ACHONDROPLASIA

a.DefenisiIstilah Achondroplasia pertama kali digunakan oleh Parrot (1878). Achondroplasia berasal dari bahasa Yunani yaitu; achondros: tidak ada kartilago dan plasia: pertumbuhan. Secara harfiah Achondroplasia berarti tanpa pembentukan/ pertumbuhan kartilago, walaupun sebenarnya individu denganAchondroplasia memiliki kartilago. Masalahnya adalah gangguan pada proses pembentukan kartilago menjadi tulang terutama pada tulang-tulang panjang.1Achondroplasia adalahdwarfisme atau kekerdilan yang disebabkan olehgangguan osifikasi endokondral akibat mutasi gen FGFR 3 (fibroblast growth factor receptor 3) pada lengan pendek kromosom 4p16.3.Sindroma ini ditandai oleh adanya gangguan pada tulang-tulang yang dibentuk melalui proses osifikasi endokondral, terutama tulang-tulang panjang. Selain itu,Achondroplasia memberikan karakteristik pada kraniofasial.Achondroplasia juga dikenal dengan namaAchondroplastic Dwarfism, Chondrodystrophia Fetalis, Chondrodystrophy Syndrome atau Osteosclerosis Congenital.1

b.Epidemiologi1Achondroplasia adalah tipe dwarfisme yang paling sering dijumpai. Insiden yang paling umum menyebabkanAchondroplasia adalah sekitar 1/26.000 sampai 1/66.000 kelahiran hidup. Achondroplasia bersifat autosomal dominant inheritance, namun kira-kira 85-90% dari kasus ini memperlihatkan de novo gene mutation atau mutasi gen yang spontan. Ini artinya bahwa kedua orang tua tanpa Achondroplasia, bisa memiliki anak dengan Achondroplasia. Jika salah satu orang tua mempunyai gen Achondroplasia, maka anaknya 50% mempunyai peluang untuk mendapat kelainan Achondroplasia yang diturunkan heterozigot Achondroplasia. Jika kedua orang tua menderitaAchondroplasia, maka peluang untuk mendapatkan anak normal 25%, anak yang menderitaAchondroplasia 50% dan 25% anak dengan homozigot Achondroplasia(biasanya meninggal).Achondroplasia dapat terjadi pada laki-laki maupun perempuan dengan frekwensi yang sama.1

c. Etiologi1,2Penyebab akondroplasia terjadi karena adanya mutasi pada gen FGFR3(fibroblast growth factor receptor 3) pada lengan pendek kromosom 4p16.3. FGFR3 berfungsi memberi instruksi dalamhal pembentukan protein yang terlibat dalam pembentukan dan pemeliharaan tulang, khususnya pembentukan tulang secara osifikasi endokondral.1,2

d.PatogenesisAchondroplasia disebabkan oleh mutasi dominan autosomal pada gen FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) pada lengan pendek kromosom 4p16.3. Gen FGFR3 berfungsi memberi instruksi dalamhal pembentukan protein yang terlibat dalam pembentukan dan pemeliharaan tulang, khususnya pembentukan tulang secara osifikasi endokondral.1Dua mutasi spesifik pada gen FGFR3 bertanggungjawab pada hampir semua kasus Achondroplasia. Sekitar 98% kasus, terjadi mutasi G ke A pada nukleotida 1138 pada gen FGFR3. Sebesar 1% kasus disebabkan oleh mutasi G ke C. Mutasi-mutasi ini mengakibatkan protein tidak bekerja sebagaimana mestinya, sehingga mempengaruhi perkembangan dan pertumbuhan tulang.1Osifikasi endokondral adalah salah satu jenis pertumbuhan tulang dimana sel mesenkim yang tidak terdifferensiasi langsung berkondensasi dan berdifferensiasimembentuk kondroblas. Kondroblas berproliferasi dan berdifferensiasi membentuk kondrosit yang secara bertahap menjadimatur membentuk hipertrofik kondrosit. Setelah itu, hipertrofik kondrosit akan mengalami apoptosis (kematian sel) dan pada regio tersebut terjadi kalsifikasi matriks ekstraseluler. Proses ini akan membentuk pelat pertumbuhan (growth plate) dan pertumbuhan normal tulang panjang tercapai melalui differensiasi dan maturasi kondrosit yang sinkron.1Adanya mutasi gen FGFR3 padaAchondroplasia menyebabkan gangguan pada proses osifikasi endokondral, dimana kecepatan perubahan sel kartilago menjadi tulang pada pelat pertumbuhan (growth plates) menurun sehingga pertumbuhan dan perkembangan tulang terganggu.1Pada lingkup kraniofasial yang terpengaruh adalah basis kranium dan bagian tengah wajah (midface) karena bagian-bagian ini dibentuk secara osifikasi endokondral. Rongga kranium dan maksila dibentuk secara osifikasi intramebranosa, sedangkan mandibula dibentuk melalui osifikasi periosteal dan aposisi.Basis kranium yang kurangberkembang pada penderitaAchondroplasia berpengaruh pada perkembangan maksila,karena pertumbuhan basis kranium akan mendorong maksila ke anterior dan ke bawah. Saat perlekatan maksila ke ujung anterior basis kranium, perpanjanganatau pertumbuhan basis kranium akan mendorong maksila ke anterior. Sampai usia 6 tahun, pergerakan dari pertumbuhan basis kranium adalah bagian penting dalam pertumbuhan maksila ke anterior.1Kegagalan perkembangan atau pertumbuhan basis kranium secara normal pada penderitaAchondroplasia, memberikan karakteristikmidface deficiency atau hypoplasia midface. Hal ini yang mengakibatkanmaksila menjadi retrognatik, sedangkan mandibula normal atau sedikit prognatik, sehingga menghasilkan hubungan rahang Klas III (Gambar 1).1

