Artikel Penelitun

Efikasi Pemberian Kombinasi InhalasiSalmeterol dan Flutikason PropionatMelalui Alat Diskus pada Penyakit

Paru Obstruktif Kronik

Ademalla K. Nungtjik, Hadiarto Mangunnegoro, Faisal Yunus

Departemen Pulmonologi dan llmu Kedoheran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,

Rumah Sakit Persahabatan, Jakarta

Abstrak: Perlu dilakukan penilaian efektivitas pemberian kombinasi selmeterol (50 1.tg) dan

flutikason propionat (500 1tg) dalam satu alat (diskus) dibandingkan dengan plasebo padapasien dengan Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) derajat sedang sampai sangat berat.

Enam puluh dua pasien PPOK dewasa dengan rerata nilqi volume ekspirasi paksa detik pertama(TEP ) 43'% disertakan dalam penelitian dan dilakuknn randomisasi tersamar ganda dengan

kontrol plasebo. Setiap subjek mendapatkan kombinasi salmeterol/flutikason propionat inhalasidua kqli sehari atau plasebo selama 12 minggu. Selamq pemberian obat, peneliti mencatatpenggunaan bronkodilator pasien, kejadian eksaserbqsi, penilaian kualitas hidup denganmenggunakan kuesioner respirasi St.George (SGRQ), menilai perubahan nilai VEP, menilaiskala Modijied Medical Resesrch Councilfor Dyspnoea (MMRC), uji jalan 6 menit (6MWD),serta mencatat kejadian yang tidak diinginkan yang terjadi. Lima puluh tujuh pasien berhasilmenyelesaikan masa pengamatan/terapi 3 bulan, terdiri dari 29 pasien yang mendapatkankombinasi Salmeterol-Flutikasion propionat dan 28 pasien yang mendapatkan plasebo.Kombinasi salmeterolffIutikason propionat dalam satu alat hisap (diskui menurunkan reratakejadian eltsaserbasi berat l2 minggu sebesar 28,750% pada setiap pasien dibanding kelompokkontrol. Nilai VEP, kelompok perlakuan meningkat sebesar 5,36% serta didapatkan perbaikannilai MMRC, uji jalan 6 menit, dan SGRQ dibanding plasebo. Hasil ini menunjukknn peranpemberian kombinasi salmeterol/flutikason propionat pada manajemen jangka panjang pasiendengan PPOK derajat sedang sampai sangat berat.

Katu kunci: PPOK, salmeterol/flutikason propionat, kualitas hidup.

s46 Maj Kedokt Indono Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit paru

Efficacy of combination of salmeterol and tr'luticasone propionate in aSingle rnhaler (discus) on chronic obstructive purmonary Disease

Ademalla K. Nungtjik, Hadiarto Mangunnegoro, Faisal yunus

Qepartment of Pulmonology and Respiratory Medicine Faculty of Medicine Unirersity of Indonesia,Persahabatan Hospital Jakarta

Abstract: The fficacy of combinationof salmeterol (50 trtg) andfluticasonepropionate (500 1tg) ina single inhaler (discus) compared with placebo were evaluated in patients with moderate to verysevere chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In l2 weeks, randomized, double-blind,placebo-controlled, paralled-group study in 62 adults (mean age 67 years, mean Forced Expira-tory Volume in one second (FEV ) 43% predicted normal), patients receivetl inhalation twice dailyofeither salmeterol/fluticasone propionate or placebo. Daily bronchodilator use, exacerbations,quality of life using st. George Respiratory Questionnaire (sGRq, change of FEV,, ModifiedMedical Research councilfor Dyspnoea (MMRC), Six Minute walking Distance (6MWD), ad-verse event were recorded. Fifty seven patients completed the 3-month treatment period: 29patients received combination salmeterol/fluticasone propionate and 28 patients received pla-cebo. Combination ofsalmeterol/Jluticasone propionate in a single inhaler (discus) reduced themean number of severe exacerbations per patient within 12 weeks by 28.57% versus placebo.Forced Expiratory Volume in one second increased by 5.36% versus placebo and improvedMMRC scale, 6MWD, sGRQ in therapy group versus placebo. These results suggest a roleforcombination of salmeterol(luticasone propionate in the longierm management of moderate tovery severe chronic obstructive pulmonary disease.Key words: COPD, salmeterol/fluticasone propionate, quatity oflife.

