Pengaturan Dosis Ganda

Nur Illiyyin Akib, S.Si., M.Si., Apt.

Farmakokinetika

ABSORBSIObat Oral

Terionisasi atau Hidrofilik: berikatan dengan protein plasma dalam

sistem vaskular: kesetimbangan O-P dengan O

Tidak terionisasi atau lipofilik terabsorbsi dan

terdistribusi dalam seluruh kompartemen cairan tubuh

Memberikan efek farmakologis

O-P Tidak memberikan efek farmakologis

Jalur pemberian obat:

• Oral: kecuali yang dirusak oleh enzim GI• Suntikan iv: efek cepat (furosemid: udema

paru), pemberian kontinyu (larutan infus), volume besar, merusak jaringan lokal (sitotoksik).

• Suntikan im dan sc: obat dalam aquaeous cepat diabsorbsi, ester lambat.

• Jalur lain: inhalasi, topikal, transdermal, sublingual, bukal, rektal, dll

DISTRIBUSI

ObatSirkulasi Sistemik

Jaringan

Efek Farmakologis

Waktu Paro (t1/2 )

• t1/2 = waktu yang dibutuhkan sehingga konsentrasi obat dalam darah berubah menjadi setengahnya.

• t1/2 memungkinkan untuk mengukur konstanta kecepatan eliminasi (Kel)

Kel = 0,693/ t1/2

• Kel = fraksi obat yang terdapat dalam suatu waktu yang tereliminasi dalam suatu satuan waktu.

Misal Kel = 0,05/menit artinya 5% dari obat dieliminasi dalam waktu 1 menit.

Kurva Eksponensial

• Kurva eksponensial konsentrasi plasma (Cp) terhadap waktu (t):

Cp = Cp0 e-Kt

• Kurva eksponensial dapat dibuat menjadi garis lurus menggunakan logaritma, sehingga Cp0 dan t1/2 dapat ditentukan

Volume Distribusi (Vd)

• Volume yang menunjukkan distribusi obat. Vd = dosis/Cp0

• Jika O-P besar atau obat dalam kompartemen vaskular: Cp0 tinggi dan Vd rendah

• Tiap obat Vd-nya konstan. Kecuali patologis: udema: cairan ekstravaskuler meningkat: Vd obat hidrofilik akan meningkat

• Vd digunakan untuk menghitung klirens

Klirens (Cl)

• Klirens/bersihan adalah volume darah atau plasma yang dibersihkan dari obat dalam suatu satuan waktu.

Cl = Vd . Kel klirens total • Klirens menunjukkan kemampuan hati dan ginjal

untuk mengeliminasi obat. Clt= Clm + Clr

• Klirens bisa individual: dikalikan dengan BB pasien• Nilai klirens dapat digunakan untuk menentukan

regimen dosis.

Dosis Obat (X0)

• Konsntrasi plasma stabil (steady-state plasma concentration = Cpss) pemberian obat ideal.

• steady-state artinya kecepatan obat memasuki sirkulasi = kecepatan obat keluar tubuh.

Multiple Dosing: Dosis ganda memperpanjang aksi terapetik Cp dipertahankan dalam batas sempit mencapai

efektivitas klinik dan tidak toksik Antibiotika kadar efektif minimum IMC Obat2 indeks terapi sempit kardiotonik,

antikonvulsan, hormon. Kadar plasma menentukan efek terapetika Parameter pengembangan aturan dosis ukuran

dosis obat dan frekuensi pemberian obat (jarak waktu antar dosis)

illustrates a typical plasma concentration versus time profile following the administration of a single intravenous bolus dose of a drug that follows first-order elimination and one-compartment distribution.

Important definitions in multiple dosing

• Dosage regimen. The systematized dosage schedule for a drug therapy,

or the optimized dose (X0) and dosing interval (t) for a specific drug.

• Drug accumulation (R). The build up of drug in the blood/body through

sequential dosing.

