Adverse Drug reaction

Farmakokinetik

Obat harus berada pada tempat kerjanya dengan konsentrasi yang tepat untuk mencapai efek terapetik yang didapatkan. Perubahan-perubahan farmakokinetik pada pasien lanjut usia memiliki peranan penting dalam bioavailabilitas obat tersebut. Proses-proses farmakokinetik obat pada usia lanjut dijelaskan pada uraian di bawah ini.

1. Absorbsi

Penundaan pengosongan lambung, reduksi sekresi asam lambung dan aliran darah oragan absorbsi secara teoritis berpengaruh pada absorbs itu sendiri. Namun pada kenyataannya perubahan yang terkait pada usia ini tidak berpengaruh secara bermakna terhadap bioavailabilitas total obat yang diabsorbsi. Beberapa pengecualian termasuk pada digoksin dan obat dan substansi lain (misal thiamin, kalsium, besi dan beberapa jenis gula) (Aslam, et al., 2003).

1. Distribusi

Farktor-faktor yang menentukan distribusi obat termasuk komposisi tubuh, ikatan plasma-protein dan aliran darah organ dan lebih spesifik lagi menuju jaringan, semuanya akan mengalami perubahan dengan bertambahnya usia, akibatnya konsentrasi obat akan berbeda pada pasien lanjut usia jika dibandingkan dengan pasien yang lebih muda pada pemberian dosis obat yang sama (Aslam, et al., 2003).

Tabel 1.Beberapa Perubahan yang Berhubungan dengan Umur yang Mempengaruhi Farmakokinetik Obat

Variable Young Adults (20–30 years)

Older Adults (60–80 years)

Body water (% of body weight) 61 53Lean body mass (% of body weight)

19 12

Body fat (% of body weight) 26–33 (women) 38–4518–20 (men) 36–38

Serum albumin (g/dL) 4.7 3.8Kidney weight (% of young adult) (100) 80Hepatic blood flow (% of young adult)

(100) 55–60

1. Komposisi Tubuh

Pertambahan usia dapat menyebabkan penurunan total air. Hal ini menyebabkan terjadinya penurunan volume distribusi obat yang larut air sehingga konsentrasi obat dalam plasma meningkat.

Pertambahan usia juga akan meningkatkan massa lemak tubuh. Hal ini akan menyebabkan volume distribusi obat larut lemak meningkat dan konsentrasi obat dalam plasma turun namun terjadi peningkatan durasi obat (missal golongan benzodiazepin) dari durasi normalnya (Aslam, et al., 2003).

1. Ikatan Plasma Protein

Seiring dengan pertambahan usia, albumin manusia juga akan turun. Obat-obatan dengan sifat asam akan berikatan dengan protein albumin sehingga menyebabkan obat bentuk bebas akan meningkat pada pasien geriatric. Saat obat bentuk bebas berada dalam jumlah yang banyak maka akan mengakibatkan peningkatan konsentrasi obat dalam plasma meningkat. Hal ini menyebabkan kadar obat tersebut dapat melampaui konsentrasi toksis minimum (terlebih untuk obat-obatan poten) (Aslam, et al., 2003).

2. Aliran Darah pada Organ

Penurunan aliran darah organ pada lansia akan mengakibatkan penurunan perfusi darah. Pada pasien geriatri penurunan perfusi darah terjadi sampai dengan 45%. Hal ini akan menyebabkan penurunan distribusi obat ke jaringan sehingga efek obat akan menurun (Aslam, et al., 2003).

1. Eliminasi

Metabolisme hati dan eskresi ginjal adalah mekanisme penting yang terlibat dalam proses eliminasi.  Efek dosis obat tunggal akan diperpanjang dan pada keadaan steady state akan meningkat jika kedua mekanisme menurun.

1. Metabolisme hati

Substansi yang larut lemak akan dimetabolisme secara ekstensif di hati, sehingga mengakibatkan adanya penurunan bioavaibilitas sistemik. Oleh karena itu adanya penurunan metabolism akan meningkatkan bioavaibilitas obat. Pada pasien geriatri adanya gangguan first past metabolism akan meningkatkan biovaibilitaas obat (Aslam, et al., 2003).

