Koreksi gap albumin dalam upaya mendeteksi anion jaringan yang

tersembunyi pada kejadian syok

Latar belakang: Dipercaya bahwa hipoalbuminaemia mengganggu interpretasi Anion

Gap (AG) kecuali jika dikoreksi untuk serum albumin pada anak-anak dengan sakit

kritis disertai dengan syok.

Tujuan: Untuk membandingkan kemampuan AG dan anion gap yang dikoreksi melalui

albumin (CAG) untuk mendeteksi keberadaan anion jaringan yang tersembunyi.

Metode: Studi observasional prospektif pada anak-anak dengan syok di 22 unit

perawatan intensif anak yang multidisipliner dari sebuah rumah sakit pendidikan anak.

Darah untuk sampel dikumpukan pada saat dirujuk ke rumah sakit dan pada 24 jam,

untuk parameter-parameter asam-basa, serum albumin, dan elektrolit. Anion jaringan

yang tersembunyi (laktat + anion yang benar-benar “tidak dapat terukur”) yang dihitung

dari gap ion yang kuat. Gap anion ((NA + K) – (Cl + bikarbonat)) dikoreksi dari

albumin serum dengan menggunakan persamaan Figge: AG + (0.25 x (44 – albumin)).

Anion jaringan yang tersembunyi diprediksi melalui gap anion yang dihitung dengan

(anion gap – 15 mEq/l). Nilai cut off optimal anion gap dibandingkan dengan alat dari

kurva karaktrisik operasi penerima (ROC). Sembilan puluh tiga set data dari 55 anak

(median umur 7 bulan, median berat badan 4.9 kg) telah dianalisa. Data ditampilkan

sebagai mean (SD), dan bias mean (batas penerimaan).

Hasil: Insiden hipoalbuminaemia adalah 76% (n = 42/55). Mean albumin serum adalah

25 g/l (SD 8). Mean AG adalah 15.0 mEq/l (SD 6.1), dibandingkan dengan CAG

sebesar 19.9 mEq/l (SD 6.6). Mean TA adalah 10.2 mmol/l (SD 6.3). AG menaksir TA

dengan bias mean 10.2 mmol/l (4.1-16.1), dibandingkan dengan CAG, bias mean 5.3

mmol/l (0.4-10.2). Peningkatan yang signifikan secara klinis dari TA > 5 mmol/l yang

ada pada 83% (n = 77/93) dari sampel, dari AG yang terdeteksi 48% (n = 36/77), dan

CAG 87% (n = 67/77). Analisis ROC post hoc dinyatakan untuk nilai cut off optimal

untuk pendeteksian TA > 5 mmol/l menjadi AG > 10 mEq/l, dan CAG > 15.5 mEq/l.

Kesimpulan: Hipoalbuminaemia biasa terjadi pada anak-anak yang sakit kritis dan

disertai syok, dan dihubungkan dengan rendahnya pengamatan terhadap anion gap yang

dapat menggagalkan untuk mendeteksi jumlah signifikan laktat dan anion jaringan

tersembunyi lainnya secara klinis. Kami menyarankan bahwa albumin yang

mengkoreksi anion gap harus dihitung untuk menskrining anion jaringan tersembunyi

pada anak-anak ini.

Hal ini telah ditunjukkan bahwa hipoalbuminamia dihubungkan dengan alkalolisis

metabolik, suatu pengaruh yang dapat dijelaskan dengan cept menggunakan teori ion

kuat. Selanjutnya hipoalbuminaemia yang telah ada dapat mengganggu interpretasi dari

parameter asam-basa konvensional dengan menaksirkan dengan rendah derajat asidosis.

Anion gap, merupakan berbedaan antara serum utama anion dan kation, yang biasanya

digunakan untuk mengestimasi adanya anion organik dan inorganik yang berlebihan

yang “tidak dapat diukur”. Karena normal anion gap dihasilkan secara luas dari

perubahan albumin, anion gap yang diobservasi dapat menggagalkan untuk mendeteksi

peningkatan konsentrasi laktat atau anion yang “tidak dapat terukur”, seperti keton,

piruvat, atau asam proglutamat, jika albumin serum rendah. Penemuan ini telah

menuntun peneliti sebelumnya untuk membenarkan anion gap yang diobservasi rendah

secara artifisial dengan adanya hipoalbuminaemia.

