ANATOMI DAN FISIOLOGI LIVER=HEPAR=HATI

Dr. Arief FatoniSTIKES ICME JOMBANG

2012

ANATOMI LIVER

• Liver terletak di kuadran kanan atas dari tubuh.

• Terdiri dari empat lobus, lobus dexter /kanan (lobus yang besar) lobus sinister /kiri, lobus quadratus dan lobus caudatus.

AnatomI Liver

CT

Histologi Liver

Fisiologi hepar

Liver: • Ogan yang padat paling besar ditubuh manusia• Melakukan lebih dari 500 proses kimia• Memproduksi lebih dari 160 protein yg berbeda• Membuat faktor pembeku darah• Menimbun & membebaskan gula sebagai glycogen• Alat metabolisme , detoksikasi , sintesa

Metabolisme

• Kabohidrat • Lemak • Protein

Metabolisme karbohidrat

• Glucose diubah menjadi asam amino , asam lemak, atau glycogen

• Masuk ke hepatosit melalui glucose transporter-2, yang memfasilitasi diffusi glucose ke membrana sinusoid

o Tidak tergantung dari kadar glucose darah • Glucose transporter 1 ada dalam eritrosit seperti

halnya otak

• Glucose diubah menjadi G6P oleh G6 phosphatase

• Glucose 6 phosphatase o 1) sintesis glycogen, yang dapat digerakkan secara

cepat selama puasa o (2) glycolysis anaerob melalui lintasan Embden-

Meyerh, yang membangkitkan pyruvat atau lactat sebagai substrate untuk siklus asam trikarboksilat (Krebs) dalam mitochondria

o (3) lintasan pentose-phosphat, yang menurunkan glycolysis anaerob dan sintesa asam lemak

Pembentukan Glycogen

• Sumber pokok dari glucose yang tersedia secara cepat untuk jaringan yang tergatung glucose seperti eritrosit, retina, medulla ginjal dan otak

• Pasokan glucose sehari-hari setelah ang gluconeogenesis terjadi dari lactat, sebuah produk akhir tiga karbon dari metabolisme glucose anaeroik

• Glycogen phosphorylase, yang diaktifkan oleh posforilasi , mengkatalisis pemecahan glycogen subunit

• Glycogen synthase, yang diaktifkan oleh deposforilasi , mengkatalisis penambahan UDP-glucose untuk memperpanjang rantai glycogen

Pengaturan Glycolysis –Gluconeogenesis

• Insulin • Glucose dibebaskan dari glycogen oleh glycogen

phosphorylase secara cepat membentuk kemali G6P

o G6P tidak dapat begitu saja keluar sel tapi harus diubah oleh G6Pase

o G6Pase hanya berada dalam hepatosit , sel intestinal dan epitel ginjal

Metabolisme karbohidrat

• Glycolysiso Glucose diubah menjadi dua molekul pyruvato Terjadi dalam sitoplasma sel o Terjadi berkali-kali

Metabolisme karbohidrat

• Gluconeogenisiso Timbunan Glycogen dalam liver habis maka liver

akan mensintesa glucose baru o 60% secara alami dari asam amino sepanjang

glycerol dan lactat digunakan dalam produksi glucose Alanin paling mudah diubah

o Meningkat dengan puasa , sakit kritis Otot rangka dan eritrosit membentuk jumlah besar lactat

yang mengubah glucose di liver

Metabolisme Lemak

• Diangkut ke livero Absorpsi dari usus halus – berbentuk chylomicron

yang dibawa dari darah oleh liver dan jaringan adiposa

o Permukaan kapiler liver mengandung lipoprotein lipase dalam jumlah besar yang menghidrolisa triglycerida menjadi asam lemak dan gycerol

• Metabolisme asam lemak o Asam lemak rantai pendek dan sedang diserap

langsung kedalam sirkulasi portal dan diambil oleh hepatosit

o Terikat dalam sirkulasi oleh albumin diangkut ke sitosol hepatik oleh fatty acid-binding protein Kebanyakan digunakan oleh otot rangka dan otot jantung Asam lemak diubah didalam hepatosit menjadi asam lemak CoA

ester yang selanjutnya diuah menjadi triglycerida Ini semua diangkut ke mitochondria dimana kemudian diubah

menjadi acetyl CoA dan ATP atau ditimbun seagai triglycerida dalam liver

• Metabolisme Cholesterol o Mengkomposisi sel membran , mempertahankan keadaan

cair , sebagaimana seuah substrat untuk sintesa asam empedu dan hormon steroid

o 90% dari cholesterol baru disintesa dalam liver dari precursor acetyl CoA Intake dari diet menekan sintesa