Tabel 2. Pengaruh Usia terhadap Klirens Hepatik pada Beberapa Obat

Age-Related Decrease in Hepatic Clearance Found

No Age-Related Difference Found

AlprazolamBarbiturates EthanolIsoniazidCarbenoxolone LidocaineChlordiazepoxide LorazepamChlormethiazole NitrazepamClobazam OxazepamDesmethyldiazepam PrazosinDiazepam Salicylate

Flurazepam WarfarinImipramineMeperidineNortriptylinePhenylbutazonePropranololQuinidine, quinineTheophyllineTolbutamide

1. Eliminasi Ginjal

Penurunan aliran darah ginjal, ukuran organ, filtrasi glomerulus dan fungsi tubuler merupakan perubahan yang terjadi dengan tingkat yang berbeda pada pasien geriatri. Kecepatan filtrasi glomerolus menurun kurang lebih 1 % per tahun dimulai pada usia 40 tahun. perubahan tesebut mengakibatkan beberapa obat dieliminasi lebih lambat pada lanjut usia. Beberapa kasus menunjukan bahwa konsentrasi obat dalam jaringan akan meningkat sebanyak 50% akibat penurunan fungsi ginjal (Aslam, et al., 2003). Penurunan klirens kreatinin terjadi pada dua pertiga populasi. Penting untuk diketahui bahwa penuruna klirens kreatinin ini tidak dibarengi dengan peningkatan kadar kreatinin yang setara dalam serum karena produksi kreatinin juga menurun seiring berkurangnya massa tubuh dengan pertambahan usia. Akibat yang segera ditimbulkan oleh perubahan ini adalah pemanjangan waktu-paruh banyak obat dan kemungkinan akumulasinya dalam kadar toksik jika dosis tidak diturunkan dalam hal ukuran atau frekuensi. Rekomendasi pemberian obat untuk para lansia sering kali mencakup batasan dosis untuk klirens ginjal yang menurun.

Paru berperan penting pada ekskresi obat volatile. Akibat berkurangnya kapasitas pernapasan dan peningkatan insidens penyakit paru aktif pada lansia, anesthesia inhalasi menjadi lebih jarang digunakan dan agen parenteral menjadi lebih sering digunakan pada kelompok usia ini.

FARMAKODINAMIK

Perubahan farmakodinamik pada pasien geriatri berpengaruh pada kemampuan tubuh menjaga sistem homeostatik, perubahan pada reseptor-reseptor spesifik dan tempat sasaran akan sangat mempengaruhi konsentrasi obat yang berefek.

1. Pengaturan Temperatur

Hipotermia tidak diharapkan terjadi pada pasien geriatri yang mendapat beberapa macam obat. Obat-obatan yang menyebabakan terjadinya hipotermia diantaranya, benzodiazepin, opioid, alkohol, dan anti depresan trisiklik dapat menyebabkan sedasi gangguan kepekaan subjektif terhadap temperature dan penuruna mobilitas maupun aktifitas (Aslam, et al., 2003).

1. Fungsi Usus dan Kandung Kemih

Konstipasi sering muncul pada geriatri sebagai akibat penuruan motilitas saluran gastrointestinal. Obat-obat anti-kolinergik dapat menyebabkan retensi urin pada pasien pria lanjut usia terutama pasien dengan hipertropi prostat sedangkan pada wanita sering terjadi disfungsi uretra (Aslam, et al., 2003).

1. Pengaturan Tekanan Darah

Pada pasien geriatri terjadi penumpulan reflex takikardia sehingga hipotensi postural merupakan masalah yang sering terjadi pada pasein geriatri. Hal ini mengakibatkan obat-obat dengan efek antihipertensi cenderung menyebabkan masalah pada pasien geriatric (Aslam, et al., 2003).

1. Keseimbangan Cairan atau Elektrolit

Pasien geriatri mengalami penuruan kemampuan ekskresi retensi air obat-obat yang mengakibatkan retensi cairan ini diantaranya, kortikosteroid dan antiinflamasi non-steroid (Aslam, et al., 2003).

1. Fungsi Kognitif

Pertambahan usia juga akan menurunkan fungsi sistem saraf pusat yang terjadi akibat perubahan struktur dan kimiawi saraf. Aktifitas enzim kolinesterase menurun pada lansia dan berakibat pada menurunnya transmisi kolinergik. Transmisi kolinergik sangat berperan dalam fungsi kognitif normal sehingga obat-obatan antikolinergik, dan hipnotik dapat memperburuk efek tersebut. Lansia yang mengkonsumsi obat-obat yang tersebut di atas akan mengalami “kebingungan” (Aslam, et al., 2003).

Adverse Drug Reaction (ADR) pada Geriatri

Definisi ADR

Menurut WHO, ADR didefinisikan sebagai respon terhadap suatu obat yang berbahaya dan tidak diharapkan serta terjadi pada dosis lazim yang dipakai oleh manusia untuk tujuan profilaksis, diagnosis, maupun terapi (Prest, Kristianto, and Tan, 2003).