Pendahuluan

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakanmasalah kesehatan di seluruh dunia. Prevalensi, morbiditas,dan mortalitas PPOK mulai meningkat di seluruh dunia dandiperkirakan merupakan masalah kesehatan yang membu-tuhkan perhatian khusus dalam penatalaksanaan danpencegahan terhadap penumnan progesivitas fungsi paru.lKeterbatasan jalan napas telah lama diidentifikasi sebagaifaktor penting pada penyakit ini. Bronkodilator golongan B,agonis dan antikolinergik telah menjadi terapi standar tetapibanyak pasien tetap memiliki keluhan walaupun penggunaanbronkodilator telah optimal.tr Adanya inflamasi jalan napasdan sistemik menunjang rasionalisasi penggunaan inhalasikortikosteroid (ICS) sebagai terapi antiinflamasi padaPPOK.3'a Terapi kombinasi inhalasi F, agonis ke{ alama darrkortikosteroid lebih baik dibandingkan penggunaan masing-masingkomponen.Inhalasi F, agonis kef a lamamemperbaikifungsi paru dan status kesehatan, ICS mengurangi frekuensieksaserbasi dan memperlambat kemunduran status kese-hatan.s Pada tingkat molekuler, kombinasi p, agonis kerjalama dengan kortikosteroid memiliki efek aditif dan sinergis,

Br-agonis meningkatkan translokasi reseptor glukokortikoid(GR) sedangkan kortikosteroid meningkatkan transkripsi dan

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010

ekspresi reseptor cr-agonis sehingga meningkatkan aktivitasantiinflamasi dan mencegah toleransi B, agonis kerja lamapada pemakaianjangka panjang.l'6-10 Penelitian Toward a revo-lution in Chronic obstructive pulmonary disease Health(TORCH) merekomendasikan penggunaan kombinasi inhalasisalmeterol/flutikason propionat 500 pg pada pasien-pasienPPOK deralat sedang-berat dengan VEp, (volume ekspirasipaksa detik p ertama) <60Yoprediksi. "

Metode

Penelitian ini merupakan suatuuji klinis tersamar gandadengan randomisasi. Penelitian dilakukan di poliklinik AsmaRS Persahabatan Jakarta pada bulan Oktober 2008 sampaiSeptember 2009. Populasi penelitian adalah pasien ppOKstabil derajat II-IV (sedang-sangat berat) sesuai kriteria G/o-bal Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)2008. Pasien yang dipilih sebagai subjek adalah yang berobatjalan di Poliklinik Asma RS Persahabatan dan memenuhikriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi. Besarsampel dihitung berdasarkan uji hipotesis terhadap rerata2populasi untuk 2 kelompok independen. Hasil perhitunganbesar sampel didapat sejumlah 62 pasien dengan besar sampelminimal adalah 57.

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru

Pasien yang dimasukkan sebagai subjek penelitianadalah lakilaki atauperempuanusia 40-80 tahun, merupakanPPOK stabil sesuai kriteria GOLD, memiliki nilai VEP, <60%

prediksi, serta bersedia mengikuti penelitian dan menanda-tangani formulk informed cons ent. Kriteia penolakan subjekpenelitian meliputi pasien PPOK ketergantungan steroid ataumembutuhkan steroid jangka par4ang, terakhir minumantibiotik, tambahan steroid oral, injeksi atau inhalasi kurangdari 4 minggu sebelum penelitian, membutuhkan terapioksigen tenggatlama (LTOT), memiliki penyakit paru lain:tuberkulosis (TB), pneumonia, ataupun tumor paru, memilikiriwayat penyakit obstruktif sebab lain seperti sindromobstruksi pascatuberkulosis (SOPT), dan bronkiektasis,pasien asma dan uji fungsi paru menunjukkan reversibilitasVEP, >15% atau>200 cc, memiliki alergi terhadap salah satut-

komponen obat, hamil ataupun menyusui.Pasienyang memenuhi kriteria seleksi dibagi menjadi 2

kelompok yaitu kelompok salmeterol/flutikason propionat/seretide diskus (kelompok perlakuan) dan kelompok plasebo/plasebo diskus (kelompok kontrol). Kedua diskus dibuatidentik sehingga peneliti maupun pasien tidak dapatmembedakannya. Pembagian pasien menjadi dua kelompoksecara acak dengan prosedur penelitian sebagai berikut:periode skrining yaitu anamnesis (riwayat PPOK, obat yangdigunakan, serangan eksaserbasi selama I tahun terakhir),pemeriksaan fisis, uji fungsi paru, foto toraks untuk me-nyingkirkan penyakit paru lain dan jantung, jika dibutuhkandilakukan pemeriksaan elektrokardiografi untuk menying-kirkan penyakitjantung. Periode pengobatan (12 minggu)yaitu semua pasien diberikan diskus, kelompok perlakuanmendapat seretide@ diskus 500 pg,2 kali sehari sedangkankelompok kontrol mendapat plasebo diskus 2 kali sehari,masing-masing pasien tetap diperbolehkan menggunakanbronkodilator baik inhalasi dosis terukur (IDT) maupun oralbila sesak. Semua pasien melakukan pengisian lembarkuesioner St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)yang telah diterangkan sebelumnya, uji fungsi paru, skalaModified Medical Research Council for Dyspnoea (MMRC)dan uji jalan 6 menit. Setiap pasien diberi buku harian untukmencatat gejala sesak, batuk, produksi maupun purulensisputum, penggunaan obat pelega oral atau inhalasi/IDT serta

kejadian yang tidak diharapkan. Evaluasi buku hariandilakukan pada akhir minggu ke-4, ke-8 dan akhir minggu ke-12. Akhirperiode pengobatan (akhir minggu ke- 12) dilakukaakembali pengisian lembar kuesioner SGRQ, uji fungsi paru,skala MMRC danujijalan 6 menit. Penelitian dilakukan setelah

keluarnya uji etik dari komite etik FKUI. Analisis datadilatcukan pad a 57 dai62 subjek.

