ANALGESIK-ANTIPIRETIK

dr. Theodorus,MMedSc

BAGIAN FARMAKOLOGI FK UNSRI

ANALGESIK-ANTIPIRETIK

• PROTOTIP : ASETOSAL• DIBAGI ATAS 5 GOLONGAN :

SALISILATPARA AMINOFENOLPIRAZOLONANTIREMATIK & ANALGESIK LAINOBAT GOUT

SALISILAT1. ASAM ASETILSALISILAT [ASPIRIN]

• FARMAKOKINETIK PREPARAT ORAL, CEPAT DIABSORBSI DARI LAMBUNG

& USUS KECIL ABSORBSI MELALUI KULIT CEPAT SISTEMIK ABSORBSI RECTAL LAMBAT & TIDAK SEMPURNA DIHIDROLISA AS. SALISILAT yg TERIKAT KUAT dg

PROTEIN PLASMA 75% TERKONYUGASI DIHATI dg GLISIN KADAR PUNCAK DICAPAI DALAM 2 JAM SETELAH

PEMBERIAN T ½ KIRA-KIRA 3 JAM DISTRIBUSI KESELURUH TUBUH [cairan interseluler,

cairan sinovial, spinal, peritoneal, kel. liur, air susu]. MUDAH MENEMBUS SAWAR DARAH OTAK DAN SAWAR URI

EKSKRESI TERUTAMA mel. GINJAL, SEDIKIT mel. KERINGAT, EMPEDU & TINJA

FARMAKODINAMIK

MENGHILANGKAN SAKIT INTENSITAS RENDAH - SEDANG (mis headache, myalgia, arthralgia) baik dg efek sentral [hipotalamus]maupun perifer [menghambat pembentukan PG & mencegah sensitasi reseptor rasa sakit thd rangsang mekanik/kimiawi]MENURUNKAN SUHU TUBUH dg CARA MENGHAMBAT PEMBENTUKAN PIROGEN yg DIINDUKSI OLEH PG E1 DI SSP. PEMBENTUKAN PANAS TIDAK DIHAMBAT, HILANGNYA PANAS meningkatnya aliran darah ke perifer & pembentukan keringat

MENGHAMBAT RESPON INFLAMASI

MEMPERPANJANG BLEEDING TIME [yg disebabkan oleh perubahan fungsi platelet]

DOSIS TINGGI EFEK URIKOSURIK, DOSIS RENDAH MENGHAMBAT SEKRESI TUBULI

• PENGGUNAAN KLINIK

ANTIPIRESISANALGESIK UNTUK HEADACHE, ARTHRITIS,

DISMENORE, NEURALGIA, MYALGIAACUTE RHEUMATIC FEVER [ menekan proses

akut inflamasi tetapi tidak progresivitas penyakit]

ARTHRITIS [ RHEUMATOID & OSTEOARTHRITIS]BARTTER’S DISEASE [ PRODUKSI BERLEBIHAN

PG GINJAL pd ANAK-ANAKPASIEN POST-MI DAN POST-TIA

MENGURANGI RESIKO REINFARCTION DAN STROKE

• EFEK SAMPINGHIPERSENSITIVITAS rash, urtikaria, edema

larynx, asma & reaksi anafilaktikGASTRITIS dg epigastric distress, nausea,

muntah, nyeri abdominal, perdarahan akut/kronis karena erosi mukosa gaster

PERDARAHAN karena perubahan agregasi platelet

HEPATOTOKSISITAS REVERSIBEL yg berkaitan dg dosis besar pd juvenile rheumatic diseases & SLE

REYE’S SYNDROME [ Ensefalopati akut & Degenerasi lemak pd hati dan lain organ] yg terjadi setelah infeksi virus mis varisela, influenza pd anak-anak

• INTOKSIKASISERING TERJADI karena penggunasalahan [misuse] atau

penyalahgunaan [abuse]SALISILISMUS [intoksikasi kronis ringan salisilat]

headache, dizziness, tinnitus, hilangnya pendengaran, drowsiness, mual, muntah, diare

KERACUNAN AKUT SALISILAT hipertermia, dehidrasi, kombinasi respirasi alkalosis (hiperventilasi) & asidosis metabolik (produksi asam metabolit), ketosis & hipoglikemia & hipokalemia, acute noncardiogenic pulmonary edema.