PENGGOLONGAN ADR

ADR secara umum dibagi menjadi dua kelompok utama, yaitu :

1. Reaksi Tipe A (augmented)

Adverse drug reaction tipe ini merupakan aksi farmakologis yang normal tetapi meningkat. Reaksi tipe A berhubungan dengan dosis obat yang diminum. Reaksi ini dibagi lagi menjadi reaksi yang dihasilkan dari aksi farmakologis primer atau sekunder. Contoh reaksi yang dihasilkan dari aksi farmakologis primer adalah bradikardi karena pemakaian penghambat adrenoseptor beta (beta-blocker), sedangkan contoh reaksi yang dihasilkan dari aksi

farmakologis sekunder adalah timbulnya mulut kering karena pemakaian antidepresi trisiklik yangdisebabkan aktivitas antimuskarinik (Aslam, et al., 2003).

2. Reaksi Tipe B (bizarre)

Adverse drug reaction tipe B merupakan reaksi yang aneh dan tidak terkait sama sekali dengan dosis, misalnya hemolisis dengan methyldopa atau trombositopenia dengan penghambat ACE(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors). Reaksi tipe ini berkaitan dengan sistem metabolisme obat dan sistem imun tubuh penderita. Contoh yang umum terjadi adalah syok anafilaksis setelah pemakaian antibiotik, hipertermia ganas setelah pemberian anestesi, anemia aplastik karena pemakaian kloramfenikol (Aslam, et al., 2003).

Berikut merupakan perbedaan ciri-ciri antara ADR tipe A dan tipe B :

Tipe A Tipe BDapat diprediksi (dari pengetahuan farmakologinya)

Tidak dapat diprediksi (dari pengetahuan farmakologinya)

Tergantung dosis Jarang tergantung dosisMorbiditas tinggi Morbiditas rendahMortalitas rendah Mortalitas tinggiDapat ditangani dengan pengurangan dosis

Dapat ditangani dengan penghentian pengobatan

Angka kejadian tinggi Angka kejadian rendah

PENCEGAHANADR

Menurut British National Formulary beberapa cara untuk mencegah ADR yaitu :

1. Jangan menggunakan obat bila tidak diindikasikan dengan jelas. Jika pasien sedang hamil jangan gunakan obat kecuali benar-benar diperlukan.

2. Alergi dan idiosinkrasi merupakan penyebab penting ADR. Tanyakan apakah pasien pernah mengalami reaksi sebelumnya.

3. Tanyakan jika pasien sedang menggunakan obat-obatan lain termasuk obat yang dipakai sebagai swamedikasi. Hal ini dapat menimbulkan interaksi obat.

4. Usia dan penyakit hati atau ginjal dapat mengubah metabolisme dan ekskresi obat, sehingga dosis yang lebih kecil diperlukan.

5. Meresepkan obat sesedikit mungkin dan memberikan petunjuk yang jelas kepada pasien geriatri dan pasien yang kurang memahami petunjuk yang rumit.

6. Jika memungkinkan gunakan obat yang sudah dikenal. Dengan menggunakan suatu obatbaru perlu waspada akan timbulnya ADR.

7. Jika kemungkinan terjadinya ADR yang serius, pasien perlu diperingatkan.

Obat-Obatan yang Berisiko Terhadap Kejadian ADRs pada Geriatri

OBAT SISTEM SARAF PUSAT

Sedatif-Hipnotik

Waktu paruh obat benzodiazepin dan barbiturat meningkat 50-150% antara usia 30-70 tahun. Untuk benzodiazepin, baik molekul induk maupun metabolitnya aktif secara farmakologis. Ginjal dapat mengalami penurunan fungsi seiring dengan pertambahan usia sehingga berakibat pada penurunan eliminasi senyawa-senyawa ini.

Analgesik

Penggunaan analgesik golongan opioid menunjukkan pengaruh pada fungsi pernapasan pada kaum lansia.Oleh sebab itu, kelompok ini harus digunakan dengan hati-hati dan perlu dilakukan penyesuaian dosis untuk pasien agar tercapai efek maksimal.