Hasil

Terdapat 5 subjek dari 62 subjek yang dikeluarkan daripenelitian yaitr 2 pasien dari kelompok perlakuan karenatidak datang saat kunjunganke-2 dengan alasan pulangkampung dan 3 pasien lainnya dikeluarkan dari kelompok

548

kontrol dengan kete-rangan: 1 pasien meninggal dunia padaminggu ke-4 penelitian dengan penyebab kematiandipertimbangkan tidak ber-hubungan dengan obat penelitianserta2 pasien lainnya menolak melanjutkan penelitian padaminggu ke-3 dan ke-4 dengan alasan obat penelitian yangditerima tidak mem-berikan efek sama sekali. Meskipun besarsampel berkurangtetapisudah memenuhi besar sampel yangdiperbolehkan secara perhitungan statistik yaitu 57 pasien.

KaruHeristik Sabjek Penelitian

Karakteristik subjek penelitian unhrk kedua kelompokdapat dipengaruhi oleh berbagai faktor (tabel 1) yaitu jeniskelamin, usia, tinggi badan, berat badan, IMI status merokokdan deraj at PPOK tetapi secara statistik masing-masing faktormenunjukkan perbedaan yang tidak bermakna.

KuruMeristik Nilui Dusar Penelitiun

Variabel yang dinilai padapenelitian ini adalahuji firngsiparu, skala MMRC, uji jalan 6 menit, kualitas hidup meng-gunakan kuesioner SGRQ, frekuensi eksaserbasi, pemakaianobat bronkodilator baik oral maupun IDT serta kejadian yang

Tabel 1. Distribusi Subjek Penelitian Menurut Jenis Kela-min, Usia, Berat Badan, Tinggi Badano Status Mero-kok, Indeks Brinkman dan Derajat PPOK

Kelom- Perla- Kelom- Kontrolpok kuan pok

Jumlah subjek 29Jenis kelamin

Laki-laki 28Perempuan 1

Usia (th)Mean 65,17Median 66,00Kisaran 48,00

Berat badan (kg)Mean 55,45Median 57,00Kisaran 3 8,00

Tinggi badan (cm)Mean 159,72Median 160,00Kisaran 151,00

Indeks Massa Tubuh/IMT (kg/cm'?)

Mean 2l,7 0Median 2l,83Kisaran 14,48

Status merokokPerokok 4Bekas perokok 24Bukan perokok 1

Indeks BrinkmanSedang,20l-600 15Berat, >600 14

Derajat PPOKSedang I 0Berat 14Sangat berat 5

7,50 68,43 6,2368,5079,00 52,00 80,00

10,72 54,21 8,7054,0084,00 36,00 74,00

4,64 t60,25 6,26I 61 ,50170,00 141,00 170,00

3,9r 2t,06 2,7421,1331 ,62 15 ,24 26,22

s0,88% 28

96,55% 273,45% 1

13,79% 8

82,76% 203,45% 0

5t,72% 1048,28% 18

34,480 1 I48,28Yo 1517,240 2

49,120h

96,43%3,57%

28,57%71,43%0

35,7lo/o64,29Vo

39,29%53,57%7,14%

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Metalui Alat Diskus pada Penyakit paru

tidak diharapkan. Nilai VEP, pada kelompok perlakuanberkisar antara 400,00-2 280,00 mL dengan renta957,24r435 ,32 ml sedangkan pada kelompok kontrol berkisa.r antara490,00-2 080,00 mL dengan rerata nilai 951,43+399,3 mL.Berdasarkan uji statistik tidak menunjukkan perbedaanbermakna antara kelompok perlakuan dengan kelompokkontrol (p:0,96). Persentase VEP, pada kelompok perlakuanberkisar antara 20,62-59,23yo dengan rerata 42,03+1 1,990sedangkan pada kelompok kontrol berkisar antaru 21,46-57 ,89Yo denganrcrata 43,66+9,72yo. Berdasarkan uji statistikmenunjukkan perbedaan tidak bermakna antata keduakelompok 0:0,58). Rerata skala MMRC untuk kelompokperlakuan 1,59+0,68 dengan kisaran 0,00-3,00 sedangkanuntuk kelompok kontrol 1,39+0,92 dengan kisaran 0,00-4,00keduanya menunjukkan tingkat sesak sedang pada awal ujiklinis. Berdasarkan uji statistik, tidak terdapat perbedaanbermakna antara kedua kelompok (p:0,37).

Jarak jalan dengan uji jalan 6 menit pada kelompokperlakuan berkisar antara 120,78-472,65 m dengan rerata350,62+65,32 m dan pada kelompok kontrol berkisar antara220,51-472,65 m dengan rerata360,22+51,88 m. Hasil ujistatistik pada uji jalan 6 menit untuk kedua kelompokmenunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,54). Penelitimendapatkan peningkatan j arak j alan 6 menit pada kelompokperlakuan dengan rerata sebesar 42,53+50,33 m dibandingpenurunan jarak jalan 6 menit pada kelompok kontrol denganrerata sebesar 41,40+57,69 m.

