Alkaptonuria (penyakit hitam urin atau alcaptonuria) adalah kelainan genetik yang diwariskan langka fenilalanin dan tirosin metabolisme. Ini merupakan autosom kondisi resesif yang disebabkan oleh cacat dalam enzim 1,2-dioxygenase homogentisate ( EC 1.13.11.5 ), yang berpartisipasi dalam degradasi tirosin. Akibatnya, produk sampingan beracun yang disebut tirosin asam homogentisic (atau alkapton) terakumulasi dalam darah dan diekskresikan dalam urin dalam jumlah besar (maka-Uria). Asam homogentisic berlebihan menyebabkan kerusakan pada tulang rawan ( ochronosis , menyebabkan osteoartritis ) dan katup jantung serta precipitating sebagai batu ginjal . Pengobatan dengan nitisinone , yang menekan produksi asam homogentisic, sedang dipelajari. [1] Alkaptonuria lebih sering terjadi di Slowakia dan Republik Dominika daripada di negara-negara lain. [2] [3]

Contents Isi

[hide]

1 Tanda dan gejala 2 Diagnosis 3 Patofisiologi 4 Pengobatan 5 Epidemiologi 6 Sejarah 7 Lihat juga 8 Referensi 9 Pranala luar

[ sunting ] Tanda dan gejala

Alkaptonuria seringkali tanpa gejala , tetapi sclera mata mungkin berpigmen (seringkali hanya pada usia lanjut), [1] dan kulit bisa menjadi gelap di-daerah terkena sinar matahari dan sekitar kelenjar keringat , keringat akan berwarna coklat. Urin dapat berubah coklat jika dikumpulkan dan dibiarkan terkena udara terbuka, terutama ketika berdiri meninggalkan untuk jangka waktu tertentu. ginjal batu dan pembentukan batu dalam prostat (pada pria) yang umum dan dapat terjadi di lebih dari seperempat kasus. [1 ]

Gejala utama alkaptonuria adalah akibat akumulasi asam homogentisic dalam jaringan. Pada sendi ini menyebabkan kerusakan tulang rawan, khususnya di tulang belakang , menyebabkan nyeri punggung bawah pada usia muda dalam banyak kasus. Tulang rawan kerusakan juga terjadi di pinggul dan bahu. Bersama penggantian operasi (pinggul dan bahu) sering diperlukan pada usia yang relatif muda. [1]

Katup jantung , terutama kalsifikasi dan regurgitasi dari aorta dan katup mitral , dapat terjadi, dan dalam berat dan progresif kasus penggantian katup mungkin diperlukan. koroner penyakit arteri dapat dipercepat dalam alkaptonuria. [1]

Karakteristik khas dari alkaptonuria adalah bahwa kotoran telinga terkena udara menyala merah atau hitam (tergantung diet) setelah beberapa jam karena akumulasi asam homogentisic. [4]

[ sunting ] Diagnosis

Diagnosis alkaptonuria perlu dicurigai sebelum tes diagnostik dapat dilakukan dengan menggunakan kromatografi kertas dan kromatografi lapis tipis . Baik plasma darah dan urin dapat digunakan untuk diagnosis. Pada orang sehat, asam homogentisic tidak ada di kedua plasma darah dan air seni. Dalam alkaptonuria, tingkat plasma 6,6 mikrogram / ml rata-rata, dan tingkat urine rata-rata 3,12 mmol / mmol kreatinin. [1]

[ sunting ] Patofisiologi

. Asam Homogentisic adalah perantara alami dari metabolisme tirosin , suatu asam amino . hati homogentisate 1,2-dioxygenase (dikode oleh gen HGD) metabolisme asam homogentisic ke 4-maleylacetoacetate . Alkaptonuria muncul pada orang yang telah mewarisi dua gen abnormal HGD: satu dari setiap orangtua. Sejumlah mutasi HGD berbeda telah diidentifikasi. [1]

Pada pasien yang menjalani transplantasi hati untuk masalah yang tidak berhubungan, alkaptonuria diselesaikan dan penyakit sendi stabil setelah transplantasi, membenarkan bahwa hati adalah situs utama dari produksi asam homogentisic di alkaptonuria. [5]

