A2, tempat rantai β digantikan oleh δ (α2δ2). Rantai δ
juga mengandung 146 gugusan asam amino, tetapi 10 gugusan tersendiri berbeda
dari yang dalam rantai β.16
Universitas Sumatera Utara
Ada sejumlah kecil dari rantai 3 turunan hemoglobin A yang berhubungan
erat dengan hemoglobin A yang diglikolisasi. Salah satu dari ini, hemoglobin A1c
(HbA1c), mempunyai suatu glukosa yang dilekatkan ke valin terminal dalam tiap
rantai β dan mempunyai minat khusus karena jumlah dalam darah meningkat
didalam diabetes mellitus terkontrol buruk.17
Hemoglobin mengikat O2 untuk membentuk oksihemoglobin, O2 yang
melekat ke Fe2+ didalam hem. Afinitas hemoglobin bagi O2 dipengaruhi oleh pH,
suhu, dan dan konsentrasi 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG). 2,3-DPG dan H+
bersaing denganO2 dalam pengikatan ke hemoglobin di deoksigenasi, yang
menurunkan afinitas hemoglobin bagi O2 dengan memindahkan posisi 4 rantai
polipeptida (struktur kuatener).18
Bila darah terpapar ke berbagai obat dan zat pengoksidasi lain in vitro atau
in vivo, maka besi fero (Fe2+) dalam molekul diubah ke ion feri (Fe3+), yang
membentuk methemoglobin. Methemoglobin berwarna gelap dan bila ia ada
didalam jumlah besar didalam sirkulasi, maka ia akan menyebabkan pewarnaan
kulit berwarna kehitaman yang menyerupai sianosis. Normalnya timbul sejumlah
oksidasi hemoglobin ke methemoglobin, tetapi system enzim didalam eritrosit,
system NADH-methemoglobin reduktase, mengubah methemoglobin kembali ke
hemoglobin.19
Gbr. 5. Hemoglobin dewasa normal. (Haematology at a Glance, oleh Victor Hoffbrand, edisi ke-2, London 2005, hal 10)
Universitas Sumatera Utara
Karbon monoksida bereaksi dengan hemoglobin membentuk
karbonmonoksi hemoglobim (karboksihemoglobin). Afinitas hemoglobin bagi O2
jauh lebih rendah dibandingkan afinitasnya bagi karbon monoksida, yang
akibatnya menggeser O2 dari hemoglobin, yang mengurangi kapasitas darah
membawa oksigen.20
Sintesis Hemoglobin
Kandungan hemoglobin normal rata-rata 16 g/dl pada pria dan 14 g/dl
pada wanita, yang semuanya terdapat dalam eritrosit. Didalam badan pria 70 kg
ada sekitar 900 g hemoglobin serta 0,3 g hemoglobin dirusak dan 0,3 g disintesis
setiap jam. Bagian hem dari molekul hemoglobin disintesis dari glisin dan
suksinil-KoA.21
Katabolisme Hemoglobin
Bila eritrosit tua dirusak di dalam system retikuloendotel, maka bagian
globin molekul hemoglobin dipecah dan hem diubah ke biliverdin. Pada manusia,
kebanyakan biliverdin diubah ke bilirubin dan diekskresikan ke dalam empedu.
Besi dari hem digunakan kembali untuk sintesis hemoglobin; jika darah hilang
dari badan dan defisiensi besi tidak dikoreksi, maka timbul anemia defisiensi
besi.22
Struktur 3-dimensi hemoglobin
(Haematology at a Glance,
Universitas Sumatera Utara
oleh Victor Hoffbrand, edisi ke-2, London 2005, hal 11)
Pemberi warna merah pada darah
Protein heme berfungsi dalam pengikatan dan pengangkutan O2, serta
fotosintesis. Gugus prostetik heme merupakan senyawa tetrapirol siklik, yang
jejaring ekstensifnya terdiri atas ikatan rangkap terkonjugasi, yang menyerap
cahaya pada ujung bawah spektrum visibel sehingga membuatnya berwarna
merah gelap. Senyawa tetrapirol terdiri atas 4 molekul pirol yang dihubungkan
dalam cincin planar oleh 4 jembatan metilen-α. Substituen β menentukan bentuk
sebagai heme atau senyawa lain. Terdapat 1 atom besi fero (Fe2+) pada pusat
cincin planar, yang bila teroksidasi, akan menghancurkan aktivitas biologik.22
Universitas Sumatera Utara