PATOGENESIS MOLEKULER3

FGFR3 mengkode 1 dari 4reseptor FGF(FGFR1-4). Tirosin sinase subdomain terdapat pada transmembran domain,ligan binding domain ekstraseluler dan intraseluler. Acondroplasia awal disebabkan hilangnya fungsi reseptor. selain aktivasi reseptor berkurang adapula aktivasi reseptor kartilago oleh akondroplasiaatau ekspresi aktivasi berlebih dari FGRF3.Percobaan yg dilakukan pada tikus ditemukan FGFR3 yg inaktivasi biasanya pada tulang panjang dan saat aktivasi berlebihreseptor FGFR3 dimiliki tulang pendek. Mutasi Bergantung pada tipe cell yangterdapat reseptor FGFR3. AktivasiFGFR3 melangsungkan proses mitosis dan menghambat diferensiasi pada banyak tipe sel non condrosit.3Dimerisasi Aktivasi reseptor intrinsic tyrokinasi kinase dan pendukung transphsoporilasi tirosin residu pada sitoplasmik. Residu ini sebagai tempat penerima protein dan sinyal efektor4 sinyal utama yang ditemukan sebagai FRGF sinyaladlaah : STAT, MPAK, PLC-g dan PI3K-AKT (signal transducer and activator of transcription 1, mitogen-activated protein kinase, phospholipase C gamma, phosphatidylinositol phosphate-3-kinase-serine/threonine kinase [protein kinase B]).3

e.Manifestasi Klinis4Batang tubuh dan tungkai pendek . tungkai bengkok dan segmen tungkai proksimal lebih pendek (rhizomelia). Cranium biasanya lebih besar daripada presentil ke 97 pada lingkarannya dengan penonjolan frontal dan jembatan hidung rata. Biasanya ada brakidaktili dengan pita lebar dan menyerupai trident (tombak bermata tiga) yang terdiri dari jempol, jari ke-2 dan ke-3 dan jari ke-4 dan ke-5, dengan celah bentuk baji yang memisahkan jari ke-3 dan ke-4. Gambaran trident biasanya hilang pada masa anak akhir atau remaja, dengan tangan tetap pendek dan lebar. Siku mungkin terbatas dalam ekstensi dan pronasi. Gibus lumbal lazim terdapat pada masa bayi, tetapi sudah tahun pertama gibus ini hampir selalu hilang dan sering diganti dengan punggung lurus, selalu dengan lordosis lumbal yang jelas.4Bayi akondroplasia sering kali hipotoni disertai perkembangan motorik yang terlambat. Tonus neuromuscular normal biasanya diperbesar pada umur 2-3 tahun. Kelemahan sendi, terutama pada sendi interfalang, dapat menetap selama masa anak. Bila tidak ada hidrosefalus perkembangan mental dan motoric biasanya normal. Profil perkembangan Denfer telah dikumpulkan untuk memonitor kemajuan perkembangan pada akondroplasia.4Kepala besar sepanjang hidung, dengan penonjolan frontal yang mencolok, hypoplasia maksila, dan prognatisme mandibular relatif. Kurva pertumbuhan tertentu untuk akondroplasia telah dikembangkan, yang terutama bermanfaat dalam memonitor pertumbuhan cepat pada ukuran kepala pada masa bayi karena hidrosefalus dapat mempersulit akondroplasia.4Maloklusi gigi yang membuka kedepan adalah lazim dan harus ditatalaksana oleh ortodontis yang sudah terbiasa dengan masalah akondroplasia. Frekuensi tinggi otitis media berulang dan otitis media seros kronis ditemukan pada anak-anak ini dan menimbulkan insiden kehilangan pendengaran konduktif yang tinggi pada masa dewasa jika tidak dikenali dan diobati pada masa anak-anak.4