Meskipun demikian, anion gap yang tidak dapat dikoreksi secara konvensional

masih digunakan secara luas untuk mendeteksi anion yang tersembunyi atau anion yang

tidak dapat terukur pada anak-anak, karena masih terdapat sedikit data yang telah

dipublikasikan untuk mewaspadai pada dokter anak terhadap kesukaran yang

tersembunyi pada praktik ini. (Perlu diperhatikan bahwa laktat dapat juga diistilahkan

dengan anion yang ‘tidak dapat terukur’ pada pusat dimana hal tersebut bukanlah

investigasi yang rutin dilakukan. Dalam upaya untuk menghindari kebingungan maka

kami akan merujuk pada jumlah laktat dan anion yang benar-benar ‘tidak dapat diukur’

sebagai anion jaringan yang tersembunyi). Pada saat anak-anak yang sakit kritis dapat

memperbesar asidosis laktat oleh karena adanya hipoksia jaringan, di antara kasus-kasus

lainnya, anak-anak juga akan tampak mengalami hipoalbuminaemia. Karena laktat yang

meningkat dihubungkan dengan peningkatan mortalitas pada anak-anak ini, deteksi dini

dan kesadaran menjadi sangat penting. Oleh karenanya, pada beberapa perhatian bahwa,

pada setiap kelompok pasien dimana kami mengharapkan dapat mendeteksi anion

jaringan yang tersembunyi seperti laktat, anion gap yang tidak dapat dikoreksi dapat

mengganggu untuk menyatakannya.

Sedangkan anion gap mengestimasi anion jaringan tersembunyi ini, jumlah

laktat dan anion yang “tidak dapat terukur” yang akan dihitung dengan ketepatan yang

sangat akurat dengan menggunakan persamaan yang berasal dari teori ion yang kuat.

Meskipun persamaan ion kuat terlalu tidak praktis untuk digunakan pada praktek klinis,

maka akan memungkinkan untuk menggunakannya untuk menghitung taksiran terendah

dari anion jaringan tersembunyi dengan anion gap yang tidak dapat dikoreksi. Kami

juga menentukan apakah koreksi anion gap untuk konsentrasi albumin, menggunakan

persamaan Figge, reliabel mendeteksi peningkatan yang signifikan secara klinis pada

anion jaringan tersembunyi pada anak-anak ini. Koreksi ini mungkin kemudian dapat

diaplikasikan dalam praktek klinis, tanpa membutuhkan kalkulasi persamaan ion kuat.

Kami menampilkan perbandingan anion gap yang tidak terkoreksi (AG) dan

albumin anion gap yang terkoreksi (CAG) untuk pendeteksian anion jaringan

tersembunyi pada anak dengan penyakit kritis yang disertai dengan syok.

METODE

Studi observasional perspektif ini diset pada 22 unit perawatan intensif anak yang

multidisipliner (PICU) dari sebuah rumah sakit pendidikan khusus anak. Anak-anak

yang dirujuk ke PICU dengan syok yang membutuhkan resusitasi cairan tambahan atau

dukungan inotropik, adalah prasyarat untuk pendaftaran dengan informed consent yang

diberikan pada orangtua mereka. Syok didefenisikan sebagai hipotensi (tekanan darah

lebih rendah dari 2 standar deviasi dari umur yang berkesesuaian dengan mean), atau

perfusi periferal yang buruk (tidak ada denyut periferal atau waktu pengisian ulang

kapiler > 4 detik). Ank-anak yang dirujuk berdasarkan trauma, pembedahan jantung,

atau dengan penyakit metabolisme yang diturunkan, maka akan dieklusikan. Komite

etika penelitian institusional telah mengakui protokol studi.