Makin berat intoksikasi stimulasi sentral berubah depresi (sopor & koma), kolaps kardiovaskuler & insufisiensi pernapasan, kadang-kadang konvulsi [asfiksia di stadium terminal]

DOSIS LETAL metil salisilat Na salisilat4 ml metil salisilat kematian pd anak

• INTERAKSIMENINGKATKAN TENDENSI PERDARAHAN

BILA DIBERI BERSAMA DG ALKOHOL, COUMARIN & HEPARIN

MENINGKATKAN EFEK SALISILAT BILA DIBERI BERSAMA ASETAZOLAMID & SIMETIDIN

MENURUNKAN EFEK SALISILAT BILA DIBERI BERSAMA KORTIKOSTEROID [mekanisme?]

MENINGKATKAN HIPOGLIKEMIA DG INSULIN & SULFONILUREA [mekanisme?]

MENINGKATKAN EFEK ASAM VALPROAT karena menempati binding site

DIFLUNISAL• EFEK FARMAKOLOGI

DERIVAT FLUORINASI SALISILAT T ½ 8 - 12 JAM EFEK FARMAKOLOGI = SALISILAT

• INDIKASI ANALGESIK RINGAN SAMPAI SEDANG OSTEOARTRITIS BILA TIDAK DIINGINI EFEK ANTIPIRESIS

• TOKSISITAS NAUSEA, DISPEPSIA, PERDARAHAN G.I., DIARE DIZZINESS, VERTIGO, NERVOUSNESS, INSOMNIA, TINNITUS SKIN RASH, PRURITUS HEADACHE, KELELAHAN EDEMA

• INTERAKSI OBAT MENINGKATKAN TENDENSI PERDARAHAN BILA DIBERI BERSAMA

ALKOHOL, KOUMARIN & HEPARIN MENURUNKAN EFEK DIURETIK & ANTIHIPERTENSI TIAZID & FUROSEMID MENINGKATKAN TOKSISITAS LITHIUM

DERIVAT PARA AMINOFENOL

A. FENASETIN1. EFEK FARMAKOLOGI

75-80% CEPAT DIMETABOLISME ASETAMINOFEN DIMETABOLISME OLEH ENZIM MIKROSOMAL dg FIRST-

PASS DEGRADATION HEBAT DIKONVERSI METABOLIT LAIN dg cara DEASILASI &

HIDROKSILASI. ADA SATU METABOLIT yg TIDAK DIKETAHUI [ merupakan oxidizing agent ] MERANGSANG PRODUKSI METHEMOGLOBIN & HEMOLISIS ERITROSIT

2. INDIKASI TIDAK DIGUNAKAN UNTUK TERAPI

3. TOKSISITAS RENAL TUBULAR NECROSIS & INSUFISIENSI RENAL

KRONIS METHEMOGLOBINEMIA & ANEMIA HEMOLITIK

[terutama pasien dg kemampuan terbatas mengkonversi fenasetin asetaminofen

SIANOSIS, DEPRESI RESPIRASI & CARDIAC ARREST pd DOSIS LETAL

B. ASETAMINOFEN1. EFEK FARMAKOLOGI

DIABSORBSI MELALUI SALURAN CERNA, DAPAT JUGA PER-RECTAL

KADAR PUNCAK 1 JAM, T ½ 1 - 4 JAM DISTRIBUSI SAMA pd SEMUA CAIRAN TUBUH 90-100% DIEKSKRESIKAN mel. URINE DALAM WAKTU 24 JAM

SETELAH KONYUGASI dg ASAM GLUKORONAT, SULFURIC ACID & SISTEIN

EFEK ANTI-INFLAMASI SEDIKIT SEKALI

2. INDIKASI ANALGESIA & ANTIPIRESIS

3. TOKSISITAS DOSE-DEPENDENT HEPATIC NECROSIS, HEPATOTOKSISITAS

DOSIS 10 - 15 gr RENAL TUBULAR NECROSIS KOMA HIPOGLIKEMIA KERACUNAN AKUT MUAL, MUNTAH, ANOREXIA, NYERI

ABDOMINAL & KERUSAKAN HEPAR BERAT yg TIMBUL SETELAH 24 JAM, DISEBABKAN OLEH METABOLIT TOXIC.