• Posfolipid o Tiga golongan disintesa oleh liver

Lecithin, cephalin, dan sphingomyelin Dari plasma organelle membranes Menurunkan ketegangan permukaan antara membran dan cairan

sekelilingnya

Metabolisme Protein

• Transport dan penimbunan asam amino o Tidak ditimbun di liver, digunakan cepat untuk

produksi protein plasma , purin , protein heme dan hormon Ammonia terbentuk dari deaminasi asam amino

Ammonia didetoksikasi oleh liver dengan menggunakan siklus Krebs dan deaminasi dari L-glutamine oleh ginjal – kemudian dikeluarkan

• Plasma proteino Albumin, fibrinogen dan apolipoproteins didervat

dari livero 75% dari sintesis protein didalam liver dikirim dlm

plasma- sintesi protein paling baru tdk ditimbun di liver

o Kecepatan produksi ditentukan oleh kadar asam amino intracellular Albumin-584 AA tdk cepat dibersihkan – waktu paruhnya 19

hari membuatnya sebagai indikator baik untuk fungsi sintesa dari hati .

Metabolime logam

• Liver juga bertanggung jawab dalam metabolisme dan penimbunan logam

o Besi o Tembaga o Zinc

Metabolisme Vitamin

• Tanggung jawab Liver untuk metabolisme vitamin yang larut dalam lemak yaitu vit A, D dan K

• Sekresi Garam empedu diperlukan untuk melarutkan dan penyerapan vitamin yang larut dalam lemak dari usus

o Vit A- retinol-binding protein disintesa oleh liver dan transportnya

o Metabolisme vit D- berlangsung dalam liver untuk membentuk 25-hydroxyvitamin D

o Vit K- K1 dari makanan , K2 hasil dari aksi bakteri dalam lumen usus = dibutuhkan untuk sintesa faktor pembekuan 2,7,9,10

Pembentukan empedu

• Liver mengeluarkan kira-kira 1.5 L empedu perhari

o 80% dikeluarkan oleh hepatosit (canalicular bile)o 20% dikeluarkan oleh sel-sel epitel ductus biliverus

(ductular bile)• Metabolisme asam empedu

o Asam empedu primer , asam deoxycholat, dan asam lithocholat – dibentuk di lumen usus oleh bakteri hidroksilasi

o Konjuugasi selanjutnya oleh AA glycine atau taurine

LIVER FUNCTION TESTS

DIGUNAKAN UNTUK • Mendeteksi adanya penyakit liver• Menentukan perbedaan jenis penyakit liver• Mengukur tingkat kerusakan liver yang tidak

diketahui• Mengikuti respons pengobatan penyakit liver

Pemeriksaan didasarkan pada fungsi detoxifikasi & excresi

• Bilirubin serum• Bilirubin urine• Ammonia darah• Enzym- enzym serum : AST, ALT, GGT,

5’Nucleotidase,ALP

Pemeriksaan yang mengukur fungsi Biosintetik dari liver

• Albumin albumin• Globulin serum• PT ,INR

Bilirubin serum

• Suatu hasil pemecahan cincin porphyrin dari heme – kandungan protein , dijumpai didalam darah dalam 2 fraksi – conjugated/unconjugated

• Conjugated : larut dalam air , sehingga diexkresi oleh ginjal

• Unconjugated : tdk larut dalam air , terikat pada albumin dalam darah

• Kira-kira 300 mg bilirubin terbentuk perhari

Bilirubin serum

• Normal total serum bilirubin: 0.3 – 1.3 mg/dl• Direct/conjugated bilirubin: 0.1 – 0.4 mg/dl• Indirect/unconjugated bilirubin: 0.2 – 0.9mg/dl

• Diukur dengan metode Van Den Bergh • Bilirubin bereaksi dengan reagent diazo untuk

menghasilkan pigmen azo berwarna pada pH 5 – pigment purple .

Bilirubin serum

• Bilirubun Plasma kelebihan 1mg/dl – hyperbilirubinemia

• Bilirubun 1-2 mg/dl – jaundice menetap• >2 mg/dl – warna kuning pada sclera,

conjunctiva, kulit , membrana mukosa akibat dari jaundice.

Bilirubin serum

• SDM tua – Hb- globin, asam amino , besi dibebaskan dari heme – abs.

• Porphyrin pecah dalam sel-sel RE dar liver, limpa ,BM ke pigmen empedu sebagian besar bilirubin.

