A. Pengertian

a) Histamin

Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu

pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai

proses fisiologis yang penting. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion

pada kompleks heparin-heparin dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-

antibodi bila ada rangsangan senyawa allergen. Senyawa allergen dapat berupa

spora, debu rumah, sinar UV, cuaca, racun, tripsin, dan enzim proteolitik lain,

deterjen, zat warna, obat makanan dan beberapa turunan amina. Histamin

merupakan produk dekarboksilasi dari asam amino histidin.

Pelepasan histamine terjadi akibat :

Rusaknya sel

Histamine banyak dibentuk di jaringan yang sedang berkembang dengan

cepat atau sedang dalam proses perbaikan, misalnya luka

Senyawa kimia

Banyak obat atau zat kimia bersifat antigenic,sehingga akan  melepaskan

histamine dari sel mast dan basofil. Contohnya adalah enzim kemotripsin,

fosfolipase, dan tripsin.

Reaksi hipersensitivitas

Pada orang normal, histamine yang keluar dirusak oleh enzim histamin

dan diamin oksidase sehingga histamine tidak mencapai reseptor

Histamin. Sedangkan pada penderita yang sensitif terhadap histamine atau

mudah terkena alergi jumlah enzim-enzim tersebut lebih rendah daripada

keadaan normal.

Sebab lain

Proses fisik seperti mekanik, thermal, atau radiasi cukup untuk merusak

sel terutama sel mast yang akan melepaskan histamin.

Histamin berinteraksi dengan reseptor yang spesifik pada berbagai

jaringan target. Reseptor histamine dibagi menjadi histamine 1 (H-1) dan

histamine 2 (H-2). Pengaruh histamin terhadap sel pada berbagai jaringan

tergantung pada fungsi sel dan rasio reseptor H-1 : H-2.

stimulasi reseptor H-1 menimbulkan :

Vasokonstriksi pembuluh-pembuluh yang lebih besar

Kontraksi oto bronkus, otot usus dan otot uterus

Kontraksi sel-sel otot polos

Kenaikan aliran limfe

Stimulasi reseptor H-2 menimbulkan :

Dilatasi pembuluh paru-paru

Meningkatkan frekuensi jantung dan kenaikan kontraktilitas jantung

b) Anti histamin

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan

kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada

reseptor H-1, H-2 dan H-3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen antibodi

karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi.

Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin.

Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi

histamin dengan reseptor khas.

Antihistamin sebagai penghambat dapat mengurangi degranulasi sel mast

yang dihasilkan dari pemicuan imunologis oleh interaksi antigen IgE. Cromolyn

dan Nedocromil diduga mempunyai efek tersebut dan digunakan pada pengobatan

asma, walaupun mekanisme molekuler yang mendasari efek tersebut belum

diketahui hingga saat ini.

B. Penggolongan antihistamin

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok

yaitu :

1. Antagonis H-1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejalal akibat reaksi

alergi

2. Antagonis H-2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada

pengobatan penderita pada tukak lambung

3. Antagonis H-3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih

dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan

kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental

Antagonis Reseptos H-1

Antagonis reseptor H-1 adalah senyawa yang secara kompetitif menghambat

histamin pada reseptor H-1 dan telah digunakan secara klinis dalam beberapa tahun.

Beberapa tersedia untuk dijual bebas, baik sebagai tunggal maupun di dalam

formulasi kombinasi seperti pil flu dan pil untuk membantu tidur.

Antagonis H-1 sering disebut antihistamin klasik atau antihistamin H-1. antagonis

H-1 menghambat efek histamin dengan cara antagonisme kompetitif yang reversibel

pada reseptor H-1. Mereka mempunyai kemampuan yang diabaikan pada reseptor H-

2 dan kecil pada reseptor H-3, contohnya : induksi kontraksi yang disebabkan

histamin pada otot polos bronkioler ataupun saluran cerna dapat dihambat secara

lengkap oleh agen-agen tersebut, tetapi efek pada sekresi asam lambung dan jantung

tidak termodifikasi. Antagonis H-1 dibagi menjadi agen generasi pertama dan

generasi kedua.

Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai efek sedatif yang relatif kuat, karena

agen generasi pertama lebih mempunyai sifat menghambat reseptor autonom.

Sedangkan antagonis H-1 generasi kedua kurang bersifat sedatif disebabkan

distribusinya yang tidak lengkap dalam sistem saraf pusat.

Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai banyak efek yang tidak berhubungan

dengan penghambatan terhadap efek histamin. Sejumlah besar efek tersebut diduga

dihasilkan dari kesamaan struktur umumnya dengan struktur obat yang mempunyai

efek pada kolinoseptor muskarinik, adrenoreseptor-α, serotonin dan situs reseptor

anestetika lokal. Beberapa dari efek tersebut mempunyai nilai terapeutik dan

beberapa lainnya tidak dikehendaki.