PEMBERIAN N-ASETILSISTEIN DALAM WAKTU 24 JAM KERACUNAN, DAPAT MENURUNKAN HEPATOTOKSISITAS

PIRAZOLONA. FENILBUTAZON

1. EFEK FARMAKOLOGI ABSORBSI LENGKAP DARI SALURAN CERNA KADAR PUNCAK 2 JAM, DOSE-DEPENDENT T ½ 30-170

JAM KONSENTRASI DALAM RUANG SINOVIAL BERMAKNA 98% TERIKAT PROTEIN PLASMA EFEK ANTI-INFLAMASI KUAT MENGHAMBAT BIOSINTESIS PG DAN UNCOUPLES

OXIDATIVE – PHOSPHORYLATION PENGGUNAAN SBG ANALGESIK& ANTIPIRETIK TERBATAS

OLEH TINGGINYA INSIDENS TOKSISITAS RETENSI ASAM URAT pd DOSIS RENDAH, EFEK

URIKOSURIK RINGAN pd DOSIS TINGGI

2. INDIKASI GOUT AKUT PEMBERIAN TERBATAS pd PENYAKIT REMATIK

3. TOKSISITAS RETENSI AIR & ELEKTROLIT EDEMA GASTRITIS, DIARE, ULKUS PEPTIKUM PENGURANGAN AMBILAN YODIUM OLEH TIROID SKIN RASH, ANEMIA APLASTIK, LEUKOPENIA,

AGRANULOSITOSIS, TROMBOSITOPENIA [JARANG]

4. KONTRAINDIKASI HIPERTENSI DISFUNGSI JANTUNG, GINJAL ATAU HEPAR ULKUS PEPTIKUM

5. INTERAKSI OBAT KOLESTIRAMIN MENGURANGI ABSORBSI PER-ORAL BERKOMPETISI dg OBAT ANTI-INFLAMASI LAIN,

ANTIKOAGULAN ORAL, SULFONAMID, & OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL dari PLASMA PROTEIN

MENGHAMBAT ATAU MEMPERCEPAT METABOLISME HATI OBAT-OBAT LAIN

B. OXYPHENBUTAZON1. EFEK FARMAKOLOGI

SAMA DENGAN FENILBUTAZON AKUMULASI BERMAKNA SELAMA PEMBERIAN KRONIS

MEMBERIKAN EFEK TOKSIK EKSKRESI MELALUI URINE LAMBAT [konyugasi

glukoronat] EFEK FARMAKOLOGI = FENILBUTAZON

2. INDIKASI = FENILBUTAZON3. TOKSISITAS = FENILBUTAZON

C. SULFINPIRAZON MEMPUNYAI EFEK URIKOSURIK DIGUNAKAN UNTUK

GOUT KRONIK

D. KETOFENILBUTAZON

OBAT-OBAT AINS LAIN

OBAT-OBAT AINSASAM KARBOKSILAT1. DER. AS. SALISILAT

ASPIRIN DIFLUNISAL

2. DER. AS. PROPIONAT IBUPROFEN KETOPROFEN NAPROXEN FLURBIPROFEN

3. DER. AS. ANTRANILAT AS. MEFENAMAT MEKLOFENAMAT

4. DER. AS. ASETAT DER. AS. FENILASETAT

DIKLOFENAK

DER. AS. ASETAT INDOMETASIN SULINDAC

ASAM ENOLAT1. DER. PIRAZOLON

FENILBUTAZON OXYPHENBUTAZON AZOPROPAZON

2. DER. OKSIKAM PIROKSIKAM TENOKSIKAM

PEMBAGIAN OBAT-OBAT AINS

• T ½ PENDEK [3 - 5 JAM] ASPIRIN, AS. FLUFENAMIK, AS. MEFENAMAT, DIKLOFENAK,

INDOMETASIN, IBUPROFEN & KETOPROFEN

• T ½ SEDANG [5 - 9 JAM] FENBUFEN, PIRPROFEN

• T ½ TENGAH [KIRA-KIRA 12 JAM] DIFLUNISAL, NAPROKSEN

• T ½ PANJANG [25 - 45 JAM] PIROKSIKAM, TENOKSIKAM

• T ½ SANGAT PANJANG [ 60 JAM] FENILBUTAZON, OXYPHENBUTAZON

PENGHAMBATAN thd COX [VANE & BOTTING (1996)] BASISNYA pd PENGUKURAN IC50 (M)

