Diana HolidahBagian FARMASI KLINIK

Pengertian Farmakodinamika Ruang Lingkup Farmakodinamika Obat dalam Farmakologi Interaksi Obat-Reseptor Interaksi Obat-Non Reseptor Terminologi dalam Farmakodinamika

What the drug does to the body?

Farmakodinamika vs Farmakokinetika

The study of mechanism by which drugs produce changes in biochemical andphysiological function in the body meneliti efek utama obat mengetahui interaksi obat-sel mengetahui urutan peristiwa, spektrum efek & respon yg terjadi

1. Interaksi dg reseptor spesifik2. Merubah aktvivitas enzim3. Bekerja melalui interaksi kimia/fisika yg tdk spesifik

OBAT BEKERJA MELALUI 3 CARA, yaitu:

Adalah protein makromolekul yg diproduksi oleh tubuh yg didesain secara alamiah untuk berinteraksi dg senyawa endogen tetapi jg dpt berinteraksi dg molekul obat asalkan mempunyai kemiripan struktur kimia

1. Ion channels2. G-protein coupled receptors3. Receptor-enzymes4. Cytosolic-nuclear receptors

Structure:Protein pores in the plasma membrane

a. Nicotinicacetylcholine receptors: Acetylcholine binds to the receptor causing conformational changes, which increase membrane permeability to sodium.This results in a net inward current of sodium ions, which depolarizes the cells and generates an action potential.

b. GABA-gated chloride channel: Drugs which activate the GABAA-receptor channel complex (e.g. benzodiazepines) facilitate the opening of chloride channels leading to hyperpolarization.

Structure:Single polypeptide chain threaded back and forth resulting in 7 transmembrane helicesTheres a G protein attached to the cytoplasmic side of the membrane (functions as a switch).

Muscarinic Ach receptors Adrenoceptors ( , ) Dopamine receptor 5-HT receptors Opiate receptors

Receptors exist as individual polypeptidesEach has an extracellular signal-binding siteAn intracellular tail with a number of tyrosines and a single a helix spanning the membraneProvides phosphorylation of tyrosine residues. That act as receptors for a variety of intracellular peptide hormones (e.g. insulin)

Not all signal receptors are located on the plasma membrane. Some are proteins located in the cytoplasm or nucleus of target cells

The signal molecule must be able to pass through plasma membrane.

Intracellular receptors incorporating a DNA binding within their structure They control DNA transcription Give their effects slowly over hours or daysThey include receptors for steroidal hormones and vitamin D.

Spt substrat-enzimPd umumnya Ik lemah ik hidrogen, ion, hidrofobik, van der walls)INTERAKSI OBAT DENGAN RESEPTOR

k1D + R DR Ek2D = obat ; R = reseptor ; E = efekIntensitas efek obat berbanding lurus dgn fraksi reseptor yg diduduki/diikatnya intensitas mencapai max bila seluruh reseptor diduduki oleh obat ~ intensitas substrat enzim

E: Intensitas efek obatEmax: Efek maksimal[D]: Konsentrasi obatKD: K2/K1 : Konstanta disosiasi kompleks obat reseptor

Bila KD = [D]

E = Emax Artinya 50% reseptor diduduki o/ obat

LOG Kurva DEC Hiperbola Graded Kurva log DEC Sigmoid Graded bagian linier >> (16-84%) mencakup rentang dosis yg luas

Menunjukkan batas keamanan obatCuram : peningkatan dosis yg kecil menghasilkan suatu perubahan yg besar dlm respon (intensitas efek)Hati2 : pada obat dg batas keamanan sempitEx : fenobarbital utk menimbulkan koma diperlukan dosis yg sedikit lbh tinggi dibandingkan dosis utk sedatif/tidur.

Page *Kurva DEC berlaku :Satu orang pd satu waktuRata-rata dr populasi (dpt diperlihatkan dlm garis horisontal/vertikal)Horisontal : utk menimbulkan efek dgn intensitas ttt pd suatu populasi diperlukan rentang dosisVertikal : pemberian obat dgn dosis tertentu pd populasi akan menimbulkan suatu rentang intensitas efek VariasibiologisVariasi antar individu dlm besarnya respon thd dosis yg sama dari suatu obat.

Suatu ukuran brp banyak obat yg dibutuhkan utk menghasilkan respon tertentu.Semakin rendah dosis yg dibutuhkan utk menghasilkan suatu respon, semakin poten obat tsb.Ditunjukkan dg besarnya ED50Potensi yg terlalu rendah merugikan, krn dosis yg diperlukan terlalu besar. Ditentukan oleh:Kadar obat yg mencapai reseptorAfinitas obat terhadap reseptor

% of animal population tested

Menunjukkan EFIKASIKemampuan obat utk memberikan respon yg maksimal.Ditentukan oleh: Aktivitas intrinsik obatDitunjukkan oleh dataran plateu pd Log DECDibatasi oleh efek samping, efek max di klinik < efek max yg sesungguhnya.