[ sunting ] Pengobatan

Tidak ada modalitas pengobatan telah tegas ditunjukkan untuk mengurangi komplikasi alkaptonuria. Umumnya perawatan direkomendasikan mencakup pembatasan diet fenilalanin dan tirosin dan dosis besar asam askorbat (vitamin C). [ 6 ] pembatasan diet mungkin efektif pada anak, namun manfaat pada orang dewasa belum dibuktikan. [6]

Insektisida nitisinone menghambat -hydroxyphenylpyruvate dioxygenase 4 , enzim yang menghasilkan asam homogentisic dari -hydroxyphenylpyruvic asam 4 Hal ini mengurangi asam homogentisic. Efek samping utama adalah iritasi pada kornea , dan ada kekhawatiran bahwa hal itu akan menyebabkan gejala III tyrosinaemia jenis turun temurun karena akumulasi kemungkinan tirosin atau perantara lainnya. [7] Studi lebih lanjut sedang dilakukan. [8]

[ sunting ] Epidemiologi

Di Slovakia penyakit ini terjadi pada orang 1:19,000. Dalam kelompok etnis lainnya, prevalensi normal adalah antara 1:100.000 dan 1:250.000. [2] Hal ini dilaporkan sering di Republik Dominika , tetapi prevalensi ada yang tepat tidak diketahui. [3]

[ sunting ] Sejarah

Alkaptonuria adalah salah satu dari empat penyakit yang digambarkan oleh Sir Archibald Edward Garrod , sebagai hasil dari akumulasi intermediet karena kekurangan metabolisme. Dia terkait ochronosis dengan akumulasi alkaptans tahun 1902, [9] dan pandangannya pada subjek, termasuk modus yang warisan, yang diringkas dalam Croonian kuliah 1908 di Royal College of Physicians . [10] cacat itu dipersempit ke Kekurangan asam homogentisic oksidase

dalam penelitian yang diterbitkan pada tahun 1958. [11] Dasar genetik dijelaskan pada tahun 1996, ketika HGO mutasi menunjukkan. [12]

Sebuah studi 1977 menunjukkan bahwa Mesir ochronotic mumi mungkin telah menderita alkaptonuria.

www.wikipedia.org

Apa itu alkaptonuria?

Alkaptonuria adalah kondisi bawaan yang menyebabkan urin berubah menjadi hitam bila terkena udara. Ochronosis, penumpukan pigmen gelap pada jaringan ikat seperti tulang rawan dan kulit, juga karakteristik dari gangguan tersebut. Ini pigmentasi biru-hitam biasanya muncul setelah usia 30Orang dengan alkaptonuria biasanya mengembangkan arthritis , terutama dalam dan besar sendi tulang belakang, dimulai pada usia dewasa awal. Fitur lain dari kondisi ini dapat mencakup masalah jantung, batu ginjal , dan batu prostat.

Seberapa sering alkaptonuria?

Kondisi ini jarang terjadi, mempengaruhi 1 dalam 250.000 sampai 1 juta orang di seluruh duniaAlkaptonuria lebih sering terjadi di daerah-daerah tertentu Slovakia (di mana ia memiliki insiden dari sekitar 1 dalam 19.000 orang) dan di Republik Dominika.

Apa gen yang terkait dengan alkaptonuria?

Mutasi pada gen HGD alkaptonuria penyebabnya.

Gen HGD menyediakan petunjuk untuk membuat sebuah enzim yang disebut oksidase homogentisate. Enzim ini membantu memecah asam amino fenilalanin dan tirosin, yang merupakan blok bangunan protein penting. Mutasi pada gen HGD merusak peran enzim dalam proses ini. Akibatnya, zat yang disebut asam homogentisic, yang diproduksi sebagai fenilalanin dan tirosin dipecah, terakumulasi dalam tubuh. Kelebihan asam homogentisic dan senyawa terkait yang disimpan dalam jaringan ikat, yang menyebabkan tulang rawan dan kulit gelap.. Seiring waktu, penumpukan zat ini pada persendian menyebabkan arthritis. Homogentisic asam juga diekskresikan dalam urin, membuat giliran urin gelap saat terkena udara.

Bagaimana orang mewarisi alkaptonuria?