Nilai SGRQ gejala padakelompok perlakuan berkisarantara 23,19 -90,l lo/o dengan terata 57p}+l 5,'7 Zo sedangkanpada kelompok kontrol berkisar antara 13,00-i S,BTohdenganrerata 55,7 5+16,500 . Hasil uji statistik pada kedua kelompokmenunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,77). Nilai SGReaktivitas pada kelompok perlakuan berkisar antara 12,17-86,37yo dengan rerata 64,02+I9,16oh dan pada kelompokkontrol berkisar antara 7,7 l-100,00oh dengan rerata61,09+17,650/o, secara uji statistik menunjukkan perbedaantidak bermakna (p{,56). Nilai SGRQ dampakpada kelompokperlakuan berkisar antara 12,17-86,3'7yo dengan rerata36,51+17 ,630A dan pada kelompok kontrol berkisar antara3,20-83,l5yo dengan rerata 38,88+18,850/0, secara uji statistikmenunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,63). Nilai SGRetotal kelompok perlakuan berkisar antara 23,78-j6,90ohdengan rerata 48j3+13,60oh dan pada kelompok kontrolberkisar antara 20,51-83,41o dengan rerata 48,30+14,600 .

Hasil uji statistik menunjukkan perbedaan tidak bermakna(p{,97).

Perubahan Nilai Penelitiannya

Perbaikan fungsi paru pada penelitian ini dinyatakansebagai perubahan nilai VEP, yang berbeda bermakna antarakelompok perlakuan dan kontrol setelah 12 minggu penelitian(tabel 2). Kelompok perlakuan yang mendapat kombinasiinhalasi salmeterol/flutikason propionat menunjukkan rerataperbaikannilaiVEP,sebesar5,36+3,23Yodlbandtngkannilai

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010

dasar, sebaliknya pada kelompok kontrol terjadi reratapenunrnan nilai VEP, sebesar 3,76+4,33yo. Pengamatanpeneliti terhadap skor MMRC pada kelompok perlakuantet'adi penunrnan skor dengan rerata sebesar 0,4I+0,57oAdibanding peningkatan skor MMRC pada kelompok kontroldengan rerata 0,43+0,57 (tabel 2).

Pada penelitian ini juga didapatkan terdapat penurunanskor total SGRQ kelompok perlakuan secara bermaknadibanding kelompok kontrol (tabel2) dengan rerata penu-runan sebesar 6,06+2,7 4 satuan (p:0,00 1). Perubahan terbesarskor SGRQ terjadi pada skor aktivitas SGRQ dengan reratapenunrnan sebesar I l,12+10,34 satuan, diikuti berlurut-turutskor gej ala SGRQ (8, 95+ I 4, 0 8) dan damp ak (2,3 4+5,00 ).

Tabel 2. Perubahan Nilai Penelitian

Variabel KelompokPerlakuan

x+/-sB

Kelompok Nilai p*Kontrolx+/-sB

A Faal paruvEPl 39'33+156,73%vEP 5,36+3,23

-66,0'7+213,10 0,035-3,76+4,33 0,000

0,43+0,57 0,000

-4t,40+57 ,69 0,000

11,55+1 1,36 0,000

1,90+7,73 0,000

5,62 +5,41 0,000

A Jarak jarak jalan 6 menitJarak jalan 42,53+50,33

A Nilai SGRQGejala -8,95+i4,08

A MMRCSkala

Aktivitas

Dampak

-0,41+ 9,57

-11,12+10,34

-2,34+5,00

Total -6,06+2,74 5,33 +2,68

*t-test

Perubshun Jurak Julan 6 MenitSetelah 12 minggu penelitian dilakukan kembali pengu-

kuran jarak jalan 6 menit. Peneliti mendapatkan penin gkatanjarak jalan 6 menit pada kelompok perlakuan dengan reratasebesar 42,53+50,33 m dibanding pemrunan jaruk jalan 6menit pada kelompok kontrol dengan rerata sebesar 41,40+57,69m.

Frekuensi Eksaserbasi

Dalam 12 minggu penelitian, kelompok perlakuan mem-berikan efek pengurangan frekuensi eksaserbasi sebesar28,570h.

Penggunaan Bronkodilator OralPenggunaan obat bronkodilator oral pada penelitian ini

dilihat dai catalan buku harian saat pasien kontrol ulangdan dihitunguntukpemakaian selama I minggu. Penggunaanobat bronkodilator oral pada minggu pertama kelompok

549

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru

400

350

^ 300E!i zso6G 200

* 1506? 100

50

Gambar 1. Perubahan Jarak Jalan 6 Menit

perlakuan sebesar I7,2 kapsul dan pada akhir penelitian

berkurang menjadi 3,4 kapsul per minggu dengan rerata

10,72+4,59. Pada kelompok kontrol, penggunaan obat

bronkodilator oral pada minggu pertama penelitian sebesar

I 5,4 kap sul dan meningkat menj adi 1 9,6 kapsul per minggupada akhir penelitian dengan rerata 18,7 4+1,73 kapsul. Secara

statistik terdapat perbedaan bermakna antara kedua kelompok

@<0,001). Gambar 3 menjelaskan rerata penggunaan obat

bronkodilator oral untuk kedua kelompok selama 12 minggu

penelitian.