f.Diagnosis5 a.Anamnesis5Pengkajian riwayat keluarga sangat mendukung penetapan diagnosis. Unsur yang mendukung adalah sebagai berikut :5-Tinggi badan kedua orang tua-Usia pubertas kedua orang tua-Riwayat keluarga perawakan pendek atau lambatnya pertumbuhan-Riwayat penyakit keluarga yang berhubungan dengan perawakan pendek.Pengkajian anamnesis juga dilakukan pada pertumbuhan dan perkembangan anak. Berat badan lahir dikaji dan kapan orang tua mulai mengeluhkan terlambatnya pertumbuhan. Pola pertumbuhan anak perlu dicocokan dengan pola pertumbuhan keluatga agar mendapatkan interpretasi yang tepat. Riwayat keluarga dapat memberikan informasi tentang keadaan yang diturunkan bila perawakan pendek merupakan tanda awal atau satu-satunya gejala pada anak.5Riwayat adanya nyeri, ataksia, inkontenensia, dan sesak napas diperlukan untuk mendeteksi adanya kompresi korda spinalis. Kompresi korda dapat menyebabkan henti napas dan kuadriparesis progresif sehingga harus mendapat intervensi bedah.5b.Pemeriksaan fisik5Pemeriksaan fisik yang dapat dilakukan untuk mengklarifikasi temuan pada anamnesis terutama pemeriksaan neurologis, gambaran kraniofasial, dan skeletal.5

Tabel. 01 pemeriksaan dan klinis dari akondroplasia5PemeriksaanKlinis

NeurologiHipotonia

Keterlambatan motorik

Intelejensi normal disertai deficit minimal terhadap visual-spatial tasks

Gambaran kraniofasialPembesaran tulang kalvarial dan berlawanan dengan pengecilan dari tulang dasar tengkorak dan tulang wajah

Megalensefalik dengan pelebaran frontal

Hipoplasia pada wajah tengah

Maloklusi gigi

SkeletalDisproporsi perawakan badan, laki-laki dewasa tinggi 131 5,6 cm; wanita 124 5,9 cm

Rangka badan terlihat normal dengan sedikit pengecilan rongga dada

Pemendekan tulang proximal tubuh disertai lipatan kulit berlebihan

Brakidaktili dan konfigurasi lengan segitiga

Gibbus torakolumnar (lumbar kifosis) pada masa bayi dan akan berubah menjadi lordosis lumbal pada saat mulai pergerakan

Hiperekstensibility dari banyak sendi, terutama sendi lutut

Ekstensi dan rotasi terbats pada siku

Genuvarum

c.Pemeriksaan penunjang5-LaboratoriaumPemeriksaan analisis DNA pada FGFR3 untuk mengidentifikasi mutasi genetik.-RadiologiKontraktur dasar tengkorakKeterbatasanprogresifinterpedikular dan lordosis pada region lumbalSpinal stenosisPendeknya leher femur dan deformitas panggulg. Diagnosis Banding5 1.Distrofi toraks asfiksia (sindrom Jeune) 2.Hipokondroplasia 3.SADDAN dysplasia 4.Skeletal dysplasia 5.Tanatoporik dysplasia

h.PenatalaksanaanTidak ada terapi spesifik untuk akondroplasia. Anak yang lahir dengan akondroplasia harus dilakukan :21.Monitor ketat tentang berat badan dan tinggi badan setiap bulan terutama pada tahun pertama kelahiran. Pengukuran rasio segmen ekstremitas atas dan bawah.52.Monitor perkembangan, seperti kemampuan motorik, bicara, dan interaksi sosial.53.Evaluasi adanya maloklusi gigi54.Kontrol berat badan55.Terapi dengan hormone pertumbuhan (GH)56.Terapi antiinflamasi (NSAIDs)5

Selain itu juga dapat dilakukan terapi pembedahan, diantaranya :51.Laminektomi lumbal pada spinal stenosis.2.Fusi spinal pada kifosis pesisten diserta penggunaan dan modifikasi brace.3.Prosedur distraksi osteogenesis (rthofix Garches lengthening) disertai tenotomi pada tendon achiles untuk meningkatkan perkembangan tulang.

i.Prognosis6Banyak orang-orang dengan akondroplasia memiliki intelegensia yang normal, kehidupan produktif dan bebas dan memiliki harapan hidup yang baik.6

j.Komplikasi7 Akondroplasia ini dapat menimbulkan beberapa komplikasi, diantaranya : -Obesitas -Sleep apnea -Stenosis Spinal -Hidrosefalus -Keterbatasan gerak -Otitis media

k.Pencegahan8 Konseling genetik dapat membantu untuk calon orangtua ketika satu atau keduanya memiliki achondroplasia. Namun, karena achondroplasia paling sering berkembang spontan, pencegahan ini tidak selalu mungkin.8