Obat Antipsikotik dan Antidepresan

Agen psikotik (fenotiazin dan haloperidol) sudah banyak digunakan dalam tatalaksana berbagai penyakit psikiatrik pada kaum lansia.Agen-agen ini memang tidak diragukan lagi bermanfaat dalam tatalaksana skizofrenia pada orang tua serta mungkin pula bermanfaat dalam pengobatan beberapa gejala yang terkait dengan delirium, dementia, agitasi, agresivitas, dan sindrom paranoid yang dialami beberapa pasien geriatrik.Namun, agen-agen ini tidak terlalu menunjukkan hasil yang memuaskan ketika digunakan untuk mengobati penyakit geriatrik ini sehingga dosis agen tidak boleh ditingkatkan berdasarkan asumsi bahwa hasil maksimal dapat tercapai dengan tindakan ini.Tidak terdapat bukti bahwa obat-obat ini bermanfaat pada demensia Alzheimer, bahkan menurut teori, efek antimuskarinik fenotiazin dapat memperburuk gangguan ingatan dan disfungsi intelektual.Banyak dari perbaikan yang tampaknya dialami oleh pasien agitasi dan agresif sebenarnya hanya menunjukkan efek sedatif obat.Bila suatu antipsikotik sedatif diperlukan, golongan fenotiazin seperti tioridazin lebih tepat untuk digunakan.

Karena meningkatnya responsivitas terhadap obat jenis ini, besarnya dosis awal biasanya dimulai dari sebagian dosis yang digunakan pada dosis orang dewasa.Waktu paruh fenotiazin meningkat pada geriatrik.

OBAT KARDIOVASKULAR

Obat Antihipertensi

Tekanan darah khususnya tekanan sistolik meningkat seiring bertambahnya usia. Prinsip dasar terapi hipertensi pada kelompok geriatrik tidak berbeda dengan prinsip terapi hipertensi pada orang dewasa.Tiazid menjadi langkah pertama yang tepat dalam terapi obat.hipokalemia, hiperglikemia, dan hiperurisemia yang disebabkan oleh agen-agen ini lebih bermakna pada kaum

lansia karena tingginya insidens aritmia, diabetes tipe 2, dan gout pada pasien-pasien ini. Jadi, penggunaan dosis antihipertensif yang rendah ketimbang dosis diuretik maksimum sangatlah penting.

Agen Inotropik Positif

Gagal jantung merupakan suatu penyakit yang umum dan sangat mematikan pada kaum lansia. Kondisi ini yang menjadi alasan dokter terlalu berlebihan dalam menggunakan glikosida jantung pada kelompok usia ini. Efek toksik kelompok obat ini sangat berbahaya karena klirens dan volume distribusi glikosida mengalami penurunan, waktu paruh obat ini dapat meningkat hingga 50% atau lebih.Karena sebagian besar obat ini dibersihkan oleh ginjal, fungsi ginjal harus dipertimbangkan dalam merencanakan suatu regimen dosis.

OBAT ANTIINFLAMASI

Obat antiinflamasi non steroid (OAINS) harus digunakan dengan hati-hati pada pasien geriatrik karena obat-obat ini menyebabkan toksisitas, contoh aspirin toksisitas yang paling sering timbul adalah iritasi saluran cerna.Selain itu, lebih lanjut dapat menyebabkan terjadinya kerusakan ginjal yang bersifat ireversibel.

Pada tahun 1991, Beers et al. mempublikasikan kriteria untuk mengevaluasi pengobatan yang tidak cocok pada penggunaan di rumah perawatan. Daftarnya diturunkan berdasarkan opini konsensus pada indikator peresepan dari suatu panel oleh 13 orang ahli, terdiri dari 19 pengobatan/kelas yang dihindari pada rumah perawatan, seperti antihipertensif, psikotropik, agen hipoglikemik oral, NSAID dan analgesik dari diagnosis, dosis dan frekuensi pemberian dosis.

Pada tahun 1997, berdasarkan opini konsensus dari suatu panel oleh 6 orang ahli, Beers mempublikasikan revisi dari kriteria untuk penggunaan obat yang secara potensial tidak cocok yang diasosiasikan dengan 28 pengobatan/kelas untuk menghindari pasien rawat jalan berusia 65 tahun atau lebih tua di rumah perawatan.

Pada tahun 2001, Zhan et al. menggunakan suatu panel dari ahli untuk mengklasifikasikan kriteria obat Beers menjadi 3 kategori:

a)      Obat yang harus selalu dihindari pada lansia

b)      Obat yang kemungkinan tidak cocok pada kondisi pelik

c)      Obat yang memiliki beberapa indikasi untuk digunakan pada populasi lansia tapi sering disalahgunakan.