Important definitions in multiple dosing

• Steady-state condition. Steady state is achieved at a time when, under a given dosage

regimen, the mass (amount) of drug administered (for intravenous) or absorbed (for extravascular route), is equal to the mass (amount) of drug eliminated over a dosing interval.

• Loading dose (DL). A single intravenous bolus dose administered in order to

reach steady-state condition instantly.• Maintenance dose (Dm). The dose administered every dosing interval to maintain the

steady-state condition.

Akumulasi Obat

• Apakah dosis obat sebelumnya berpengaruh pada dosis sebelumnya.

• Prinsip superposisi dosis obat seblumnya tidak mempengaruhi farmakokinetika dosis berikutnya

• Cp setelah dosis ke-2, ke-3, ke-n akan overlay pada Cp setelah dosis ke-n

• Prinsip superposisi memperhitungkan kurva Cp-waktu suatu obat setelah pemberian suatu dosis tunggal obat tereliminasi dengan kinetika order pertama farmakokinetika setelah pemberian dosis tunggal tidak berubah setelah pemakaian dosis ganda

• Prinsip superposisi memperkirakan konsentrasi obat setelah pemberian dosis ganda.

• Prinsip superposisi tidak digunakan jika terjadi perubhan farmakokinetika akibat perubahan fisiologis, penjenuhan sistem pembawa, dan induksi/inhibisi enzim

• Pemberian obat: dosis dan interval dosis yg tetap Cp dalam tubuh akan menaik lalu menetap pada Cp rata-rata yang lebih tinggi daripada Cp pada dosis awalnya.

Akumulasi Obat

Multiple Dosing

• Bila dosis yang sama diberikan berulang dengan frekuensi konstan kurva kadar Cp-t yang plateu dan tunak.

• Keadaan tunak Cp fluktiatif C∞maks dan C∞

min

• Jika dosis ke-2 diberikan dalam jarak waktu yang lebih pendek daripada waktu yg dibutuhkan untuk mengeliminasi dosis ke-1 obat terakumulasi.

• Jika dosis ke-2 diberikan dalam jarak waktu yang lebih panjang daripada waktu yg dibutuhkan untuk untuk mengeliminasi dosis ke-1 obat tidak terakumulasi.

Akumulasi Obat

• Menurut Leon Shargel : Waktu yang diperlukan untuk mencapai 90% keadaan tunak 3,3 kali t1/2

• Sedangkan 99% konsentrasi tunak 6,6 kali t1/2

• Jarak pemberian obat yang pendek memperbaiki keadaan tunak.

Injeksi Intravena Berulang

• Jumlah maksimum obat dalam tubuh = Dosis obat D = D0 e-Kt

• τ = interval waktu pemberian (waktu antara dosis pertama dengan dosis selanjutnya)

• Jumlah obat yang tertinggal di dalam tubuh D = D0 e-Kτ

• Fraksi (f) dosis yang tertinggal di dalam tubuh f = D/D0 = e-Kτ

Contoh: Inveksi IV berulang

• Seorang pasien diberikan injeksi iv setiap 6 jam sejumlah 1.000 mg antibiotik, yang diketahui t1/2 = 3 jam. Vd = 20 L.

1. Tentukan jumlah obat maksimum dan minimum

2. Tentukan konsentrasi plasma obat maksimum dan minimum

Penyelesaian

• f = e-Kτ

• K = 0,693/t1/2 = 0,693/3 = 0.231 jam-1

• f = e-(0.231)(6) = 0,25 1.000 mg diberikan sebagai D0. Pada akhir

jarak pemberian (sebelum dosis ke-2 diberikan) jumlah obat tertinggal adalah 25% dari jumlah obat yang diberikan

• Maka dilihat dari tabel jumlah minimum adalah 333 mg dan jumlah maksimum 1.333 mg.

D0 = Dmaks – Dmin

• Dmaks = D0/1-f• Cp pada 3 jm setelah dosis ke-2:

• Cp∞ pada 3 jam setelah dosis terakhir