• RELATIF SELEKTIF thd COX-1 :ASPIRIN (166), INDOMETASIN (60), SULINDAC

(100), PIROKSIKAM (250), TOLMETIN (175)

• KURANG SELEKTIF thd COX-1 : IBUPROFEN (15), PARASETAMOL (7,5)

• EKUIPOTEN thd COX-1 & COX-2 :NAPROKSEN (0,6), FLURBIPROFEN (1,3),

DIKLOFENAK (0,7)

• LEBIH SELEKTIF thd COX-2 :NIMESULID (0,018), MELOKSIKAM, CELECOXIB

DER. ASAM PROPIONATA. IBUPROFEN

1. EFEK FARMAKOLOGI ABSORBSI BAIK DARI SALURAN CERNA, KADAR PUNCAK

1 - 2 JAM SETELAH PEMBERIAN TUNGGAL T ½ 2 JAM; DOSIS 4X PERHARI UNTUK MEMELIHARA

KADAR PLASMA STEADY STATE EKSKRESI MELALUI URINE sbg SENYAWA HIDROKSILASI &

CARBOKSILASI EFEK ANALGESIK, ANTIPIRETIK & ANTI-INFLAMASI

2. INDIKASI DISMENORE, KELAINAN MUSKULOSKELETAL, REMATOID

ARTRITIS & OSTEOARTRITIS

3. TOKSISITAS EFEK SAMPING SAL. CERNA < ASPIRIN & INDOMETASIN TROMBOSITOPENI, SKIN RASH DIZZINESS, HEADACHE, PENGLIHATAN KABUR, TINNITUS EXACERBASI INSUFISIENSI GINJAL

DER. ASAM PROPIONATB. NAPROKSEN

1. EFEK FARMAKOLOGI ABSORBSI LENGKAP SETELAH PEMBERIAN ORAL T ½ PLASMA 12-15 JAM 99% TERIKAT dg PLASMA PROTEIN EKSKRESI MEL. URINE sbg BENTUK TAK BERUBAH & KONYUGASI

GLUKORONID ANALGESIK KUAT UNTUK REMATIK DAN KONDISI NON-REMATIK

2. INDIKASI NYERI POST-OPERATION SEDANG-BERAT [orthopedic surgery,

postpartum uterine cramps] KELAINAN MUSKULOSKELETAL AKUT REMATOID ARTRITIS, OSTEOARTRITIS, ANKYLOSING SPONDYLITIS DISMENORE GOUT AKUT

3. TOKSISITAS RASA TERBAKAR, DISPEPSIA, MUAL, MUNTAH, PERDARAHAN

LAMBUNG ES SSP HEADACHE, DIZZINESS, OTOTOKSISITAS, DEPRESI, &

PENGLIHATAN KABUR EKSASERBASI INSUFISIENSI GINJAL

DERIVAT ASAM PROPIONAT

C. KETOPROFEN EFEK = IBUPROFEN ABSORBSI BAIK DARI LAMBUNG T ½ 2 JAM MENGHAMBAT ENZIM

SIKLOOKSIGENASE & LIPOKSIGENASE 99% TERIKAT dg PROTEIN PLASMA,

TETAPI TIDAK MENGUBAH AKTIVITAS WARFARIN & DIGOXIN

MENINGKATKAN KADAR KETOPROFEN DAN T ½ BERSAMA PROBENESID

DER. ASAM ANTRANILAT• ASAM MEFENAMAT

1. EFEK FARMAKOLOGI CEPAT DIABSORBSI SETELAH PEMBERIAN ORAL KADAR PUNCAK 2 JAM , T ½ 3-4 JAM 50% DIEKSKRESIKAN MEL. URINE DALAM BENTUK METABOLIT