LOG DECLOG DPC

LOG DECBentuk : sigmoidSumbu x : log dosisSumbu y : intensitas efekSifat : GradedLOG DPCBentuk : sigmoidSumbu x : log dosisSumbu y : % individu yg responsifSifat : Kuantal

ED50 TD50 LD50 Indeks Terapi

ED50 (dosis terapi median/dosis efektif median )dosis yg menimbulkan efek terapi pd 50% individu.LD50 (dosis letal median)dosis yg menimbulkan kematian pd 50% individu.TD50 (dosis toksik median)dosis yg menimbulkan toksisitas pd 50% individu.Indeks terapiTD50/ED50 atau LD50/ED50

Rasio dari dosis yg menghasilkan toksisitas /kematian dgn dosis yg menghasilkan respon yg efektif.Suatu ukuran keamanan obat, nilai yg besar = luas = lebar semakin aman.Penentuan : Mengukur frekuensi respon yg diinginkan dan respon toksik pd berbagai dosis obat.

OBAT IDEAL : menimbulkan efek terapi pd semua pasien tanpa menimbulkan efek toksik pd seorang pasien manapun. Oleh krn itu : Indeks terapi : TD1/ED99 utk obat ideal : TD1/ED99 1

Some EffectA Cell

Obat yg bila menduduki reseptor menimbulkan efek farmakologi secara intrinsik

Agonis lemahyaitu: agonis yg mempunyai aktvitas intrinsik atau efektivitas yg rendah shg efek maksimalnya lemah.Disebut jg antagonis parsialObat ini mengurangi efek maksimal yg ditimbulkan agonis penuh.Ex : Nalorfin (antagonis/agonis parsial utk reseptor morfin)AGONIS PARSIAL

Kurva X : Efek maksimal yg dihslkan oleh A Kurva Y : Efek maksimal yg dihslkan oleh A + Agonis dg dosis yg menimbulkan efek maksimal < Emax (A) Kurva Z : Efek maksimal yg dihslkan oleh A + Agonis dg dosis yg menimbulkan efek maksimal > Emax (A)

Drugs AAntagonist

Obat yg menduduki reseptor yg sama, tp secara intrinsik tdk mampu menimbulkan efek farmakologiSo : antagonis akan menghalangi ikatan reseptor dg agonis shg kerja agonis terhambat

ANTAGONIS FISIOLOGIKTjd pd organ yg sama, pd sistem reseptor yg berbeda.Ex : efek bronkokonstriksi histamin pd bronkus dan bronkodilatasi adrenalin (adrenoreseptor ) pd bronkus.

ANTAGONIS PD RESEPTORTjd melalui sistem reseptor yg sama.Artinya: antagonis mengikat reseptor di tempat ikatan agonis (receptor/active site).Ex : efek histamin pd rx alergi dpt diatasi dg pemberian antihistamin yg bekerja pd reseptor yg sama

Antagonis KOMPETITIFantagonis berikatan dg receptor site secara reversibel shg dpt digeser oleh agonis kadar tinggi. (Ex : -bloker & antihistamin)

Antagonis NON KOMPETITIFpenghambatan efek agonis tdk dpt diatasi dg meningkatkan kadar agonis (sifatnya irreversibel), akibatnya efek max akan berkrg, ttp afinitas agonis thd reseptornya tdk berubah. (Ex : fenoksibenzamid pd reseptor adrenergik )

Afinitas agonis thd reseptor menurun

Kurva bergeser sejajar ke kanan

Ef maksimal yg dicapai agonis sama

Ef maksimal yg dicapai agonis berkrg

Afinitas agonis thd reseptor tdk berubah.

Biological EffectDrug ConcentrationEffective DoseDrug AloneDrug +Non-competitiveAntagonistDrug +PartialAgonistDrug +CompetitiveAntagonist

Obat bekerja melalui 3 cara :interaksi dg reseptor

Merubah aktivitas enzimBekerja melalui interaksi fisika/kimia yg tdk spesifikKERJA OBAT YG TDK DIPERANTARAIRESEPTOR (DRUG-NON RESEPTOR)

Berinteraksi dg enzimBerinteraksi dg molekul kecil/ionEfek non spesifik dan gangguan pd membran

as substrate analogueInhibitor kompetitif bagi enzimas false substrateTerbentuk produk abnormal Jalur metabolik terganggu

as substrate analogueasetilkolinesteraseNEOSTIGMIN

Anti metabolitas false substrateFLUOROURASILMenggantikan urasil dalam biosintesa nukleotida timinHambatan sintesa DNAHambatan proliferasi sel

Kerja ini diperlihatkan oleh chelating agent.Ex : EDTA yg mengikat Pb2+ bebas mjd kelat yg inaktif pd keracunan Pb.Dimerkaprol pd keracunan logam berat (As, Sb, Hg, Au, Bi).Penisilamin yg mengikat Cu2+ pd penyakit Wilson.