Efek yang tidak disebabkan oleh penghambatan reseptor histamin :

1. Efek sedasi

Efek umum dari antagonis H-1 generasi pertama adalah efek sedasi. Tetapi

intensitas efek tersebut bervariasi. Efeknya cukup besar pada beberapa agen

membuatnya sebagai bantuan tidur dan tidak cocok digunakan di siang hari.

Efek tersebut menyerupai beberapa obat antimuskarinik.

2. Efek antimual dan antimuntah

Beberapa antagonis H-1 generasi pertama mempunyai aktivitas mampu

mencegah terjadinya motion sickness. Contoh obatnya : Doxylamine.

3. Kerja antikolinoreseptor

Banyak agen dari generasi pertama mempunyai efek seperti atropin yang

bermakna pada muskarinik perifer.

4. Kerja penghambatan adrenoreseptor

Efek penghambatan reseptor alfa dapat dibuktikan pada beberapa antagonis

H-1, namun penghambatan terhadap reseptor beta tidak terjadi. Penghambatan

terhadap reseptor alfa tersebut dapat menyebabkan hipotensi ortostatik.

Contoh obatnya adalah Promethazine.

5. Kerja penghambatan serotonin

Efek penghambatan terhadap reseptor serotonin dapat dibuktikan pada agen

antagonis H-1 generasi pertama. Contoh obat : Cyproheptadine.

6. Efek parkinsonisme

Hal ini karena kemampuan agen antagonis H-1 generasi pertama mempunyai

efek antikolinergik.

Contoh obat antagonis H-1 generasi pertama dan mekanismenya adalah :

1. Doxylamine

Doxylamine berkompetisi dengan histamin untuk menempati reseptor

histamin 1, mengeblok kemoreseptor, mengurangi stimulasi vestibular

dan menekan fungsi labyrinthine melalui aktivitas kolinergik pusatnya.

2. Clemastine

Clemastine berkompetisi dengan histamin untuk menempati reseptor

histamin 1 pada efektor di saluran pencernaan, pembuluh darah, dan

saluran pernapasan.

Antagonis histamin 1 generasi 2

Pada reaksi alergi, alergen (semacam antigen) berinteraksi dan

membentuk ikatan silang dengan permukaan dari antibodi IgE pada sel mast dan

basofil. Ketika terjadi kompleks sel mast antibodi-antigen, akan memacu

terjadinya degranulasi dan pelepasan histamin (dan mediator lainnya) dari dalam

sel mast maupun basofil. Setelah dilepaskan,histamin dapat bereaksi

(menimbulkan efek) pada jaringan yang terdapat reseptor histamin.

Proses release histamin tidak terjadi secara langsung, melainkan diawali

dengan transduksi signal. Proses transduksi signal adalah proses masuknya signal

ke dalam sel sehingga membuat sel bereaksi dan menimbulkan efek. Ketika

alergen masuk pertama kali ke dalam tubuh, TH-2 limfosit akan mengeluarkan IL-

4, IL-4 menghasilkan signal yang merangsang B-sel (suatu sel limfosit) untuk

menghasilkan antibodi IgE. Ketika alergen menyerang untuk yang kedua kalinya,

IgE berikatan dengan alergen dan dibawa menuju sel mast. Pada sel mast

kompleks IgE-alergen akan terikat pada reseptor Fcε (Epsilon-C reseptor). Ikatan

ini akan menghasilkan signal ke dalam sel yang akan mengaktifkan enzim

fosfolipase. Fosfolipase akan mengubah phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate

(PIP2) menjadi inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) yang akan memobilisasi Ca2+ dari

organel penyimpan dalam sel mast. Ca2+ merupakan second messenger bagi

terjadinya kontraksi otot atau sel. Second messenger inilah yang memacu proses

degranulasi sel mast sehingga histamin akan terlepas.

Histamin bereaksi pada reseptor H-1, dapat menyebabkan pruritus (gatal-

gatal), vasodilatasi, hipotensi, wajah memerah, pusing, takikardia,

bronkokonstriksi, menaikkan permeabilitas vaskular, rasa sakit dan lain-lain.

Histamin merupakan produk dekarboksilasi dari asan amino histidin. Histamin

terdapat dalam sel mast dan leukosit basofil dalam bentuk tidak aktif secara

biologik dan disimpan terikat dalam heparin dan protein basa. Histamin akan

dibebaskan pada reaksi hipersensitivitas pada rusaknya sel dan akibat senyawa

kimia. Antihistamin adalah obat yang mampu mengusir histamin secara

kompetitif dari reseptornya sehingga mampu meniadakan histamin.