Kondisi ini diturunkan dalam pola autosom resesif, yang berarti kedua salinan dari gen dalam sel masing-masing memiliki mutasi. Orang tua dari seorang individu dengan kondisi resesif autosomal masing-masing membawa satu salinan gen mutasi, tetapi mereka biasanya tidak menunjukkan tanda-tanda dan gejala dari kondisi tersebut.

www.medicinenet.com

Pengantar

Latar belakang

Alkaptonuria adalah salah satu dari 4 gangguan awalnya didefinisikan sebagai suatu kesalahan metabolisme bawaan oleh Archibald Garrod di Kuliah Croonian nya 1902. 1 Ciri dari penyakit ini bagian dari urin yang menjadi hitam ketika berdiri kiri. Garrod mengidentifikasi pola kekeluargaan warisan dan menyimpulkan bahwa kelainan biokimia diwariskan harus mengakibatkan perjalanan perantara abnormal dalam urin.. Itu Garrod disebut sebagai perantara adalah luar biasa mengingat bahwa hampir tidak ada dikenal reaksi biokimia serial dalam pembuangan metabolisme zat gizi pada waktu itu.

Patofisiologi

cacat terletak pada jalur katabolik dari tirosin, yang berisi struktur cincin parahydroxylated. Dalam reaksi kompleks kurang dipahami, oksidase asam enzim phenylpyruvic diperkirakan secara bersamaan untuk memindahkan rantai samping asam piruvat, untuk mengalami dekarboksilasi, dan untuk menambahkan grup hidroksil tambahan untuk cincin. Produk, asam homogentisic, sebenarnya-meta-dihydroxyphenylacetic asam orto. Kekurangan enzim hati 1,2 dioxygenase homogentisate-(HGO) memaksa akumulasi asam homogentisic, yang dengan cepat dibersihkan di ginjal dan dikeluarkan.

Setelah kontak dengan udara, asam homogentisic teroksidasi untuk membentuk bahan polimer pigmentlike bertanggung jawab untuk warna hitam berdiri urin. Meskipun kadar asam homogentisic darah dijaga sangat rendah melalui clearance ginjal cepat, lebih asam homogentisic waktu disimpan dalam tulang rawan di seluruh tubuh dan diubah menjadi polimer pigmentlike melalui reaksi enzim-dimediasi yang terjadi terutama pada jaringan kolagen. Sebagai polimer terakumulasi dalam tulang rawan, sebuah proses yang memakan waktu bertahun-tahun, jaringan biasanya transparan menjadi batu tulis biru, berpengaruh biasanya tidak terlihat sampai dewasa.

Tanda awal gangguan adalah kecenderungan untuk popok untuk noda hitam. Sepanjang masa kanak-kanak dan sebagian besar masa dewasa awal, deposisi, asimtomatik progresif lambat dari bahan polimer pigmentlike ke jaringan kolagen terjadi.

Pada dekade keempat kehidupan, tanda-tanda eksternal deposisi pigmen, yang disebut ochronosis, mulai muncul.

Setelah pemeriksaan mikroskopis, berwarna kuning, struktur berbentuk oval yang terdeteksi di jaringan kulit tengah-ke-atas (hematoxylin dan eosin, X40 perbesaran asli). [ CLOSE WINDOW ]

Setelah pemeriksaan mikroskopis, berwarna kuning, struktur berbentuk oval yang terdeteksi di jaringan kulit tengah-ke-atas (hematoxylin dan eosin, X40 perbesaran asli).

Batu tulis biru, abu-abu, atau perubahan warna hitam dari tulang rawan sclerae dan telinga adalah indikasi luas pewarnaan jaringan tubuh, khususnya tulang rawan. Pinggul, lutut, dan sendi intervertebralis yang terkena dampak paling sering dan menunjukkan gejala klinis menyerupai rheumatoid arthritis. Karena kalsifikasi yang terjadi di situs tersebut, namun, gambaran radiologis lebih konsisten dengan osteoarthritis.

Meskipun banyak spekulasi bahwa ini deposisi polimer dikaitkan dengan patologi jantung, tidak ada laporan kematian yang berkaitan langsung dengan negara homozigot untuk alkaptonuria ada. Laporan ada pengapuran dan stenosis dari anulus aorta menyebabkan penyakit arteri koroner, dan risiko infark miokard lebih tinggi dari normal pada pasien yang lebih tua dengan ochronosis.