KONYUGASI; 20% DIEKSKRESIKAN MEL. FAECES EFEK ANTI-INFLAMASI SETENGAH FENILBUTAZON EFEK ANALGESIK SENTRAL & PERIFER

2. INDIKASI REMATIK, LUKA JARINGAN LUNAK, KELAINAN MUSKULOSKELETAL,

DISMENORE3. TOKSISITAS

25% ES SALURAN CERNA DISPEPSIA, DIARE, KOLITIS, ULKUS SAL. CERNA

AUTOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA EKSASERBASI INSUFISIENSI GINJAL INTERAKSI

MENINGKATKAN PROTROMBIN TIME dg KOUMARIN MENURUNKAN EFEK HIPOGLIKEMIK INSULIN

DERIVAT ASAM ASETAT1. INDOMETASINEFEK FARMAKOLOGI

CEPAT DIABSORBSI DARI SAL.CERNA KADAR PUNCAK 3 JAM 90% TERIKAT PLASMA PROTEIN DIKONVERSI METABOLIT TAK AKTIF DI HATI EFEK ANTI-INFLAMASI, ANALGESIK & ANTIPIRETIK MENGHAMBAT PEMBENTUKAN PG. [menghambat enzim

siklooksigenase] MENGHAMBAT MOTILITAS LEUKOSIT

POLIMORFONUKLEAR

INDIKASI REMATOID ARTRITIS, OSTEOARTRITIS, ANKYLOSING

SPONDYLITIS TENDONITIS & BURSITIS GOUT AKUT MENUTUP DUKTUS ARTERIOSUS pd NEONATUS

TOKSISITAS ES SAL.CERNA = ASPIRIN NEUTROPENIA, TROMBOSITOPENIA, & APLASTIK ANEMIA HEADACHE, DIZZINESS, VERTIGO, DEPRESI, PSIKOSIS &

HALUSINASI, SERANGAN KEJANG RASH, URTIKARIA HIPERTENSI PANCREATITIS & HEPATOTOKSISITAS [JARANG] EXASERBASI INSUFISIENSI GINJAL, RETENSI Na. KONTRA INDIKASI : WANITA HAMIL, EPILEPSI, PENYAKIT

GINJAL, ULKUS PEPTIKUM

INTERAKSI OBAT ME KAN EFEK ANTIHIPERTENSI FUROSEMID, TIAZID, BETA-

BLOCKER, CAPTOPRIL & PRAZOSIN ME KAN KADAR LITHIUM

2. SULINDACEFEK FARMAKOLOGI

STRUKTUR MIRIP INDOMETASIN, TETAPI POTENSI ½NYA 90% DIABSORBSI SETELAH PEMBERIAN ORAL MENGALAMI REAKSI OKSIDASI-REDUKSI BENTUK AKTIF METABOLIT

SULFIDA T ½ 18 JAM [DOSIS 2X SEHARI] EKSKRESI MEL. URINE & FAECES EFEK ANTI-INFALAMASI TIMBUL SETELAH BENTUK AKTIF

METABOLIT SULFIDA

INDIKASI REMATOID ARTRITIS, OSTEOARTRITIS, ANKYLOSING SPONDYLITIS,

GOUT AKUT

TOKSISITAS ES ASPIRIN ; NYERI ABDOMINAL, MUAL, MUNTAH & KONSTIPASI DROWSINESS, DIZZINESS, HEADACHE, DAN NERVOUSNESS SKIN RASH, PRURITIS EXASERBASI INSUFISIENSI GINJAL BLOOD DYSCRASIA ME KAN RESIKO PERDARAHAN SAL. CERNA BILA DIBERI BERSAMA

KOUMARIN DAN OBAT AINS LAIN EXASERBASI HIPERTENSI

DERIVAT OKSIKAM

PIROKSIKAM1. EFEK FARMAKOLOGI

ABSORBSI CEPAT PER-ORAL KADAR PUNCAK 2-4 JAM SIRKULASI ENTEROHEPATIK. T ½ KIRA-KIRA 45 JAM DIEKSKRESIKAN MEL. URINE DALAM BENTUK

METABOLIT & BENTUK TAK BERUBAH [10%]

2. INDIKASI GOUT AKUT DAN ARTRITIS

3. TOKSISITAS OBAT AINS LAIN

OBAT-OBAT GOUTADA 2 :1. MENGHENTIKAN PROSES INFLAMASI

AKUT KOLKISIN FENILBUTAZON OKSIFENBUTAZON INDOMETASIN

2. MEMPENGARUHI KADAR ASAM URAT PROBENESID ALLOPURINOL SULFINPIRAZON

KOLKISIN• MERUPAKAN ALKALOID COLCHICUM AUTUMNALE,

SEJENIS BUNGA LELI• MEKANISME KERJA :

MENGGANGGU METABOLISME NUKLEOPROTEIN shg TERJADI DEPOLIMERISASI & MIKROTUBUL GRANULOSIT

EFEK ANTIMITOTIK & ANTI-RADANG [?]