Penggunaan Bronkodilator ID T

Penggunaan bronkodilator IDT diamati menggunakan

buku harian dan dihitung untuk pemakaian selama 1 minggu.

Pemakaian obat bronkodilator IDT kelompok perlakuan pada

awal penelitian sebesar 430 semprotan/minggu dan berkurang

menj adi 1 80 semprotan/minggu pada akhir penelitian dengan

rerata penggunaan IDT sebesar 281 ,'79+86,27 semprotan/

minggu. Pemakaian bronkodilator IDT kelompok kontrol pada

awal penelitian sebesar 425 semprotan/minggu dan bertambah

meniadi 490 semprotan/minggu dengan rerata penggunaan

IDT sebesar 4 51,67 +51,98 semprotan/minggu. Secara statistik

terdapat perbedaan bermakna dalampenggunaan IDT untukkedua kelompok (p<0,001). Bronkodilator IDT digunakanhanya dalamkeadaan sesak. Pada penelitian ini, penggunaan

bronkodilator IDT pada kelompok perlakuan berkurangmencapai 58,l4yo sedangkan pada kelompok kontrolmeningkat seb esar I 5,29oh.

Kejadian yung Tidak Diharapkan

Kejadian yang tidak diharapkan pada kelompok per-

lakuan selama I 2 minggu penelitian sangat j arang dan ringan.

Dua pasien mengalami iritasi tenggorokan masing-masingpada hari ke-43 dan hari ke-5 I setelah pemberian salmeteroV

flutikason propionat dan 1 pasien mengeluh suara serak pada

hari ke-62 penelitian. Seluruh terapi aktif ditoleransi dengan

baik dan tidak terdapat bukti efek samping ke jantung serta

masalah lain yang bermakna. Penggunaan inhalasi korti-

550

kosteroid jangka panjang memberikan keuntungan tetapi

tidak terdapat kejadian yang tidak diharapkan seperti pneu-

monia. Pada penelitian ini kejadian pneumonia tidak dapat

ditentukan karena singkatnya waktu penelitian dan ter-batasnya besar sampel.

Diskusi

Pada penelitian ini didapatkan perbaikan fungsi paru

pada kelompok perlakuan dibanding kontrol. Perbaikan fungsi

paru ini disebabkan oleh interaksi sinergis antara ICS dengan

pr-agonis kerja lama. Kombinasi inhalasi salmeteroliflutikason propionat memberikan keuntungan lebih besar

dalam memperbaiki fungsi paru kerena efek penekanan

inflamasi jalan napas. Perbaikan efek antiinflamasi gluko-

kortikoid akibat meningkatnya retensi dan translokasireseptor glukokortikoid oleh Fr-agonis kerja 1ama. Korti-kosteroid meningkatkan transkripsi dan ekspresi reseptor pr-

agonis dan Br-agonis meningkatkan translokasi reseptor

glukokor-tikoid.l'6-10 Kortikosteroid juga menurunkanekspresi reseptor muskarinik pada otot polos jalan napas

yang memungkinkan relaksasi otot lebih mudah oleh pr-

agonis.r2Penelitian serupa melibatkan 60 pasien PPOK setelah

12 minggupemberiankombinasi ICS dan Br-agonis ke{alamamenunjukkan perbaikan nilai VEP, dibanding kelompokplasebo.l3 Calverley et al.s juga menunjukkan bahwa pem-

berian kombinasi inhalasi salmeteroVflutikason propionat (50/

500 pg) memperbaiki nilai VEP,, perbaikan status kesehatan,

pengurangan gejala harian dan pengurangan eksaserbasi

dibanding plasebo atau terapi dengan salah satu komponen

obat saja. Perbaikan fungsi paru pasien PPOK menggunakan

kombinasi inhalasi salmeterol/flutikason propionat juga

ditemukan pada sejumlah penelitian lain yang dilakukan oleh

Hanania et al.6 danKardos et al.ta.Inhalasi kortikosteroid dapat mencegah j umTah homolo-

gous down regulation Fr-agonis dan menyebabkanpeningkatan kecepatan sintesis reseptor melalui proses

transkripsi gen reseptor Br-agonis.l2 Pengaruh ini memberikan

dampak klinis tidak hanya mencegah pengembangan toleransi

lrpadapasien yang mendapatkan terapi bronkodilator Br-agonis tetapi juga meningkatkan respons F, sehingga

kombinasi salmeterol/flutikason propionat memungkinkanperbaikan fungsi paru. Hasil penelitian ini bersesuaiandengan sejumlah penelitian lain seperti }l4.ake et al.lmenjelaskan bahwa kombinasi salmeterol/flutikasonpropionat efektif memperbaiki fungsi paru mulai minggupertama sampai minggu ke-S, perbaikan sesak, perbaikan

keluhan seperti terbangun malam dan penguranganpenggunaan bronkodilator sebagai pelega sehari-hari dan diwakhrmalam.