Analisis molekuler dari gen HGO menunjukkan spektrum yang luas dari mutasi. Meskipun tidak ada korelasi sejauh ini telah dibuat antara sifat molekul mutasi HGO dan fenotipe klinis, variabilitas luas fenomena mutasi tentu bisa membantu menjelaskan variabilitas klinis pada penyakit ini. Sekitar 70 mutasi terpisah sejauh ini telah dilaporkan.

Frekuensi

Amerika Serikat

Sebagai Garrod disarankan, alkaptonuria adalah sifat genetis resesif autosomal, meskipun pola transmisi autosomal dominan dalam 3 generasi di keluarga nonconsanguineous telah dilaporkan. 2 Frekuensi benar alkaptonuria tidak dapat diberikan dengan pasti untuk berbagai alasan. Ini termasuk fakta bahwa skrining bayi yang baru lahir untuk alkaptonuria jauh kurang banyak dipraktekkan dari itu untuk fenilketonuria . Pedoman untuk skrining fenilketonuria telah mapan. 3 Juga, beberapa operator mengungkapkan 50% atau lebih dari aktivitas enzim normal dan tidak temuan abnormal terwujud bahkan dengan tirosin loading. Untuk lebih menyulitkan gambar ini, laporan dalam literatur menunjukkan variabilitas yang luas dalam insiden, terutama di mana kolam gen sangat terbatas. Di daerah tertentu, tingkat insiden setinggi 1 di every25, 000 birthshas hidup telah dilaporkan; di seluruh dunia itu tentunya jauh lebih rendah.

Mortalitas / Morbiditas

Harapan Hidup adalah normal, namun morbiditas yang terkait dapat menjadi signifikan. Awal keterlibatan diskus intervertebralis di tingkat thoraks dan lumbar sangat umum, terjadi pada sekitar 50% dari individu yang terkena. Biasanya, sakit punggung signifikan dimulai dari usia 30 tahun. Sendi besar (lutut, bahu dan pinggul) yang sangat sering terlibat; sedikitnya setengah dari semua pasien menjalani penggantian sendi pada pertengahan dekade keenam kehidupan. Keterlibatan Achilles tendon juga umum dan bisa mengakibatkan robek. Keterlibatan dari selebaran aorta, daun katup mitral, atau keduanya adalah umum, dan kalsifikasi dari arteri koroner terjadi pada satu setengah dari semua pasien sebelum usia 60 tahun.

Seks

Distribusi penyakit ini sama pada pria dan wanita karena itu adalah sifat dominan atau autosomal resesif autosom. Laki-laki cenderung memiliki onset lebih awal gejala rematik dengan derajat keparahan yang lebih besar daripada wanita, walaupun alasan perbedaan ini tidak jelas.

Umur

Karena alkaptonuria adalah kelainan genetik, kekurangan enzim HGO hadir dari konsepsi. Gejala klinis, selain dari popok bernoda gelap, umumnya hadir hanya setelah dekade ketiga kehidupan.

Klinis

Sejarah

Karena alkaptonuria biasanya resesif autosomal, sebuah silsilah keluarga, dalam semua kemungkinan, mengungkapkan tidak ada individu lain yang terkena dampak. Namun, karena banyak orang yang tanpa gejala, frekuensi rendah anggota keluarga yang terkena mungkin karena kurangnya Penetapan.

Meskipun cacat biokimia intrinsik dan harapan bahwa semua individu yang terkena dampak harus mengeluarkan urin yang menjadi hitam ketika berdiri kiri, sejumlah besar orang dengan alkaptonuria tidak hadir dengan temuan klinis.

Sejarah yang paling umum adalah salah satu gejala rematik terbatas terutama pada tulang belakang, pinggul, dan lutut. Hampir semua orang dengan alkaptonuria akhirnya arthritis pengalamanTimbulnya sakit punggung dada, nyeri punggung lumbal, atau keduanya sekitar umur 30 tahun sering terjadi.