Obat yang tidak boleh diberikan pada lansia

Beberapa obat yang secara klinis dapat menyebabkan masalah untuk lansia :

1. Meperidin : terkait dengan peningkatan delirium

2. Long-acting benzodiazepine : diazepam, flurazepam terakumulasi setiap hari, menyebabkan delirium dan pingsan

3. Amitriptyline, imipramine : amina tersier lebih cocok sebagai antikolinergik daripada amina sekunder nortriptyline dan desipramine

4. Metoclopramide, klorpromazin sering diperkirakan dapat menyebakan reaksi ektrapiramidal

5. Procyclidine, benztropine : berkontribusi untuk delirium bila dikaitkan dengan neuroleptik dalam pengobatan delirium

Contoh Regimen Dosis pada beberapa Kelas Terapi:

1. Start low, go slow

benzodiazepine antidepresan neuroleptik antihipertensi agen

1. Keep going

ACE Inhibitor Antidepresan

1. Stay low

Lithium Antilonvulsan Digoxin Opioid Benzodiazepine Antibiotik (dosis yang lebih rendah diperlukan dan terbukti berkhasiat).

Banyak situasi tertentu yang ditemukan untuk menghentikan ketergantungan pasien pada penggunaan obat dan menghentikan penggunaan obat tidak tepat. Diantaranya, berikut contoh-contoh yang sering terjadi :

Sering terjadi kegagalan pengobatan jantung diastolik (yang diperlakukan sebagai sistolik)

Kejang diperlakukan sebagai epilepsy Agen hipoglikemik oral tidak lagi dibutuhkan setelah penggunaan insulin jangka panjang,

atau dalam regimen yang dibuat tidak dengan hati-hati. “Melupakan” penggunaan steroid dalam keadaan stabil (PPOK, rheumatoid, arthritis) Agen penurun lipid sebagai pencegah primer dalam jangka lama. Teofilin diresepkan sebagai monoterapi untuk kondisi kelainan pada paru. Terapi paliatif dimana pengobatan pencegahan primer dan sekunder masih dilakukan.

Diagnosa terbaru yang memungkinkan adanya kejadian yang tidak diinginkan (e.g., delirium, hipotensi ortostatik, SIADH (Syndrome of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone)).

Perubahan fisiologis dan patologis pada pasien yang menerima obat untuk beberapa tahun: perkembangan dari gagal ginjal, demensia. Jangan mengikuti penggunaan obat-obatan yang tidak sesuai karena sebelumnya keadaan tersebut dapat ditoleransi dulu oleh pasien.

KASUS

Seorang pria, 75 tahun yang hidup sendirian, berjalan tanpa bantuan, mengaku merasa linglung selama 2 hari. Pria tersebut memiliki riwayat hipertensi dan riwayat pengobatan indapamide, nifedipine dan propanolol. Pada pemeriksaan, pria tersebut sepenuhnya dikacaukan pada waktu, tempat dan orang. Terdapat persamaan hypertonia dan hyper-reflexia yaitu pada grade 4/5. Tekanan darah 170/100 mmHg. Pria tersebut terdapat febrile.

Hasil pemeriksaan darahnya menunjukkan:

Na: 111 mmol/l (normal 135-145) K: 3,0 mmol/l (normal 3,5-5,3) Urea: 9,2 mmol/l (normal 2,5-7,5) Kreatinin 97 µmol/l (normal 50-140) Glukosa 7,5 mmol/l Osmolalitas serum 257 mOsm/kg (normal 275-295) Osmolalitas urin 456 mOsm/kg White cell count: 11.109 per dL

Gas darah arteri saat bernapas:

pH 7,385 (normal 7,35-7,45) pCO2: 2,85 kPa (normal 4,7-6) pO2: 8,9 kPa (normal 10,0-13,0) total HCO3: 12,9 mmol/l (normal 24-26)

Total T4: 113 nmol/l (normal 62-154) dan TSH 0,80 mIU/l (normal 0,29-4,0). Tingkat cortisol saat pukul 9 pagi: 2816 nmol/l (normal 133-690) dan saat pukul 9 malam: 3535 nmol/l (normal 69-345). ECG pada sinus rhythm dengan laju ventrikel pada 100 detak/menit.

Diagnosis yang berbeda adalah stroke, gangguan elektrolit dan infeksi system saraf pusat. CT otak segera menunjukkan penemuan yang normal dan penyebab infeksi negatif. Dugaan diagnosis: encephalopathy metabolic. Indapamide yang menginduksi hiponatraemia dicurigai.

Semua pengobatan sekarang dihentikan segera jika diizinkan. Setelah perbaikan hyponatraemia dengan normal saline dan suplemen potassium, perbaikan secara bertahap dari tingkat sodium dan keadaan sadar terlihat. Tekanan darahnya stabil pada 150/80 mmHg tanpa obat

antihipertensi. Pria tersebut menginap di RS selama 2 minggu dan diperbolehkan  pulang tanpa obat antihipertensi.