• Dari 6g Hb pecah / hari – 250mg bilirubin . Dari Myoglobin & heme lain yang mengandung protein – 50 mg bilirubin – total 300 mg /hari.

Bilirubin

• Pada sel-sel RE Hb – heme + globin(heme oxygenase) – biliverdin +CO+ besi --- bilirubin ( biliverdin reductase )

• Dalam liver – bilirubin dibentuk dalam sel-sel RE – tdk larut dalam air – sehingga , lipophilic bilirubin diangkut dalam plasma berikatan dengan albumin.

• 1 molekul albumin – 2 mol bilirubin• Albumin – bilirubin complex – permukaan sinisoidal dari

liver – bilirubin diambil (proses carrier aktif)

Bilirubin• Berkonjugasi didalam liver – • Dengan asam glucuronat , untuk membuatnya

larut dalam air – bilirubin diglucuronide (UDP – glucuronyl transferase )

• Exkresi bilirubin – • Conjugated bilirubin yg larut dalam air

diexkresi kedalam empedu – proses aktif

Unconj ConjDalam air Tdk larut LarutDalam alkohol larut larutnormal 0.2-0.9mg/dl 0.1-0.4mg/dlDalam empedu Tdk ada adaDalam urine Selalu tdk ada Normal tdk adaPenyerapan usus

Diserap Tdk diserap

Difusi kdlm jaringan

Difus – warna kuning

Tdk difus

Van den bergh Indirect + Direct +

Bilirubin serum

• Peningkatan dari unconjugated bilirubin – jarang pada penyakit liver .

• Peningkatan unconj.bilirubin ( bilirubin meningkat tetapi < 15%direct)– gangguan hemolitik , keadaan genetik seperti criggler- najjar & gilbert’s syndrome.

• Conjugated hyperbilirubinemia – penyakit liver/ tractus biliverus.

• Keduanya meningkat pada kebanyakan penyakit liver

Bilirubin Urine

• Unconj bilirubin – terikat pada albumin dalam serum & tdk disaring oleh ginjal

• Banyak bilirubin dalam urine adalah conj.bilirubin, ada bilirubinuria – penyakit liver .

• Pada hepatitis virus akut – bilirubin muncul dalam urine sebelum urobilinogen/ jaundice.

• Penyakit febris yg tdk terdiagnosa , bilirubinuria - hepatitis

Ammonia darah

• Diproduksi – metabolisme protein normal oleh bakteri usus didalam colon

• Liver – detoxifiksi – perubahan menjadi urea yang diekskresi oleh ginjal .

• Pasien dengan penyakit liver lanjut- sisa metabolisme di otot menyebabkan hyperammonemia

• Digunakan untuk mendeteksi hepatic encephalopathy atau hepatic synthetic .

Enzym – enzym Serum – refleksi kerusakan hepatosit

• Aminotransferases (AST,ALT) – indikator sensitif pada trauma sel hati

• Membantu dalam mengenali penyakit hepatocellular seperti hepatitis.

Aspartate Aminotransferase (SGOT)

Normal – 12 – 38U/L 2 Iso enzymes- cytoplasmic, mitochondrial• Pada trauma jaringan sedang – bentuk cytoplasmic

dalam serum• Trauma berat – jenis mitochondrial dalam serum• Kenaikan Significant – MI• Kenaikan sedang – penyakit liver • AST – liver , otot jantung, otot skeletal , ginjal , otak ,

pancreas, paru, leukosit , SDM menurun .

Alanine Aminotransferase(SGPT)

• Normal : 7 – 41 U/L• ALT dijumpai utamanya didalam liver.• Diatas 300U/L – nonspecific , beberapa jenis

gngguan liver (CLD…cirrhosis /malignancy)• >1000U/L – kerusakan hepatocellular extensif

( hepatitis virus , trauma liver iskemik , toxin /trauma liver karena obat )

• Penyakit hepatocellular akut – ALT >AST

• AST:ALT - >2:1- menunjukkan ALD• AST:ALT - >3:1 –menunjukkan ALD• Aminotransferases tdk sangat meningkat pada

obstruksi jaundice.• Pada ALD – AST jarang >300U/L , ALT – N• Kadar rendah ALT – pengaruh Alkohol -

pyridoxal phosphate• Uremia – kadar aminotransferases turun

Enzym-enzym serum – yg mengarah ke cholestasis

• 3 enzym• Alkaline Phosphatase• 5’Nucleotidase• Gamma glutamyl transpeptidase

Alkaline Phosphatase• Normal :40 – 125 U/L• Iso enzymes• Alpha -1 ALP – sel-sel epitelial dari saluran empedu ,

meningkat pada obs.jaundice.• Alpha-2 heat labile ALP – sel-sel hepatic , meningkat pada

hepatitis• Alpha -2 heat stable ALP – asal placental , kehamilan normal • Pre Beta ALP – asal tulang , meningkat pada penyakit tulang • Gamma ALP – sel-sel Intestinal , meningkat pada Ul.colitis• Leucocyte ALP – meningkat – lymphoma, menurun –

cml, .