Fisik

Slate warna biru atau abu-abu dapat ditemukan pada tulang rawan sclerae atau telinga. Kalsifikasi mungkin teraba di daerah berubah warna, terutama di tulang rawan telinga. Bersama mobilitas berkurang, seperti pada osteoarthritis. Ankilosis mungkin hadir. fusi

spontan di cakram satu atau lebih mungkin terjadi, dengan konsekuensi fleksi tulang belakang berkurang .efusi Bersama, terutama di lutut yang umum dan berbagai gerakan mungkin jauh berkurang.

Tanda-tanda valvulitis aorta atau mitral mungkin ada.

Penyebab

Ketidakmampuan untuk mengkonversi asam homogentisic dengan hasil asam maleylacetoacetic di akumulasi dari mantan. Homogentisic asam ini kemudian diubah menjadi asam asetat benzoquinon dan spontan dipolimerisasi. Deposisi dari polimer dalam hubungan dengan tulang rawan adalah penyebab pathophysiologic memulai dari arthritis.

Although unproven, the deposition of polymer is assumed to also cause an inflammatory response that results in calcium deposition in affected joints. Meskipun belum terbukti, pengendapan polimer diasumsikan juga menyebabkan respon inflamasi yang menghasilkan deposisi kalsium dalam sendi yang terkena.

agen eksogen termasuk kuinakrin (Atabrine), asam karbol, dan hidrokuinon telah dilaporkan menyebabkan gambaran ochronotic tanpa penyakit sendiSemua telah reversibel.

Hasil pemeriksaan

Laboratorium Studi

. Pada pasien dengan alkaptonuria, asam homogentisic dapat diidentifikasi dalam urin dengan menggunakan kromatografi gas - spektroskopi massa. kuantisasi spektrofotometri menunjukkan 2 pesanan dari peningkatan besarnya atas normal.

Karena banyak pasien ini tanpa urin gelap, mencari homogentisate pada semua pasien dengan bukti radiografi osteoarthritis mungkin dianjurkan.

. Setelah ekstraksi DNA dari seluruh darah, penyaringan untuk mutasi dapat dilakukan dengan teknik polymerase reaksi berantai (PCR).

Studi Imaging

Spinal radiografi mengungkapkan degenerasi disk dikombinasikan dengan kalsifikasi padat, terutama di daerah lumbal.

Dada radiografi disarankan untuk menilai keterlibatan kemungkinan katup aorta atau mitral. Dalam individu yang terkena lebih tua dari 55 tahun, CT scan dapat memberikan bukti

kalsifikasi arteri koroner.

Tes Lainnya

Elektrokardiografi mungkin dianjurkan, dengan perhatian khusus diarahkan pada setiap tanda-tanda insufisiensi miokard.

Prosedur

Studi lainnya dan prosedur harus diarahkan pada penyakit sendi itu sendiri. pengganti Bersama dapat menjadi diperlukan dalam sendi yang lebih besar sangat

terpengaruh.

Temuan histologis

Dalam hubungan dengan ditemukannya visual bruto tulang rawan hitam bernoda dalam berbagai bidang tubuh (misalnya, laring, sambungan kostokondral, trakea), pemeriksaan mikroskopis mengungkapkan deposisi pigmen dalam dan luar sel dalam jaringan.

Tidak spesifik noda tersedia untuk membedakan pigmen homogentisate-berasal dari melanin, dan 2 senyawa memiliki karakteristik kelarutan serupa.

Pengobatan

Perawatan Medis

. 4 Pada bayi, sejarah bernoda gelap popok harus waspada dokter untuk alkaptonuria. 4 Bayi, anak-anak muda, dan dewasa muda tanpa gejala dapat dievaluasi dengan tes urin

sederhana secara rawat jalan. Terapi Kedokteran digunakan untuk memperbaiki laju deposisi pigmen. Ini meminimalkan

komplikasi artikular dan kardiovaskular di kemudian hari. Pengurangan fenilalanin dan tirosin dilaporkan telah mengurangi ekskresi asam

homogentisic. Apakah pembatasan makanan ringan dari awal kehidupan akan menghindari atau mengurangi komplikasi kemudian tidak diketahui, tetapi seperti pendekatan adalah wajar.

Vitamin C, sebanyak 1 g / d, direkomendasikan untuk anak-anak dan orang dewasa. Sifat antioksidan asam askorbat ringan membantu untuk memperlambat proses konversi homogentisate untuk bahan polimer yang disimpan pada jaringan tulang rawan.