Sesak merupakan penyebab utama penguranganaktivitas harian, kecemasan dan alasan utama mencaripengobatan sehingga skor sesak juga digunakan sebagai

salah satu variabel yang dinilai pada penelitian ini.a Terdapat

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Parul

banyak skala untuk menilai sesak seperti transient dyspneaindex (TDI), baseline dyspnea index (BDI), skala sesak Borgtetapi pada penelitian ini menggunakan skala sesak Modi-fied Medical Research Council for Dyspnoea (MMRC)sebagai parameter sesak dengan alasan skor MMRC dapatmemperkirakan kemungkinan ketahanan hidup di antarapasien-pasien PPOK dan mempunyai korelasi yang baikdengan skala lainnya serta skor status kesehatan.ls SkalaMMRC menunjukkan persepsi pasien terhadap keluhansesak dengan kisaran nilai antara 0 (nilai terendah) dan 4(nilai tertinggi). Pengamatan peneliti terhadap skor MMRCpada kelompok perlakuan terjadi penurunan skor dibandingpeningkatan skor MMRC pada kelompok kontrol (tabel2).

Pengurangan kapasitas latihan dan keterbatasanaktivitas umumnya dialami oleh pasien PPOK, lebih dari 60%pasien dilaporkan mengalami keterbatasan latihan danaktivitas. Keterbatasan latihan merupakan penentu utamakegagalan kualitas hidup pasien PPOK.'5 Uji jalan 6 menittelah distandarisasi dan mudah dilakukan, merupakanprediktor yang baik untuk menilai risiko mortalitas pasienPPOK.l8 Uji jalan 6 menit menggambarkan konsekuensisistemik.5,l5-r8 Kelompok perlakuan dalam penelitian inimengalami peningkatan jarak jalan 6 menit sedangkan padakelompok kontrol mengalami penurunan jarak. Meskipunrerata peningkatanjarak jalan 6 menit yang dicapai kelompokperlakuan tidak mencapai nilai standar yang direkomen-daslkan American Thoracic Society (ATS) yaitu sebesar 54m tetapi secara statistik hasil pengukuran ulangj arakjalan 6menit setelah I 2 minggu penelitian diantara ke-2 kelompokmenunjukkan perbedaan bermakna (p<0,001). Gambar 1

menunjukkan perubahan jarak jalan 6 menit saat awal danakhir penelitian pada kedua kelompok. Perbaikan fungsi parumenyebabkan perbaikan toleransi latihan dan mengurangiberatnya eksaserbasi. Kedua faktor tersebut merupakanfaktor penting menentukan status kesehatan.22

Kualitas hidup merupakan tingkat keadaan individudalam lingkup kemampuan, keterbatasan, gejala dan sifatpsikososial untuk berfungsi dalam berbagai peran yangdiinginkan dalam masyarakat dan merasa puas akan perantersebut. Kualitas hidup pada pasien PPOK merupakan halyang sangat penting karena erat hubungannya dengankondisi sesak. Keluhan sesak akan menyulitkan pasienmelakukan aktivitas harian (status fungsional).16 Saat initerdapat banyak kuesioner yang tersedia untuk menilaikualitashiduppasienPPOK,diantaranyaadalahsGRQyangmenggambarkan 4 domain atau komponen penting yaitusensasi somatik, fungsi fisik, status emosi atau psikososialdan interaksi sosial.rs

Domingo et al.te meny atakan bahwa SGRQ merupakankuesioner spesifik untuk mengevaluasi kesehatan yangdihubungkan dengan kualitas hidup pasien PPOK, secaraindependen dihubungkan dengan kematian karena seluruhkasus dan karena kasus respirasi. Setiap peningkatan 4satuan skor total SGRQ, risiko kematian meningkat sebesar

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 120 Desember 2010

5, I 0% untuk seluruh kasus dan risiko kematian karena respirasimeningkat sebesar 12,9o/o. Kuesioner SGRQ terdiri atas gejala,aktivitas, dampak dan skor total dari masing-masing kelompok.Penilaian kualitas hidup meningkat apabila diperolehpenurunannilai SGRQ. Penurunan4 satuan skortotal SGRQberhubungan dengan perbaikan keluhan secara subjektif danobjektif seperti kemampuan berjalan lebih jauh dan ber-kurangnya keluhan sesak sebelum dan sesudah latihan.sHasil penelitian ini menunjukkan penurunan skor SGRQ padakelompok perlakuan yang bermakna secara statistik, sepertiyang diperlihatkan pada Gamb ar 2, selinggamengindikasikanperan pemberian salmeterol/flutikason propionat padamanajemen PPOK derajat sedang sampai sangat berat.Gambar 2 memrnjukkanperubahan skor total SGRQ. Penelitianyang dilakukan Cazzola et al .12 dan Calverley et al.5menunjukkan bahwapasien yang diterapi dengan kombinasiICS dan Br-agonis kerja lama memrnjukkan perbaikankualitashidup yang diukur menggunakan skor SGRQ.