Reseptor H-1 disebut juga metabotropik G-protein coupled reseptor. G-

protein yang terdapat dalam reseptor H-1 menghasilkan fosfolipase dan

fosfatidylinositol. Kedua senyawa inilah yang bertindak sebagai penunjuk jalan

histamine sampai ke reseptor H-1. Pelepasan histamin dapat diinduksi oleh

produksi enzim prostaglandin sintase. Sebagai akibatnya terjadi pelepasan

histamine yang berlebihan sehingga menyebabkan vasodilatasi karena histamine

menginduksi endotel vaskuler yang menghasilkan cGMP di otot polos. cGMP

inilah yang menyebabkan vasodilatasi. Efek ini dapat dihilangkan dengan adanya

antagonis histamin H-1 dimana mekanisme kerjanya bersifat inhibitor kompetitif

terhadap reseptor-reseptor histamin.

Antagonis histamin H-1 terdiri dari 3 generasi : generasi 1,generasi 2 dan

generasi 3. Perbedaan antara generasi 1 dan generasi 2 terletak pada efek samping

yang ditimbulkan, generasi 1 menimbulkan efek sedatif sedangkan generasi 2

pada umumnya non sedatif karena generasi 2 pada umumnya tidak dapat

menembus blood brain barrier (bersifat lipofobik dan bulky), sehingga tidak

mempengaruhi sistem saraf pusat. Selain itu, antihistamin H-1 generasi 2 bersifat

spesifik karena hanya terikat pada reseptor H-1. Beberapa obat generasi 2 dapat

menghambat pelepasan mediator histamin oleh sel mast.

Obat antihistamin H-1 generasi 2 tidak bisa digolongkan berdasarkan

struktur kimianya karena meskipun memiliki struktur kimia dasar yang sama, obat

tersebut masih memiliki gugus fungsional tambahan yang berbeda. Contoh :

sterfenadine, aztemizole, nuratadine, ketotifen, levokaloastin, mempunyai cincin

piperidin tetapi tidak dapat dimasukkan dalam satu golongan karena mempunyai

gugus fungsional tambahan yang berbeda.

Efek samping antagonis histamin H-1 G2 :

Allergic – photosensitivity, anaphylactic shock, drug rash,

dermatitis

Central nervous system* – somnolence / drowsiness, headache

fatigue, sedation

Respiratory** – dry mouth, nose and throat (cetirizine, loratadine)

Gastrointestinal** – nausea, vomiting, abdominal distress

(cetirizine, fexofenadine

Obat-obat antagonis histamin H-1 G2 :

Cetirizine (Zyrtex)

Cetirizine HCl merupakan antagonis reseptor H-1. Nama kimianya

adalah (±) – [2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-

piperazinyl]ethoxy]acetic acid. Rumus empirisnya adalah

C12H25C4N2O3.2HCl dan Bmnya 461,82.

Cetirizine dapat menurunkan jumlah histamin dengan mengurangi

jumlah produksi prostaglandin dan menghambat migrasi basofil

yang diinduksi oleh antigen. Indikasi : seasonal allergic rhinitis

(karena pollen, rumput). Perennial allergic rhinitis (karena debu,

bulu binatang, dan jamur). Chronic urticaria. Efek samping :

anoreksia, tachycardia, migraine, konstipasi, dehidrasi.

Fexofenadine

Fexofenadine HCl (paten: Allegra dan Telfast) adalah suatu obat

antihistamin yang digunakan untuk pengobatan demam dan gejala

alergi yang mirip lainnya. Obat ini merupakan obat alternatif dari

terfenadine yang memiliki kontra indikasi yang serius.

Fexofenadine seperti antagonis H1 generasi 2 dan 3 lainnya, tidak

dapat melewati blood brain barrier dan kurang menyebabkan efek

sedative dibandingkan dengan obat generasi 1. kerja dari obat ini

adalah sebagai antagonis dari reseptor H1.

Indikasi : seasonal allergic rhinitis, chronic idiopathic urticaria.

Efek samping : dizziness, back pain, cough, stomach discomfort,

pain in extremity.

Kontraindikasi : pada pasien dengan hipersensitifitas dengan

fexofenadine dan beberapa aksus lainnya yang jarang terjadi

menyebabkan angiodema, sesak nafas, kemerahan pada kulit dan

anafilaksis.

Terdapat obat-obat generasi dua yang dapat mengakibatkan cardiotoxic seperti

astemizole. Obat astemizole dapat berikatan dengan potassium (K) channel, yang

merupakan reglator potensial membrane sel. Ikatan ini dapat menyebabkan terganggunya

fungsi potassium channel menyebabkan Long QT Syndrome. Long DT Syndrome

merupakan perpanjangan dari QT interval. Apabila QT interval panjang, secara otomatis

ritme jantung akan menurun, disebut juga dengan bradycardia. Bradycardia akan

menyebabkan kurngnya supply oksigen dalam tubuh dan juga penyumbatan aliran darah

(heart block).