Laktat Ringer adalah cairan resusitasi rutin untuk anak-anak dengan

hipovolaemia dan syok pada institusi ini, pada preferensi terhadap albumin berdasarkan

larutan, normal (0.9%) saline, atau koloid sintetik. Ini bukanlah praktek rutin untuk

mengkoreksi hipoalbuminaemia melalui infus terhadap larutan albumin yang terlah

dikonsentrasikan.

Sampel darah diambil pada saat dirujuk ke PICU, 24 jam setelah dirujuk, dan

pada interval yang ditentukan oleh kondisi klinis pasien, untuk penentuan dari: pH

arterial, kelebihan basa (BE), standar bikarbonat (SB), laktat serum, albumin serum, dan

elektrolit serum. Maksimum dari dua sampel per pasien disertakan untuk analisis.

Parameter asam basa diukur dan dilakukan menggunakan Radiometer ABL 520 analiser

gas darah. Elektrolit serum diukur dengan menggunakan Beckmann Syncron CX3

analiser, menggunakan elektroda spesifik ion. Albumin serum dan laktat serum diukur

dengan menggunakan Beckmann syncron CX5 analiser, menggunakan metode

enzimatik.

Hipoalbuminaemia didefenisikan sebagai <33 g/l. Malnutrisi energi protein

didefenisikan sebagai berat badan di bawah 60% dari berat badan yang diharapkan

untuk umur, atau berat badan di bawah sentil ketiga untuk umur dengan adanya oedema.

Disfungsi liver didefenisikan sebagai peningkatan enzim hepatik, atau rasio normalisasi

internasional (INR) pada saat tidak adanya koagulopati intravaskular disseminasi, yang

lebih dari dua kali batas teratas normal.

AG dihitung dengan menggunakan rumus (N + K) – (Cl + HCO3), sedangkan

potasium dianggap sebagai kation yang dapat diukur daripada yang tidak dapat diukur.

Batas teratas dari normal AG dihitung dengan rumus ini yang didefenisikan sebagai 15

mEq/l, berdasarkan pada 2 standar deviasi dari mean pada studi populasi “normal” yang

menggunakan teknik elektroda spesifik ion untuk pengukuran sodium dan klorida, dan

mencakup penyesuaian ke atas dari 4 mEq/l untuk potasium jika penting. Sebaiknya

menjadi catatan bahwa batasan ini lebih rendah daripada yang berasal dari fotometri dan

kalorimetri menurut riwayatnya. CAG dihitung dengan menggunakan rumus Figge.

Perbedaan ion kuat (SID) dan gap ion kuat (SIG) dikalkulasikan dengan

menggunakan rumus standar yang telah dilaporkan sebelumnya. Anion yang “tidak

dapat terukur” berasal dari SIG. Anion jaringan tersembunyi diprediksikan dengan SIG

yang dihitung dari serum laktat ditambah anion yang “tidak dapat terukur”. Dapat

dilihat pada Appendix 1 untuk rumus.

Hiperlaktataemia didefenisikan sebagai laktat serum >2 mmol/l. Peningkatan

anion yang “tidak dapat terdeteksi” didefenisikan sebagai >3 mmol/l. Peningkatan anion

jaringan tersembunyi yang signifikan secara klinis didefenisikan sebagai >5 mmol/l.

Anion jaringan tersembunyi diprediksi melalui anion gap (baik itu AG dan

CAG) yang dihitung dari anion gap dikurang 15 mEq/l. Metode ini mengasumsikan

bahwa tidak terdapat laktat atau anion yang ‘tidak terukur’ yang terjadi dalam serum

dari populasi “normal” yang berada pada batas teratas 15 mEq/l yang diperoleh. Karena

laktat serum dari individu-individu normal dapat bervariasi antara nol dan 3 mmol/l,

terdapat sifat potensial untuk menaksir rendah anion jaringan tersembunyi, akan tetapi

yang penting adalah pengaruh ini biasa terjadi baik pada AG dan pada CAG.

Agar defenisi selanjutnya untuk nilai cut off optimal untuk anion gap yang

seharusnya akan digunakan untuk pendeteksian signifikan anion jaringan tersembunyi

secara klinis pada studi populasi ini, analisis post hoc dari kurva karakteristik operating

recevier (ROC) dilakukan untuk AG, dan CAG, untuk TA > 5 mmol/l.