Alkaline Phosphatase• Meningkat pada ALP – tdk spesifik untuk cholestasis

. • < 3 kali lipat dapat dilihat pada penyakit liver

berbagai jenis ( infeksi, alcoholic hepatitis) • >4 kali – panyakit liver cholestatic , peakit liver

infiltratif, penyakit dengan penurunan tulang cepat .• Pada tdk adanya jaundice/peningkatan

aminotransferase – peningkatan ALP liver – sering cholestasis awal , kurang sering pada penyakit infiltratif hepatic .

• ALP tinggi – pada hodgkins lymphoma, diabetes hyperthyroidism CHF amyloidosis peny infeksi usus

5’Nucleotidase

• Normal :2 – 10 U/L• Kadar sedang – hepatitis• Naik tinggi – obstruksi bilier• Tdk seperti ALP , kadarnya tdk berhubungan

dengan aktivitas osteoblastic yaitu tdk terpengaruh oleh peny. tulang

Gamma glutamyl transpeptidase

• Digunakan dalam tubuh untuk sintesa glutathione• 11 iso enzymes• Dijumpai di liver, ginjal, pancreas, sel-sel intestinal ,

prostat• Normal : 9 – 58 U/L• Sedikit tinggi normal pada laki-laki dengan penyakit

prostat• Microsomal enzyme• Untuk mendeteksi kecanduan alkohol

GGT

• Meningkat jika LFT normal pada alkohalik.• GGT turun secara cepat dalam beberapa hari

setelah abstinence.• Kadar sedang – inf.hepatitis, Ca-prostat• Kadar tinggi – alkoholisme, obs.jaundice, neoplasma liver

Pemereriksaan yang mengukur fungsi Biosynthetic liver – Serum Albumin

• Diproduksi oleh hepatosit• Normal : 3.5 – 5 g/dl • Umur paruh waktu :18 -20 hari• Karena penurunan Serum.Albumin lambat tdk baik untuk

indikator gangguan hati akut.• < 3 g/dl pada hepatitis – kemungkinan penyakit Chirrosis

.liver• Hypoalbuminemia – chr.liver., Ascites protein malnutrition,

Serum Globulin

• Meningkatkan stimulasi RES perifer • Normal : 2 – 3.5 g/dl• > 4 g/dl - CLD• Gamma globulin – limfosit B l• Alpha , beta globulin – hepatosit• Gamma globulin meningkat – CLD

Gamma globulin

• IgG – Auto immune hepatitis• IgM – Primary biliary cirrhosis• Ig A – penyakit Alcoholic liver

Prothrombin Time ,INR• Normal : 11.5 – 12.5 sec• Perpanjangan PT selama 2 detik / lebih – Abnormal• PT – factor II,V, VII, X• Waktu paruh 6 jam – factor VII , 5 hari – fibrinogen• Turun cepat – paling baik mengukur hep.syn.fn & membantu diagnosa penyakit parenchymal liver

akut.PT diperpanjang – hepatitis, cirrhosis, kekurangan

vit K ( obs.jaundice, fat malabs )

gangguan

bilirubin AST/ ALT

ALP Albumin PT

Hemolysis/ Gilberts

N/ unconj

N N N N

Peny Ac.hepatocellular

Bilirubinuria+ dan tinggi

Tinggi ALT > AST

N / < 3 kali N

N biasanya N

Peny.Chr.hepatocellular.

Bilirubinuria+ dan tinggi

Tinggi <300u/l

N/ <3 kali N

Turun diperpanjang

Gangguan

bilirubin AST/ ALT

ALP Albumin PT

Alcohol hepatitis cirrhosis

bilirubinuria + dan tinggi

>2 curiga >3 diagnosa

N / <3 kali N

Turun Diperpanjang

Obs. jaundice

Bilirubinuria+ dan tinggi

N - sedang

naik >4 kali N

N kecuali chr

N / diperpanjang

Peny.Infiltratif

N N / sedikit naik

naik >4 kali GGT,5’N

N N