• ANTI-RADANG SPESIFIK thd GOUT• TIDAK MEMPUNYAI EFEK ANALGESIK• EFEK thd GOUT :

TIDAK ME KAN SINTESIS & KADAR ASAM URAT DALAM DARAH MAUPUN EKSKRESINYA

MENGHAMBAT MIGRASI GRANULOSIT KETEMPAT PERADANGAN DAN MENGURANGI PEMBENTUKAN AS. LAKTAT yg BERKAITAN dg FAGOSITOSIS MENCEGAH DEPOSISI AS. URAT & REAKSI INFLAMASI

• TOKSISITAS MUAL, MUNTAH, DIARE. KALAU ( ) OBAT STOP DEPRESI SUMSUM TULANG, PURPURA, NEURITIS PERIFER, MIOPATI,

ANURIA

PROBENESID

• MENCEGAH & MENGURANGI KERUSAKAN SENDI & PEMBENTUKAN TOFI PADA GOUT

• PENGOBATAN HIPERURISEMIA SEKUNDER• TIDAK EFEKTIF pd SERANGAN AKUT• PROBENESID TIDAK BERGUNA BILA LAJU

FILTRASI GLOMERULUS [GFR] 30 ML/MENIT

• ES : GANGGUAN SAL.CERNA, NYERI KEPALA & REAKSI ALERGI

ALLOPURINOL• MENURUNKAN KADAR AS. URAT ; MOBILISASI AS. URAT INI

DAPAT DITINGKATKAN dg PEMBERIAN URIKOSURIK• TERUTAMA BERGUNA UNTUK GOUT KRONIK

AKIBAT POLISITEMIA VERA METAPLASIA MIELOID, LEUKEMIA, LIMFOMA, PSORIASIS, HIPERURISEMIA

akb. OBAT

• MEKANISME KERJA : MENGHAMBAT ENZIM XANTIN OKSIDASE [ENZIM yg MERUBAH

HIPOXANTIN XANTIN & SELANJUTNYA AS. URAT MENGHAMBAT SINTESIS PURIN yg MERUPAKAN PREKURSOR XANTIN

• EFEK SAMPING : REAKSI KULIT RASH, BILA ( ) OBAT STOP ALERGI DEMAM, LEUKOPENIA, PRURITUS, EOSINOFILIA GANGGUAN SAL. CERNA NEURITIS PERFER, APLASTIK ANEMIA [JARANG], NECROTIZING VASCULITIS

DEPRESI BONE-MARROW PADA AWAL TERAPI SERING MENINGKATKAN FREKWENSI SERANGAN shg

DIBERIKAN JUGA KOLKISIN

• INTERAKSI OBAT ALLOPURINOL:

BILA DIBERI BERSAMA MERCAPTOPURIN DOSIS ALLOPURINOL HARUS DIKURANGI ± 25 %

ME KAN EFEK SIKLOFOSFAMIDMENGHAMBAT METABOLISME PROBENESID &

ANTIKOAGULAN ORALME KAN KONSENTRASI BESI DALAM HATISEBAIKNYA JANGAN DIBERIKAN pd ANAK-

ANAK & WANITA HAMIL

SULFINPIRAZON• MENCEGAH & MENGURANGI KELAINAN

SENDI DAN TOFI pd GOUT KRONIK krn MENGHAMBAT REABSORBSI TUBULAR ASAM URAT

• KURANG EFEKTIF ME KAN KADAR AS. URAT DIBANDINGKAN ALLOPURINOL

• EFEK SAMPING :GANGGUAN SAL.CERNAANEMIA, LEUKEMIA, AGRANULOSITOSISME KAN EFEK INSULIN & OBAT ORAL

HIPOGLIKEMIK