Data demografi non parametrik dilaporkan sebagai median (range), dan

dianalisa dengan menggunakan uji Mann-Whitney untuk data kontinu. Data parametrik

dilaporkan sebagai mean (SD) untuk data kontinu, dan dianalisa dengan menggunakan

uji χ2 untuk data katagorikal. Perbedaan antara teknik dilaporkan sebagai bias mean dan

batas penerimaan (2 SD).

Data lengkap untuk penghitungan jaringan anion dari ion kuat yang berbeda

dilakukan pada 55 anak, median usia 7 bulan (range 0.1-1.44), berat badan 4.9kg (range

1.8-30). Tiga puluh delapan anak (68%) memiliki sampel darah baik pada saat dirujuk

maupun pada saat 24 jam setelahnya dan ada 93 sampel tersedia untuk analisis.

HASIL

Empat puluh empat dari 55 anak (80%) dirujuk ke rumah sakit dengan syok yang

dihubungkan dengan sepsis sistemik atau lokal. Diagnosis lainnya mencakup viral

myocardial (n = 4), meningoencephalitis (n = 2), sebagaimana halnya dengan keracunan

besi, hepatitis, aortik stenosis, sindrom jantung kiri hipoplastik, dan drowning (seluruh n

= 1).

Insiden hipoalbunaemia adalah 76% (n = 42/55). Insiden disfungsi liver adalah

22% (n = 12/55), dan insiden malnutrisi energi protein adalah 7% (n = 4/55).

Konsentrasi albumin serum lebih rendah pada anak-anak dengan disfungsi liver, median

23 g/l (range 9-33) dibandingkan dengan 25 g/l (range 7-24), dan pada anak-anak

dengan malnutrisi energi protein, median 17 g/l (range 15-22) dibandingkan dengan 25

g/l (7-42) (keduanya dengan p < 0.001).

Tabel 1 menunjukkan data asam-basa, albumin, anion jaringan, dan anion gap.

Mean AG adalah 15.0 (SD 6.1) mEq/l, dibandingkan dengan CAG dengan 19.9 (SD

6.6) mEq/l (mean bias 4.9 mEq/l, batas penerimaan 0.9-8.8 mEq/l).

Anion jaringan tersembunyi diprediksi melalui AG sebesar 0.0 (SD 6.1)

mmol/l, dibandingkan dengan 4.9 (SD 6.6) diprediksi melalui CAG (mean bias dan

batas penerimaan) sama sebagaimana untuk anion gap di atas).

Anion jaringan tersembunyi dihitung dari SIG adalah 10.2 (SD 6.3) mmol/l.

Hal ini berarti bahwa AG di bawah prediksi jumlah anion jaringan dengan bias mean

sebesar 10.2 mmol/l (batas penerimaan 4.1-16.1 mmol/l). CAG juga di bawah prediksi

anion jaringan, dengan bias mean 5.3 mmol/l (batas penerimaan 0.4-10.2 mmol/l).

Tabel 2 menunjukkan hubungan antara peningkatan (> 5 mmol/l) AG, CAG,

dan konsentrasi anion jaringan tersembunyi < 2 mmol/l, 2-5 mmol/l, dan > 5 mmol/l,

secara berturut-turut.

Peningkatan signifikan secara klinis terhadap anion jaringan tersembunyi (> 5

mmol/l) ada pada 83% sampel (n = 77/93). AG mendeteksi peningkatan signifikan

secara klinis dari anion jaringan pada 48% (n = 36/77) (yakni, sensitifitas 48%,

spesifisitas 100%, dan nilai prediktif negatif 27%), dibandingkan dengan CAG, yang

mendeteksi pningkatan signifikan secara klinis pada anion jaringan pada 87% (n =

67/77) (yakni, sensitifitas 87%, spesifisitas 75%, dan nilai prediktif negatif 55%) (p =

0.002).