Terbatas penggunaan nitisinone, penghambat dari dioxygenase 4-hydroxyphenylpyruvate enzim, yang menengahi pembentukan asam homogentisic, telah dilaporkan. homogentisate ekskresi urin adalah nyata berkurang, tapi keamanan penggunaan jangka panjang masih merupakan pertanyaan terbuka.

Bedah Perawatan

individu yang lebih tua mungkin memerlukan penghapusan cakram lumbar dengan fusi. Hip, bahu, atau penggantian sendi lutut mungkin diperlukan.

Konsultasi

Genetika biokimia Ahli bedah saraf Ahli ortopedi

Cardiologist (older patients) Ahli jantung (pasien yang lebih tua)

Diet

. Pengurangan fenilalanin dan tirosin dilaporkan mengurangi ekskresi asam homogentisic dalam urin anak.. Dalam orang dewasa, suatu pembatasan yang sama dilaporkan tidak berpengaruh terhadap ekskresi metabolit abnormal. Apakah pembatasan makanan ringan dari awal kehidupan akan menghindari atau mengurangi komplikasi kemudian tidak diketahui, tetapi seperti pendekatan adalah wajar.

Vitamin C, sebanyak 1 g / d, direkomendasikan untuk anak-anak dan orang dewasa.

Obat

Tidak ada obat yang dikenal bermanfaat dalam mengelola alkaptonuria. Vitamin C, sebanyak 1 g / d, direkomendasikan untuk anak-anak dan orang dewasa.

Vitamin

zat organik yang dibutuhkan oleh tubuh dalam jumlah kecil untuk berbagai proses metabolisme.

Asam askorbat (Cecon, Cevalin, Cevi-Penawaran, Ce-Vi-Sol)

Sifat antioksidan asam askorbat ringan membantu untuk memperlambat proses konversi homogentisate untuk bahan polimer yang disimpan pada jaringan tulang rawan.

Enzim inhibitor

Nitisinone, inhibitor degradasi tirosin, telah digunakan secara eksperimental.

Nitisinone (Orfadin)

Senyawa ini telah melihat menggunakan sangat terbatas dalam pengobatan eksperimental untuk alkaptonuria. Degradasi tirosin inhibitor. Inhibits 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, which mediates formation of homogentisic acid. Menghambat 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, yang menengahi pembentukan asam homogentisic.

Tindak lanjut

Lebih lanjut Rawat Inap

Jika pengobatan untuk alkaptonuria berhasil, pasien tidak perlu dirawat.

Lebih lanjut Perawatan Rawat Jalan

Hati-hati memantau diet dengan pengukuran berkala kadar asam amino plasma untuk menghindari kekurangan fenilalanin.

Rawat Inap & Pengobatan Rawat Jalan

Obat-obatan tidak diperlukan, walaupun dosis besar vitamin C suplemen mungkin bermanfaat.

Transfer

Transfer tidak diperlukan jika konsultasi yang layak rawat jalan dan tindak lanjut diperoleh.

Pencegahan / Pencegahan

. Tinggi protein diet harus dihindari. . Tidak ada batasan latihan diperlukan dalam ketiadaan penyakit jantung.

Komplikasi

Pengapuran tulang rawan telinga Kalsifikasi lumbar disc Parah arthritis Ankilosis Aorta atau mitral valvulitis

Prognosa

Harapan hidup adalah normal. . Risiko infark miokard di kemudian hari meningkat.

Pendidikan Pasien

Anggota keluarga harus dirujuk untuk konseling genetik. Kebutuhan ketat tindak lanjut dengan genetika biokimia harus ditekankan. Untuk sumber daya pendidikan yang sangat baik pasien, kunjungi eMedicine's Arthritis

Center .

Bermacam-macam

Medicolegal Pitfalls

Pasien dengan alkaptonuria telah didiagnosa dengan porfiria intermiten akut.

Khusus Keprihatinan

Banyak individu yang terkena tidak menunjukkan gejala. Oleh karena itu, semua saudara kandung dari seorang pasien yang baru didiagnosa harus biokimia disaring.

Pasien yang diobati dengan diet fenilalanin dan tirosin pembatasan harus dimonitor biokimia.

www.emedicine.medscape.com