Dilakukan melalui 3 cara :Perubahan Sifat OsmotikPerubahan Sifat Asam/BasaKerusakan Nonspesifik

Ex : diuretik osmotik (manitol).MK : meningkatkan osmolaritas filtrat glomerolus shg mengurangi reabsorpsi air di tubuli ginjal.

Antasida (menetralkan asam lambung)NH4Cl (mengasamkan urin)Na bikarbonat (membasakan urin)

Zat perusak non spesifik digunakan sbg antiseptik, desinfektan dan kontrasepsidetergen (merusak integritas membran lipoprotein)halogen,peroksida dan oksidator lain (merusak zat organik)denaturan (merusak integritas dan kapasitas fungsional membran sel, partikel subseluler dan protein)

Suatu obat dikatakan SPESIFIK jk : bekerja terbatas pd 1 reseptor saja.

Suatu obat dikatakan SELEKTIF jk : menghasilkan satu efek pd dosis rendah dan efek yg lain timbul pd dosis yg lebih besar.

Obat yg spesifik BELUM TENTU selektif.Obat yg tdk spesifik PASTI tdk selektifContoh obat yg tdk spesifik : Klorpromazin (bekerja pd berbagai reseptor yaitu kolinergik, adrenergik & histaminergik selain dopaminergik di otak)

Contoh obat spesifik tp tdk selektif : Atropin (spesifik pd reseptor muskarinik tp tdk selektif krn reseptor tsb ada dimana-mana).Contoh obat yg spesifik & relatif selektif : Salbutamol (agonis reseptor 2 dan pd dosis terapi hanya berefek di bronkus).

Selain DOSIS, selektifitas obat bergantung CARA PEMBERIAN.Ex : Salbutamol dg pemberian inhalasiSelektifitas obat dinyatakan sbg hubungan dosis terapi dan dosis obat yg menyebabkan efek toksik.

Hubungan ini jg disebut INDEKS TERAPI (margin of safety/batas keamanan obat).Indeks terapi hanya berlaku untuk 1 efek obatJk obat mempunyai banyak efek, mk mempunyai banyak indeks terapi juga

Ex : indeks terapi aspirin sbg analgesik > sbg antirheumatikKrn dosis utk antirheumatik > daripada dosis utk analgesik.

Selektivitas obat dinyatakan secara tdk langsung sbg :Pola dan insiden ES yg ditimbulkan obat dlm dosis terapipersentase penderita yg menghentikan obat/menurunkan dosis obat akibat ES

PERLU DIINGAT :gambaran/pernyataan bhw suatu obat cukup aman utk kebanyakan penderita tdk menjamin keamanan utk setiap penderita krn selalu ada respon yg menyimpang.Ex : penisilin

Berkurangnya respon pd dosis yg sama pd pemakaian jangka lama secara kontinyu.Dosis yg lebih tinggi diperlukan utk memperoleh efek yg sama.Disebabkan oleh agonisMekanisme : diperantarai/tdk diperantarai oleh reseptor

Diperantarai reseptor (receptor mediated)Hilangnya fungsi reseptorBerkurangnya jumlah reseptor (down regulation)

Tdk diperantarai reseptor(non receptor mediated)Penurunan konsentrasi obatAdaptasi fisiologiPenurunan hantaran sinyal

Meningkatnya respon pd dosis yg sama pd pemakaian berulang secara kontinyuDiperlukan penurunan dosis utk memperoleh efek yg diinginkanDisebabkan oleh antagonis.Terjadi peningkatan jml reseptor (up regulation).

Kombinasi efek dari 2 obat = penjumlahan efek masing2 obat jk digunakan sendiri.A= 10B= 10A + B = 20

Ex : kombinasi Sulfametoksazol (SMZ) dan Trimetoprim (TMP).

PABAASAM FOLATASAM TETRAHIDROFOLATSINTESA PURINSINTESA PIRIMIDINBIOSINTESAAS AMINODihidropteroatsintetaseDihidrofolat reduktaseSMZ TMP

Kombinasi efek dari 2 obat lbh besar dari penjumlahan efek masing2 obat jk digunakan sendiri.A= 10B= 10A + B = 50Ex : kombinasi Penisilin dan Gentamisin.

Tjd jk suatu obat tdk mempunyai efek (inaktif) jk digunakan sendiri, tetapi dpt meningkatkan efek jk digunakan bersama obat lain yg aktif.Ex : kombinasi Karbidopa dan Levodopa

Suatu ketergantungan yg kuat thd obat baik psikologis/fisik/keduanya yg bertanggung jwb thd pengurangan respon pd pemakaian berulang.Ex : obat2 stimulan SSP

*******