Analisis kurva ROC dari AG dan CAG untuk pendeteksian TA > 5 mmol/l

menunjukkan bahwa kedua parameter sama bermanfaatnya, dengan area di bawah kurva

ROC sebesar 0.93 (95% CI 0.87 hingga 0.98), nilai cut off optimal akan digunakan

untuk pendeteksian TA > 5 mEq/l adalah AG > 10 mEq/l (sensitifitas 94%, spesifisitas

81%, dan rasio kemungkinan = 4.9), dibandingkan dengan CAG > 15.5 mEq/l

(sensitifitas 87%, spesifisitas 81%, dan rasio kemungkinan = 4.9).

DISKUSI

Kami telah menunjukkan bahwa pada populasi anak-anak dengan penyakit kritis yang

disertai syok, asidosis metabolik, dan hiperaktatemia ini, insiden hipoalbuminaemia

lebih besar daripada 75%. Penemuan ini menuntun dukungan terhadap hipotesis bahwa

anak-anak dengan penyakit kritis mungkin memiliki baik itu anion jarigan tersembunyi

dan hipoalbuminaemia secara bersamaan. Dengan kata lain, sebuah faktor yang

mengganggu interpretasi anion gap tampak pada setiap kelompok pasien yang kami

sangat berharap dapat mengaplikasikannya.

Selanjutnya, anion gap tidak dapat diprediksi jumlah dari anion jaringan

tersembunyi dengan 10 mmol/l, dan gagal untuk mendeteksi adanya penigkatan yang

signifikan secara klinis terhadap anion jaringan > 5 mmol/l dalam lebih dari 50% kasus.

Karena baik laktat dan anion yang “tidak dapat kita ukur” telah dihubungkan dengan

keparahan penyakit dan meningkatnya mortalitas, kegagalan untuk mendeteksi jenis

anion jaringan yang tersembunyi mungkin memiliki konsekuensi balik untuk pasien.

Bagaimanapun, sangat memuaskan bahwa koreksi dari anion gap untuk

albumin menaksir rendah anion jaringan tersembunyi hingga derajat yang lebih rendah,

dan menyatakan peningkatan signifikan dari anion ini secara klinis lebih dari 80%

kasus. Penemuan ini adalah kepentingan klinis, karena kalkulasi dari albumin yang

mengkoreksi anion gap (anion gap + [0.25 x (44-albumin)]) relatif sederhana, dan dapat

dilakukan pada sisi tempat tidur.

Aplikasi klinik terhadap anion gap bergantung pada tig a kunci permasalahan.

Pertama, batas teratas dari normal bergantung pada apakah potasium mencakup pada

persamaan. Kebanyakan peneliti mengelompokkan potasium sebagai katon yang tidak

dapat diukur, dan menggunakan persamaan (Na) – (Cl – HCO3). Meskipun potasium

serum bervariasi hanya di dalam kisaran yang sempit yang sesuai dengan kehidupan

(charge 4 mmol/l), tidak terdapat justifikasi yang nyata untuk praktek ini karena

konsetrasi potasium segera dapat diperoleh. Yang utamanya adalah, tidak menjadi

masalah persamaan manakah yang dipakai, memberikan bahwa batasan referensi

disesuaikan berdasarkan selama inklusi, atau eksklusi, dari beban potasium.

Kedua, batasan referensi haruslah kompatibel dengan teknik yang digunakan

untuk mengukur elektrolit serum di laboratorium tersebut. Menurut riwayatnya, batasan

referensi teratas masih terisi oleh beberapa teks yang paling baru yakni 16 mEq/l,

menggunakan (Na) - (Cl + HCO3), yang sama dengan 20 mEq/l menggunakan (Na + K)

- (Cl + HCO3). Bagaimanapun, kisaran referesi ini diperoleh selama 1970an

menggunakan teknik flame fotometri dan kolorimetri, yang mengestimasi dengan

rendah klorida dengan membandingkannya dengan teknik elektroda spesifik yang telah

menggantikan teknik yang lama. Oleh karena itu, karena kisaran referensi untuk klorida

serum meningkat, batas teratas dari anion gap (mean + 2 SD) mengalami penurunan

secara berkoresponden, terhadap rata-rata 11 mEq/l mengekslusikan potasium atau 15

mEq/l dengan menginklusikan potasium.