Gambar 2. Perubahan Skor Total SGRQ

Frekuensi Eksaserbasi

Eksaserbasi merupakan komponen integral mortalitasdan dihubungkan dengan percepatan kemunduran baikfungsi paru maupun kualitas hidup.6 Dalam 12 minggupenelitian, kelompok pasien yang mendapatkan kombinasiinhalasi salmeterol/flutikason propionat memberikan efekpengurangan frekuensi eksaserbasi sebesar 28,57 o/o. Hasllini sesuai dengan penelitian-penelitian sebelumnya yangmenunjukkan bahwa pemberian kombinasi inhalasi salmeteroVflutikason propionat memberikan dampak pada penguranganfrekuensi eksaserbasi.5,2O Penelitian Inhqled STeroids ANdlong-acting Fr-agonist (TRISTAN) mengkombinasikansalmeteroVflutikasonpropionat (50/500 pg) selama 52 minggumenunjukkan perbaikan bermakna nilai VEP, dibandingkelompok plasebo, jumlah eksaserbasi pertahun berkurangsebanyak 25o/o padakelompok terapi kombinasi sedangkanpada kelompok Salmeterol saja dan kelompok Flutikasonpropionat saja jumlah eksaserbasi pertahun berkurang

o6ooat

Esoo

bzoJat,

10

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru

masing-masing sebanyak 20% dibanding kelompok plasebo.

Metaanalisis yang dilakukan Sin et al.2t mengusulkan efek

aditif ICS dan Br-agonis kerja lama pada eksaserbasi PPOK,

dibanding kelompok placebo, terapi kombinasi mengurangieksaserbasi sebesar 48%o.5

Eksaserbasi pada PPOK berhubungan denganpeningkatan respons inflamasi yang didominasi neutrofilpada jalan napas meskipun pada beberapa eksaserbasiinflamasi jalan napas diperankan eosinofil. Inhalasi korti-kosteroid mengurangi jumlah eosinofil jalan napas yang

berhubungan dengan pengurangan eksaserbasi PPOK.Kombinasi inhalasi F, agonis kerja lama dengan korti-kosteroid memiliki efek aditif dan sinergis, Br-agonismeningkatkan translokasi GR sedangkan kortikosteroidmeningkatkan transkripsi dan ekspresi reseptor pr-agonis

dengan demikian meningkatkan aktivitas antiinflamasi dan

mencegah toleransi F, agonis kerja lama pada pemakaianjangka panjang.l'6"10 Efek ini menyebabkan dampak klinis tidakhanya mengurangi frekuensi eksaserbasi tetapi juga per-

baikan fungsi paru yang berdampak pada peningkatan sta-

tus kesehatan.22

Penggunaan Bronkodilator Oral

Penggunaan bronkodilator oral menggambarkan epi-sode sesak yang dialami pasien. Pada kelompok yangmendapatkan inhalasi salmeterol/flutikason propionat terjadipenurunan penggunaan bronkodilator oral sedangkan pada

kelompok kontrol terjadi sebalilceya. Terjadinya pengurangan

penggunaan kapsul sesak merupakan akibat berkurangnyakeluhan harian dan perbaikan fungsi paru. Pengurangansesak terjadi sebagai konsekuensi efek relaksasi otot polos

dan perbaikan pengosongan paru selama pernapasan tidal.6

Penggunaan B ro n ko dilator ID T

Penelitian yang dilakukan oleh Mahler et al.3 melibatkan691 pasien PPOK selama 6 bulan terapi selain menunjukkanperbaikan nilai VEP, pre-bronkodilator dan VEP, 2 jam post-

bronkodilator dan perbaikan skala sesakjuga terjadi pengu-rangan penggunaan inhalasi Br-agonis kerja singkat sebagai

20

=e6 15

sfto

123456789101112

Minggu

Gambar 3. Rerata Pemakaian Obat Bronkodilator Oral

pelega pada kelompok kombinasi inhalasi. Hal tersebut sejalan

dengan hasil penelitian ini yang mendapatkan penurunanpenggunaan bronkodilator IDT secara bermakna pada

kelompok yang mendapat inhalasi salmetero/flutikasonpropionat dibandingkan kelompok kontrol.

Kejudian yang Tidak Diharupkun

Penelitian ini tidakmendapat kejadian tidak diharapkanyang berr.nakna.

Kesimpulan

Pemberian kombinasi inhalasi salmeterol/flutikasonpropionat selama 3 bulan meningkatkan VEP, menurunkanfrekuensi eksaserbasi, menurunkan keluhan sesak, mening-katkan jarakjalan 6 menit dengan serta mampu memperbaikikualitas hidup. Kejadian tidak diharapkan berupa faringitisdan suara serak pada pemberian kombinasi inhalasi sa1-

meteroVflutikason propionat jarang dan tidak berat sehingga

pemberian kornbinasi inhalasi salmeteroVflutikason propionat

selama 3 bulan cukup aman.

DaftarPustaka1 . Make B, Hanania NA, Zttwallack R, Kalberg C, Emmett A, Brown

C, et al. The efficacy and safety of inhaled fluticasone propi-onate/salmeterol and ipratropium/albuterol for the treatment ofchronic obstructive pulmonary disease: an eight-week, multi-center, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-groupstudy. Clin Ther. 2005;21 :531-42.

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Pathogenesis, pathology and pathophysioiogy. In: Globai strat-egy for diagnosis, management and prevention of chronic ob-structive lung disease. Washington D.C. NHLBI Publication: Up-dated. 2008.p.24-41.

3. Mahler DA, Wire P, Horstman D, Chang CN, Yates J, Fischer !et al. Effectiveness of Fluticasone Propionate and SalmeterolCombination Delivered via the Diskus Device in the Treatmentof Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir CritCare Med. 2002:166:1084-91.

4. Jenkins C. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmo-nary disease. In: Gibson PG, Abramson M, Wood-Baker R, VolminkJ, Hensley M, Costabel U. eds. Evidence-based Respiratory Medi-cine. l"t ed. London: Blackwell Publishing Ltd; 2005.p.257-66.

5. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, e/a/. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment ofchronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlledtrial. Lancet. 2003;361:449-56.

6. Hanania NA. The impact of inhaled corticosteroid and long-acting p-agonist combination therapy on outcomes in COPD.Pulm Pharmacol Ther. 2008;12:1-11.

7. Sin DD, Man SFP. Pharmacotherapy for mortality reduction inchronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc.2006;3:624-9.

8. Suissa S, McGhan R, Niewoehner D, Make B. Inhaled corticoster-

oids in chronic obstmctive pulmonary disease. Proc Am ThoracSoc.2007;4:535-42.

9. Jones PW. Combination of inhaled corticosteroids and long-acting Br-agonists in chronic obstructive pulmonary disease. In:Gibson PG, Abramson M, Wood-Baker R, Volmink J, Hensley M,Costabel U. eds. Evidence-based Respiratory Medicine. 1"' ed.

London: Blackwell Publishing Ltd; 2005.p.267 -'7 6.

10. Oltmanns U, Walters M, Sukkar M, Xie S, Issa R, Mitcheil J, el a/.

Fluticasone, but not salmeterol, reduces cigarette smoke-induced

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010

Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru

1l

12.

13.

14.

15

production of interleukin-8 in human airway smooth muscle.Pulm Pharmacol Ther. 2008;21:292-7.The TORCH Study Group. The TORCH (Towards a Revolutionin COPD Health) survival study Protocol. Eur Respir J.

2004;24:206-10.CazzolaM, Ando F, Santus P, Ruggeri P, Marco FD, Sanduzzi A, eta/. A pilot study to assess the effects of combining fluticasonepropionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstructionof patients with severe-to-very severe COPD. Pulm PharmacolTher. 2007;20:556-61.Bourbeau J, Christodoulopoulos B Maltais F, Yamauchi Y,Olivenstein R, Hamid Q. Effect of salmeterol/fluticasone propi-onate on airway inflammation in COPD: a randomised con-trolled tria1. Thorax. 2007 ;62:938-43.Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogeimeier C. Impact ofSalmeterol/Fluticasone Propionate ve$us Salmeterol on Exacer-bations in Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am JRespir Crit Care Med. 2007;775:144-9.Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, de Oca MM, MendezRA, et al. The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea,and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive PulmonaryDisease. N Engl J Med. 2004;350:1005-12.Agusti AGN. COPD, a rnulticomponent disease: implications formanagement. Resp Med. 2005;99:670-82.

Stockley RA, Whitehead PJ, Williams MK. Improved outcomesin patients with COPD treated with salmeterol compared withplacebo/usual therapy: results of meta-analysis. Resp Research.2006;7:147-57.Shah M, Hasselblad V, Gheorgiadis M. Prognostic usefulness ofthe six-minute walk in patients with advanced congestive heartfailure secondary to ischemic and nonischemic cardiomyopathy.Am J Cardiol. 2001;88:987-93.Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, Garcia-Aymerich J,

Alonso J, F6lez M, et al. Health-related quality of life and mor-tality in male patients with chronic obstructive pulmonary dis-ease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:680-5.Reardon JZ, Lareau SC, ZuWallack R. Functional status and qual-ity of life in chronic obstructive puimonary disease. Am J Med.2006; 1 19(Suppl 1):S2-7.Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anhonisen NR. Contemporarymanagement of chronic obstructive pulmonary disease: scien-tific review. J,\MA. 2003;290:2301-12.Caramori G, Ito K, Papi A, Adcock IM. Interactions betweenlong-acting pr-agonists and glucocorticoids. Drug discov today.2006:'3:261-8.

tFs

18.

t7.

19

20

21

22.

t6

Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010 5s3