Ketiga, anion gap seharusnya akan diinterpretasikan pada konteks kerusakan

patofisiologis pada seorang pasien. Kami telah menunjukkan bahwa anak-anak dengan

syok seringkali dengan hipoalbuminaemik, dan bahwa hal ini dihasilkan dalam gap

anion yang lebih rendah yang sangat diestimasikan dengan rendah saat adanya anion

jaringan tersembunyi. Kami telah memperlihatkan bahwa dalam upaya untuk

mendeteksi adanya anion jaringan pada anak-anak dengan syok, salah satunya batasan

teratas “normal” yang akan lebih rendah dari 10 mEq/l, atau anion gap haruslah

dikoreksi untuk konsentrasi albumin serum.

Hal ini tampak dari analisis ROC bahwa CAG kira-kira 15 mEq/l (mencakup

potasium) akan menjadi nilai optimal, yakni-kombinasi yang terbaik dari sensitiftas dan

spesifisitas, untuk mendeteksi anion jaringan tersembunyi. Sebelumnya nilai prediktif

CAG > 15 mEq/l adalah hanya 55%. Ini berarti bahwa kebanyakan anak-anak dengan

syok dengan CAG yang normal akan tetap memiliki anion jaringan yang signifikan

secara klinis, karena bahkan anion gap yang dikoreksi mengestimasi dengan rendah

jumlah total anion jaringan dengan margin yang dipertimbangkan.

Penemuan ini mungkin sebagai disebabkan oleh sifat estimasi yang rendah dari

teknik tersebut, yakni bahwa anion jaringan tersembunyi hadir di dalam gap anion

normal yang tidak terhitung. Interpretasi dari anion gap, dan ion gap kuat, juga dapat

menjadi terganggu oleh adanya kation yang tidak dapat terukur, seperti paraprotein dan

obat-obat kationik, yang mana akan menurunkan gap anion yang teramati. Kami juga

seharusnya mempertimbangkan pengaruh pH. Sedangkan koreksi dari anion gap untuk

albumin dimasukkan kedalam perhitungan beban protein pada pH tersebut, persamaan

membuat penggunaan hubungan linear antara albumin dan beban yang ditunjukkan pada

pasien dewasa dengan sakit kritis yang mana memiliki pH yang berkisar dari 7.09

hingga 7.65. Bagaimanapun, pada keekstriman asidosis metabolik yang terlihat pada

anak-anak dengan syok, hubungan antara pH dan beban protein tidak dapat menjadi

linear.

Penelitian yang kami lakukan memiliki insiden yang lebih tinggi terhadap

malnutri energi protein (7%) daripada yang diharapkan pada sebagian besar unit-unit

perawatan intensif negara-negara yang berkembang. Meskipun anak-anak ini memiliki

konsentrasi albumin yang lebih rendah daripada anak-anak tanpa adanya malnutrisi,

tingginya insiden hipoalbuminaemia pada keseluruhan kelompok studi menyarankan

bahwa penemuan ini adalah sebuah fungsi dari penyakit kritis, daripada status nutrisi,

sebagaimana yang ditemukan sebelumnya baik pada anak-anak dan dewasa. Penemuan

ini oleh karenanya harus dapat diaplikasikan untuk seluruh anak dengan penyakit kritis.

Kami menyarankan bahwa konsentrasi albumin seharusnya diukur pada

seluruh anak-anak dengan penyakit kritis dengan disertai syok. Pada bagian tengah

dimana laktat serum tidak diukur secara rutin, gap anion yang mengkoreksi albumin

seharusnya dapat dikalkulasikan untuk menskrining adanya laktat dan anion jaringan

tersembunyi lainnya.

KESIMPULAN

Hipoalbuminaemia biasa terjadi pada anak-anak dengan penyakit kritis yang disertai

dengan syok, dan dihubungkan dengan anion gap yang diobservasi rendah secara

artifisial yang dapat gagal untuk mendeteksi adanya laktat dan anion jaringan lainnya.

Koreksi dari anion gap untuk albumin serum akan menyatakan peningkatan yang

signifikan pada anion-anion ini secara klinis pada mayoritas kasus.